Tài liệu Nghiên cứu bào chế thuốc dán thấm qua da scopolamin 1,5 mg

i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VŨ THỊ HUỲNH HÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC DÁN THẤM QUA DA SCOPOLAMIN 1,5 mg Chuyên ngành: Bào chế Mã số: 62.73.01.05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. LÊ HẬU 2. GS.TS. LÊ QUAN NGHIỆM TP. HỒ CHÍ MINH - 2013 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Vũ Thị Huỳnh Hân iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa .................................................................................................................... i Lời cam đoan .................................................................................................................... ii Mục lục ............................................................................................................................ iii Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt ............................................................................ iv Danh mục các bảng .......................................................................................................... vi Danh mục các hình ........................................................................................................... ix Đặt vấn đề ......................................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................. 3 1.1. Hệ trị liệu hấp thu qua da ........................................................................................ 3 1.2. Scopolamin ........................................................................................................... 18 1.3. Một số chỉ tiêu chất lượng thuốc dán TTS ............................................................. 21 1.4. Sinh khả dụng và tương đương sinh học................................................................ 24 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 36 2.1. Nguyên liệu và thiết bị .......................................................................................... 36 2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................... 38 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ................................................................................................. 60 3.1. Nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS ...................................................................... 60 3.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS ............................................................ 92 3.3. Nghiên cứu độ ổn định thuốc dán TTS .................................................................. 94 3.4. Nghiên cứu sinh khả dụng thuốc dán TTS ........................................................... 102 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN............................................................................................ 133 4.1. Về nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS ................................................................ 133 4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS ..................................................... 137 4.3. Về độ ổn định thuốc dán TTS ............................................................................. 138 4.4. Về đánh giá sinh khả dụng thuốc dán TTS .......................................................... 139 KẾT LUẬN................................................................................................................... 143 KIẾN NGHỊ .................................................................................................................. 145 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ADR Adverse reaction Phản ứng không mong muốn ANOVA Analysis of variance Phân tích phương sai ALT Alanine aminotransferase AP Amount permeation AST Aspartate aminotransferase AUC0-∞ Area under the plasma Diện tích dưới đường cong từ concentration-time curve from zero thời điểm 0 đến vô cùng Tổng lượng thấm qua da hour to infinity AUC0-t Area under the plasma Diện tích dưới đường cong từ concentration - time curve from thời điểm 0 đến t zero hour to time BUN Blood Urea Nitrogen Lượng nitơ urê trong máu CI Confidence interval Khoảng tin cậy Cmax Maximum plasma concentration Nồng độ tối đa trong máu CV Coefficient of variation Hệ số phân tán DĐVN Dược Điển Việt Nam DMSO Dimethyl sulfoxyde DIA Drug In Adhesive DT Duro-Tak® EVA Ethylene Vinyl Acetate FDA Food and Drug Administration Thuốc trong nền dính Cơ quan quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ GC-MS Gas chromatography - mass spectrometry GPT Glutamic pyruvic transaminase GOT Glutamate oxaloacetate transaminase Sắc ký khí khối phổ v HBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt của siêu vi B HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan siêu vi C HPLC-MS High performance liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao chromatography - mass ghép đầu dò khối phổ spectrometry IPM Isopropyl myristate Ke Elimination rate constant LC-MS/MS Liquid Chromatography Hằng số tốc độ thải trừ Sắc ký lỏng ghép 2 lần Tandem Mass Spectrometry khối phổ LLOQ Lower limit of quantitation Giới hạn định lượng dưới MSE Mean Square Error Bình phương sai số trung bình Người tình nguyện NTN RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối PSA Pressure-sensitive adhesive Chất nhạy dính SD Standard deviation Độ lệch chuẩn SH Scopolamine hydrobromide Tiêu chuẩn cơ sở TCCS TDDS Transdermal Drug Delivery System TĐSH Hệ chuyển giao thuốc qua da Tương đương sinh học Time point of maximum plasma Thời điểm đạt nồng độ tối đa concentration trong máu T1/2 Elimination half life Thời gian bán thải TTS Transdermal Therapeutic System Hệ trị liệu hấp thu qua da UPLC- Ultra-Performance Liquid Sắc ký lỏng siêu hiệu năng MS/MS Chromatography tandem Mass đầu dò khối khổ Tmax Spectrometry WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các thông số thấm qua da chuột của dung dịch scopolamin 5% trong các chất tăng thấm ........................................................................ 15 Bảng 1.2. Tóm tắt một số điều kiện nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của scopolamin hấp thu qua da ............................................... 34 Bảng 2.1. Tốc độ phóng thích của dược chất theo thời gian................................... 47 Bảng 3.1. Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống ................................................. 60 Bảng 3.2. Tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của SH .............................. 63 Bảng 3.3. Kết quả kiểm tra độ chính xác của phương pháp định lượng SH............ 64 Bảng 3.4. Kết quả kiểm tra độ đúng của phương pháp định lượng SH ................... 65 Bảng 3.5. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với nhóm alcol ................ 67 Bảng 3.6. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với DMSO ...................... 68 Bảng 3.7. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với acid oleic ................... 69 Bảng 3.8. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với nhóm ester ................. 70 Bảng 3.9. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với transcutol P ............... 71 Bảng 3.10. Tổng kết các thông số thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm (sắp xếp theo thứ tự giảm dần của tốc độ thấm) .................................. 73 Bảng 3.11. Khối lượng SH trong các nền dính khảo sát......................................... 74 Bảng 3.12. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak® (-OH) ..................... 75 Bảng 3.13. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak® (-COOH) ................ 77 Bảng 3.14. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak® có 2 nhóm chức và không có nhóm chức ...................................................................... 78 Bảng 3.15. Tổng kết các thông số thấm của SH trong các Duro-Tak® .................. 79 Bảng 3.16. Lượng SH thấm qua da chuột với các nồng độ khác nhau trong DT 87-2510 ....................................................................................... 81 Bảng 3.17. Các thông số thấm của SH 2% trong DMSO ....................................... 83 Bảng 3.18. Các thông số thấm của SH với những nồng độ khác nhau có DMSO 10% trong DT 87-2510 .......................................................... 84 vii Bảng 3.19. So sánh các thông số thấm của thuốc dán chứa SH 8% có sử dụng DMSO và không sử dụng DMSO ....................................................... 85 Bảng 3.20. Kết quả định lượng thuốc dán chứa SH nồng độ 8%........................... 85 Bảng 3.21. Thành phần công thức ......................................................................... 86 Bảng 3.22. Kết quả kiểm tra chất lượng thuốc dán TTS từ 3 lô ............................. 89 Bảng 3.23. Kết quả thử tính kích ứng của thuốc dán TTS scopolamin (lô 1) ......... 90 Bảng 3.24. Kết quả thử độ hòa tan từ 3 lô ............................................................. 91 Bảng 3.25. So sánh các số liệu phóng thích SH từ thuốc dán TTS của 3 lô ............ 92 Bảng 3.26. Đánh giá hình thức cảm quan của thuốc dán TTS scopolamin ở điều kiện lão hóa cấp tốc.................................................................. 94 Bảng 3.27. Hàm lượng SH trong thuốc so với ban đầu trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2 oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ............................... 96 Bảng 3.28. Kết quả thử độ hòa tan của thuốc dán TTS bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2 oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ............................................... 97 Bảng 3.29. Hàm lượng thuốc theo thời gian trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 30 ± 2 oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ............................................... 99 Bảng 3.30. Độ hòa tan của SH theo thời gian được bảo quản trong điều kiện nhiệt độ 30 ± 2 oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ................................ 100 Bảng 3.31. Kết quả tính tuổi thọ thuốc dán TTS .................................................. 101 Bảng 3.32. So sánh độ phóng thích hoạt chất in vitro của thuốc đối chiếu và thuốc thử nghiệm (n = 12) ................................................................ 103 Bảng 3.33. Các thông số sắc ký trong mẫu chuẩn ở nồng độ 0,4 ng/ml ............... 106 Bảng 3.34. Sự tương quan giữa nồng độ SH trong huyết tương và diện tích đỉnh ...... 108 Bảng 3.35. Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác giữa các lần đo trong ngày... 109 Bảng 3.36. Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác giữa các lần đo khác ngày ... 110 Bảng 3.37. Tỷ lệ hồi phục của SH trong huyết tương .......................................... 111 Bảng 3.38. Độ ổn định của mẫu huyết tương sau 3 chu kỳ đông - rã đông........... 113 Bảng 3.39. Dữ liệu về người tình nguyện ............................................................ 115 Bảng 3.40. Thời gian người tình nguyện dán thuốc ............................................. 116 viii Bảng 3.41. Nồng độ đo SH của từng cá thể sau khi dán thuốc thử nghiệm ......... 118 Bảng 3.42. Nồng độ đo SH của từng cá thể sau khi dán thuốc đối chiếu .............. 119 Bảng 3.43. Nồng độ thực SH trong huyết tương của từng cá thể sau khi dán thuốc thử nghiệm ....................................................................... 120 Bảng 3.44. Nồng độ thực SH trong huyết tương của từng cá thể sau khi dán thuốc đối chiếu ........................................................................... 121 Bảng 3.45. Nồng độ scopolamin trong huyết tương của từng cá thể sau khi dán thuốc thử nghiệm ....................................................................... 122 Bảng 3.46. Nồng độ scopolamin trong huyết tương của từng cá thể sau khi dán thuốc đối chiếu ........................................................................... 123 Bảng 3.47. Nồng độ scopolamin trung bình của các cá thể sau khi dán thuốc đối chiếu và thuốc thử nghiệm ở những thời điểm khác nhau ............ 124 Bảng 3.48. Nồng độ scopolamin tối đa trong huyết tương ................................... 125 Bảng 3.49. Diện tích dưới đường cong AUC0-72 .................................................. 126 Bảng 3.50. Diện tích dưới đường cong AUC0-∞ ................................................... 127 Bảng 3.51. Các thông số dược động học trung bình của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu ............................................................................. 127 Bảng 3.52. Các thông số dược động học khác ..................................................... 128 Bảng 3.53. Phân tích phương sai hai yếu tố các thông số AUC, Cmax................... 129 Bảng 3.54. Kết quả xác định khoảng tin cậy........................................................ 130 Bảng 3.55. So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số ............. 131 ix DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc điển hình của thuốc dán TTS ..................................................... 4 Hình 1.2. Sơ đồ các giai đoạn bào chế thuốc dán TTS có cấu trúc bể chứa ................ 6 Hình 1.3. Sơ đồ các giai đoạn bào chế thuốc dán TTS có cấu trúc một lớp .............. 38 Hình 1.4. Tác động của chất tăng thấm trong vùng lipid nội bào............................ 11 Hình 2.1. Đồ thị tương quan lượng thuốc thấm qua da trên một đơn vị diện tích theo thời gian .......................................................................... 41 Hình 3.1. Sắc ký đồ của mẫu SH chuẩn ................................................................. 61 Hình 3.2. Sắc ký đồ của mẫu trắng (dung dịch đệm - da) ....................................... 62 Hình 3.3. Sắc ký đồ mẫu thử (SH trong dung dịch đệm - da) ................................. 62 Hình 3.4. Đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của SH................................................................................................... 63 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong nhóm alcol ..................... 66 Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong DMSO ........................... 68 Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong acid oleic ....................... 69 Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong nhóm ester...................... 71 Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong transcutol P .................... 72 Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm ........ 73 Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong các DT nhóm chức -OH............ 76 Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT nhóm chức -COOH ............. 76 Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT nhóm chức -COOH-OH và không nhóm chức .............................................................................. 79 Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong các Duro-Tak® .......................... 80 Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT 87-2510............................... 81 Hình 3.16. Tương quan giữa nồng độ và tốc độ thấm qua da chuột của SH.............. 82 Hình 3.17. Sơ đồ quy trình bào chế thuốc dán TTS scopolamin ............................. 88 Hình 3.18. Đường biểu diễn phóng thích SH từ sản phẩm của 3 lô ........................ 91 Hình 3.19. Sự thay đổi hàm lượng SH trong miếng dán trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2 oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ................ 95 x Hình 3.20. Sự thay đổi hàm lượng SH trong miếng dán bảo quản trong điều kiện thực ............................................................................ 98 Hình 3.21. Đồ thị so sánh lượng SH phóng thích in vitro của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu (f2 = 69,79) .......................................................... 103 Hình 3.22. Sắc ký đồ của huyết tương chứa SH 0,8 ng/ml sau 4 lần tủa ............... 105 Hình 3.23. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng ................................................. 107 Hình 3.24. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương có SH ............................................... 107 Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn sự tuyến tính giữa nồng độ SH trong huyết tương và diện tích đỉnh của SH ................................................................... 108 Hình 3.26. Sắc ký đồ của mẫu SH trong huyết tương nồng độ 0,1 ng/m .............. 112 Hình 3.27. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng .................................................. 112 Hình 3.28. Đồ thị biểu diễn nồng độ scopolamin trong huyết tương theo thời gian của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu .............................................. 124 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ khoa học kỹ thuật, những hiểu biết về cấu trúc da ở mức độ phân tử, tế bào đã được xác định. Đặc biệt, là những hiểu biết về tính chất lý hóa của dược chất liên quan đến khả năng thấm qua da, vai trò của các chất làm tăng độ thấm của dược chất, đã góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu các dạng bào chế mới phân phối thuốc qua đường da vào đến hệ tuần hoàn, phân bố khắp cơ thể nhằm tạo ra tác dụng toàn thân và các hệ thống trị liệu hấp thu qua da ra đời. Hệ trị liệu qua da với dạng bào chế là thuốc dán, còn gọi là thuốc dán thấm qua da (transdermal therapeutic system, TTS), được thiết kế sao cho dược chất có thể giải phóng, hấp thu qua da theo mức độ và tốc độ xác định để có tác động toàn thân và kéo dài với những ưu điểm được ghi nhận như sau: sự hấp thu thuốc qua da loại bỏ những bất lợi do ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý trong ống tràng vị như pH, thực phẩm, nước uống, nhu động ruột. Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung, không bị chuyển hóa qua gan lần đầu, tiện lợi và hữu hiệu hơn so với đường uống và đường tiêm, linh động trong sử dụng vì có thể làm giảm ngay nồng độ thuốc trong máu bằng cách gỡ bỏ lớp thuốc dán. Năm 1980, Transderm - Scop do công ty dược phẩm ALZA, Mỹ sản xuất, được xem như là thuốc dán TTS đầu tiên chứa hoạt chất scopolamin có tác dụng chống nôn do di chuyển. Ưu điểm của dạng thuốc là kiểm soát được tốc độ phóng thích theo thời gian nên duy trì sự ổn định của nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng phụ, và tác dụng kéo dài trong 72 giờ. Do những ưu điểm và triển vọng phát triển dạng thuốc này, việc nghiên cứu bào chế một dạng thuốc dán hấp thu qua da với hoạt chất có nhu cầu trị liệu cao, có trong danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam, thay thế dược phẩm ngoại nhập, là một yêu cầu bức thiết cũng như góp phần thúc đẩy ngành công nghiệp dược Việt Nam phát triển những dạng bào chế mới. Tại Việt Nam, chưa có chế phẩm nào dưới dạng thuốc dán thấm qua da có chứa hoạt chất scopolamin được sản xuất trong nước. 2 Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC DÁN THẤM QUA DA SCOPOLAMIN 1,5 mg” được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu là bào chế thuốc dán thấm qua da (thuốc dán TTS) scopolamin 1,5 mg đạt tiêu chuẩn cơ sở. Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu gồm: 1. Bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg phóng thích kéo dài trong 72 giờ. 2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS. 3. Nghiên cứu độ ổn định và ước tính tuổi thọ của sản phẩm. 4. Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg so sánh với thuốc dán Ariel TDDS (Caleb pharmaceutical Inc. Đài Loan) đang lưu hành tại thị trường Việt Nam. 3 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. HỆ TRỊ LIỆU HẤP THU QUA DA Hệ trị liệu hấp thu qua da (TTS) hay còn gọi là hệ chuyển giao thuốc qua da (TDDS) là một hệ thống trị liệu có tác động kéo dài, đưa dược chất vào hệ tuần hoàn qua đường da. Sự hấp thu thuốc qua da liên quan đến các quá trình: sự hòa tan của thuốc trong các chất mang của nó, sự khuếch tán của thuốc hòa tan từ chất mang đến bề mặt của da, sự thấm của thuốc qua những lớp da (chủ yếu là lớp sừng) sau đó thuốc đi vào mao mạch hoặc hệ bạch huyết vào tuần hoàn chung. Trong hầu hết trường hợp, tốc độ đi qua lớp sừng quyết định tốc độ của toàn bộ quá trình hấp thu thuốc. TTS là một hệ thống phóng thích thuốc đến da với một tốc độ kiểm soát chặt chẽ, thấp hơn trị số tối đa của thuốc có thể đi qua da trong điều kiện bình thường để cho tác động toàn thân. Như vậy, chính hệ thống kiểm soát tốc độ thuốc thấm qua da chứ không phải lớp sừng [12]. 1.1.1. MỘT SỐ LOẠI THUỐC DÁN HẤP THU QUA DA THEO CẤU TRÚC Thuốc dán là dạng thuốc dùng dán ngoài da (da nguyên lành) nhờ chất kết dính ở thể rắn hay bán rắn dễ bám vào da ở nhiệt độ cơ thể. Thuốc dán tác dụng toàn thân thuộc hệ trị liệu hấp thu qua da (TTS) chứa dược chất và các tá dược như chất tăng thấm dung môi hòa tan và các chất dính có nguồn gốc từ các dẫn xuất của acrylic, isopren hay silicon cho phép dược chất thấm qua da gây tác dụng toàn thân [7], [29], do vậy thuật ngữ thuốc dán TTS sẽ được sử dụng khi đề cập đến dạng bào chế này. Tác động của thuốc dán TTS được xác định bởi tốc độ phóng thích dược chất khỏi thuốc dán với thời gian đã được xác định. Cấu tạo cơ bản của thuốc dán TTS bao gồm: lớp lưng, lớp chứa hoạt chất và tá dược, lớp này có thể có nhiều lớp với những thiết kế khác nhau, cuối cùng là lớp bảo vệ. Tùy theo cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích dược chất, các thuốc dán TTS có thể phân biệt thành 4 loại (Hình 1.1). 4 Hình 1.1. Cấu trúc điển hình của thuốc dán TTS [81] 1.1.1.1. Thiết kế thuốc dán kiểu bể chứa chất lỏng (Liquid Reservoir-Type Patch Design) Thuốc dán kiểu bể chứa chất lỏng là dạng triển khai sớm nhất, trong hệ thống này bể chứa thuốc được thiết kế nằm giữa lớp nền mang khối thuốc, lớp lưng bảo vệ không thấm nước và lớp màng polyme kiểm soát tốc độ phóng thích hoạt chất [33]. Bể chứa thuốc được thực hiện bằng cách phân tán đồng nhất những phân tử thuốc dạng rắn vào chất kết dính (ví dụ polyisobutylen), hỗn hợp này lại được phân tán vào dịch lỏng nhớt, không thấm nước (ví dụ như silicon) tạo thành nhũ tương đặc, hoặc là hỗn hợp sẽ được hòa tan trong dung môi (ví dụ như alcol mạch thẳng) để tạo thành dung dịch thuốc. Quy trình bào chế bao gồm 3 giai đoạn chính, đầu tiên các lớp màng kiểm soát, chất kết dính được cán thành từng lớp trên lớp bảo vệ qua máy cán chuyên dụng, sau đó bể chứa thuốc được hình thành trên các lớp này và cuối cùng là lớp lưng hàn kín bể chứa thuốc (Hình 1.2). Cơ chế vận chuyển thuốc đến bề mặt của da là sự khuếch tán qua các lớp màng, trong đó màng xốp giữ vai trò kiểm soát tốc độ phóng thích. Tốc độ phóng thích hoạt chất có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi thành phần polyme, hệ số thấm và/hoặc bề dày lớp màng polyme [12]. 5 Mặt ngoài của lớp polyme là một màng dính để giữ cho hệ thống tiếp xúc chặt chẽ với da [81]. Các ethylen vinyl acetat (EVA), ethyl cellulose, chất dẻo silicon và polyurethan thường được sử dụng để bào chế màng kiểm soát tốc độ phóng thích hoạt chất trong thuốc dán TTS [51], [54], [56], [57]. Trong đó EVA được sử dụng thường xuyên nhất vì có thể thay đổi tính thấm của màng bằng cách điều chỉnh hàm lượng vinyl acetat trong polyme. Polyurethan và các polyme không phân cực như chất dẻo silicon là những màng đặc biệt phù hợp với những hợp chất sơ nước có độ thẩm thấu thấp [22]. Năm 1990, Liang và các cộng sự đã nghiên cứu tốc độ phóng thích scopolamin của thuốc dán TTS qua màng EVA so với thuốc dán cùng loại không có màng kiểm soát. Kết quả, thuốc dán TTS có màng EVA đã phóng thích scopolamin với một tỷ lệ ổn định trong suốt 72 giờ [57]. Ưu điểm chính của thuốc dán TTS loại bể chứa là khả năng bám dính cao, thuốc đạt được nồng độ ổn định trong máu, thích hợp để thiết kế với những dược chất có yêu cầu liều tương đối cao, ví dụ như testosteron. Tuy nhiên, sự phóng thích dược chất của thuốc dán khó kiểm soát do phải khuếch tán qua màng và lớp kết dính, việc điều chế đòi hỏi nhiều thiết bị phức tạp. Ngoài ra, với cấu trúc này thuốc dán bao gồm nhiều lớp và một màng bao cho bể chứa chất lỏng đã làm cho kích thước thuốc dán tăng lên, không tiện lợi trong sử dụng. Hiện nay, việc sử dụng các chất tăng thấm và chất kết dính cho phép nhiều loại thuốc (như estradiol, nicotin, nitroglycerin) ban đầu thiết kế kiểu bể chứa được sử dụng như các hệ thống kiểu khung polyme [36]. 6 Hình 1.2. Sơ đồ các giai đoạn bào chế thuốc dán TTS có cấu trúc bể chứa 1.1.1.2. Thiết kế thuốc dán kiểu khung polyme (Polyme Matrix Patch Design) Thuốc dán kiểu khung polyme là loại thiết kế bổ sung của thuốc dán kiểu bể chứa, nhưng thành phần lỏng của bể chứa thuốc được thay thế bằng một khung polyme, ví dụ như polyisobutylen, khung polyme này được kẹp giữa lớp nền mang khối thuốc và lớp dính [41]. Khung polyme được bào chế bằng cách phân tán đồng nhất dược chất rắn vào chất kết dính polyme thân dầu hay thân nước. Khối polyme chứa thuốc sau đó được đúc thành khung có diện tích bề mặt xác định và bề dày được kiểm soát. 7 Khung polyme chứa thuốc được gắn trên đĩa nền nằm ngay dưới lớp lưng bảo vệ. Trong hệ thống này chất kết dính được thiết kế thành lớp bao xung quanh phần chứa thuốc và sự phóng thích thuốc được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán qua khối xốp. Thuốc dán Scopoderm® TTS (Novartis) được thiết kế với cấu trúc này. Ưu điểm của thuốc dán TTS kiểu khung polyme là dược chất không bị thất thoát, khả năng phóng thích dược chất được kiểm soát tốt, tuy nhiên chất kết dính đòi hỏi khả năng bám dính rất cao [35], [62]. 1.1.1.3. Thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp (Drug In Adhesive Patch Design) Thuốc dán TTS kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp là dạng có cấu trúc đơn giản nhất, dễ điều chế và thiết bị không phức tạp. Dược chất được phân tán trực tiếp vào chất kết dính polyme hình thành khối thuốc trong nền dính. Khối thuốc này một mặt được nâng đỡ bởi lớp nền và mặt kia có lớp bảo vệ không thấm nước, khi sử dụng, lớp bảo vệ được bóc đi và thuốc dán được dán vào da. Tốc độ của sự phóng thích thuốc phụ thuộc vào hệ số phân bố, nồng độ của thuốc trong chất kết dính, vào hệ số khuếch tán và bề dày của lớp dính [12]. Vì vậy, chất kết dính trong thiết kế này phải có khả năng tương thích với dược chất và các tá dược trong công thức. Đặc trưng của loại thiết kế này là miếng dán rất mỏng, nên cần lựa chọn lớp nền, tá dược phù hợp để bào chế thuốc dán đạt yêu cầu cao về độ mỏng và tiện lợi trong sử dụng. Điểm bất lợi chủ yếu của loại thiết kế này liên quan đến tốc độ phân phối thuốc, cụ thể tốc độ thuốc phóng thích sẽ giảm dần và thuốc được phóng thích từ hệ thống tỷ lệ thuận với nồng độ của thuốc trong chất kết dính. Các giai đoạn chính bào chế thuốc dán TTS bao gồm: trộn nền dính và các tá dược (theo công thức xác định) trong máy khuấy trộn với vận tốc thích hợp, phối hợp hoạt chất vào hỗn hợp thu được, cán hỗn hợp có hoạt chất trên lớp lưng và kiểm soát bề dày lớp này, sấy khô để bốc hơi dung môi tạo thành một lớp mỏng, dược chất trong lớp lưng được phủ một lớp bảo vệ, cuối cùng là đóng gói sản phẩm. 8 Thiết kế này tuy đơn giản nhưng cần chú ý dược chất và tá dược tiếp xúc với nhiệt độ cao để làm bốc hơi dung môi, điều này có thể làm cho dược chất bị phân hủy hoặc thay đổi tính chất cơ bản của các tá dược trong công thức [83]. 1.1.1.4. Thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc nhiều lớp (Multi-lamilate DIA Patch Design) Thiết kế này có cấu trúc tương tự như dạng thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp, nhưng có thêm một lớp màng kiểm soát tốc độ phóng thích được kẹp giữa lớp khung nhạy dính chứa thuốc và lớp nền dính tiếp xúc với da. Do đó, sự phóng thích dược chất của thuốc dán theo thiết kế này được ổn định và khả năng bám dính cao hơn so với thuốc dán có cấu trúc một lớp [81]. Công ty Alza/Novartis đã sản xuất thuốc dán Transdermal-Scop® với thiết kế dược chất tan trong nền dính có cấu trúc nhiều lớp và sử dụng polyisobutylen làm chất kết dính. Qua các cấu trúc thuốc dán TTS đã trình bày, thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp là dạng được nghiên cứu phổ biến hiện nay do thành phần đơn giản, điều chế theo thiết kế này không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp và phù hợp với nhu cầu nghiên cứu hiện nay tại Việt Nam. Vì thế, dạng này được đề tài chọn lựa để nghiên cứu điều chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg. 1.1.2. THÀNH PHẦN THUỐC DÁN TTS KIỂU DƯỢC CHẤT TAN TRONG NỀN DÍNH CÓ CẤU TRÚC MỘT LỚP 1.1.2.1. Dược chất Da là hàng rào cản trở sự thấm và hấp thu dược chất trong hệ trị liệu hấp thu qua da, vì vậy dược chất sử dụng trong thuốc dán TTS phải có một số tính chất phù hợp để có thể vượt qua được rào cản này. Cụ thể là dược chất cần có hoạt lực mạnh với liều điều trị không quá 2 mg/ngày, hệ số phân bố log P octanol/nước trong khoảng 1-3, kích thước phân tử nhỏ hơn 500 Da, nhiệt độ nóng chảy thấp hơn 200 oC. Ngoài ra, dược chất không gây kích ứng và mẫn cảm với da [26]. Dược chất scopolamin hydrobromid hầu như đáp ứng được các yêu cầu này. 9 1.1.2.2. Chất nhạy dính (Pressure Sensitive Adhesive - PSA) Chất nhạy dính là vật liệu giúp để duy trì sự kết dính giữa thuốc dán và bề mặt da, phải bám dính nhanh lên da ngay (thể hiện tính dính nhanh khi đang ở trạng thái khô với áp lực nhẹ của ngón tay) và kéo dài suốt thời gian dùng thuốc (nhiều ngày) mà không gây kích ứng. Chất nhạy dính phải đủ mềm để dễ dính ban đầu và lực liên kết nội phải hữu hiệu để khi gỡ ra không để lại vết dơ trên da. Ngoài ra lực liên kết nội và tính dính phải cân bằng để duy trì thuốc dán trên da trong thời gian sử dụng, vì tróc thuốc dán trước thời gian làm ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc [47]. Việc lựa chọn chất nhạy dính cần dựa trên thiết kế thuốc dán và thành phần công thức. Thuốc dán kiểu khung polyme với chất kết dính ngoại vi, sự liên kết giữa các chất nhạy dính và dược chất không làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc cũng như tính kết dính của sản phẩm. Thuốc dán kiểu bể chứa là chất kết dính bề mặt, sự khuếch tán của thuốc không làm ảnh hưởng đến độ dính. Thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính, việc lựa chọn chất nhạy dính sẽ dựa trên tỷ lệ hấp thu, và khuếch tán của dược chất thông qua các nền dính. Ngoài ra, chất nhạy dính phải có tính chất hóa lý và sinh học tương thích với các thành phần trong công thức và không làm thay đổi sự phóng thích dược chất. Polyacrylat, polyisobutylen và silicon là những nền dính được sử dụng rộng rãi trong điều chế thuốc dán TTS. - Polyisobutylen (PIB) là polyme trùng hợp của isobutylen với mạch carbon dài và thẳng, có tính mềm dẻo và độ dính cao. Tuy nhiên, do tính phân cực thấp nên độ bám dính của PIB trên bề mặt yếu. PIB bền với nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng, nhưng để tăng cường khả năng chịu được các điều kiện khắc nghiệt có thể thêm vào chất chống oxy hóa hay chất ổn định. Ngày nay PIB đã được tiêu chuẩn hóa rất thích hợp cho thuốc dán TTS, như Vistanex® của công ty Hoá Chất Exon (Houston, Texas, USA), Oppanol® của tập đoàn BASF (Mount Olive, NJ, USA). - Chất dính loại silicon được điều chế từ polydimethyl siloxan lỏng và silicat resin phân tử lượng thấp. Silicon chịu được nhiệt độ cao và chất oxy hóa nhưng khả năng 10 bám dính và liên kết nội không cao. Các silicon được thương mại hóa với tên BIOSPA® do tập đoàn DOW Corning (Midland, MI, USA) sản xuất. - Polyacrylat là các copolyme của ester acrylic với acid acrylic và các monome khác như n-butyl acrylat, hay 2-ethyl hexyl acrylat... Thành phần có thể chứa các nhóm chức như -OH, -COOH, hoặc cả hai nhóm chức này, hay không có nhóm chức. Polyacrylat có tính chống oxy hóa cao, nên không cần thêm chất ổn định (chất ổn định thường gây kích ứng da), không độc hại với cơ thể, có độ bóc tách và tính bám dính trên da tốt và tương thích sinh học cao, nên thích hợp với nhiều loại dược chất và tá dược. Trong thiết kế các thuốc dán TTS, việc kết hợp các hoạt chất, chất tăng thấm, và các tá dược khác vào chất kết dính thường làm giảm độ kết dính và các đặc tính khác. Tuy nhiên sự liên kết chéo của chất nhạy dính là một trong những kỹ thuật được sử dụng để giảm thiểu những hiệu ứng này và gia tăng mức độ giải phóng hoạt chất. Polyacrylat ngày nay được tiêu chuẩn và thương mại hóa, thuận lợi trong nghiên cứu thuốc dán TTS như Duro-Tak® (National Starch and Chemical Co., U.S.A), Gelva, Bio-PSA® (Silicon Adhesive, Dow Corning, U.S.A.). Với ưu điểm đã được tiêu chuẩn hóa và có sẵn trên thị trường, đề tài đã chọn các Duro-Tak® là chất nhạy dính trong nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg. 1.1.2.3. Các chất tăng thấm Da là hàng rào sinh học nhằm bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân bất lợi, trong đó lớp sừng là nguyên nhân chủ yếu cản trở sự thấm của dược chất cũng như các yếu tố khác. Cơ chế thấm thuốc qua da chủ yếu là quá trình thụ động. Trong nghiên cứu phát triển thuốc dán TTS, thường sử dụng các chất hóa học tăng thấm giúp cho dược chất dễ phân bố vào lớp sừng và tăng tốc độ thấm của dược chất do cơ chế biến đổi tạm thời cấu trúc lipid nội tế bào, cấu trúc protein của lớp sừng hoặc biến đổi môi trường keratin [86]. Tác động của chất tăng thấm trong vùng lipid nội bào được trình bày trong hình 1.3. Yêu cầu chất tăng thấm phải không có tác dụng dược lý riêng, không độc, không gây kích ứng da và niêm mạc, không gây tương kỵ hoặc tương tác với dược chất và