Tài liệu Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồ dần

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  PHẠM THỊ LINH GIANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  PHẠM THỊ LINH GIANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: PGS.TS.: Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia 2. Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS-TS. Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy đã truyền cho tôi tình yêu khoa học qua những giờ giảng bào chế, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là người trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hạnh Thủy người đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ, giải đáp những thắc mắc, khó khăn mà tôi gặp phải trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - những người đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở bên động viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 01 tháng 05 năm 2014 Sinh viên Phạm Thị Linh Giang MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 Chương I: TỔNG QUAN ............................................................................................. 2 1.1. Đại cương về pellet .................................................................................... 2 1.1.1. Khái niệm ................................................................................................. 2 1.1.2. Ưu điểm và hạn chế .................................................................................. 2 1.1.3. Các thành phần của pellet......................................................................... 4 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet ............................................................... 4 1.2. Đại cương về rabeprazol natri ..................................................................... 6 1.2.1. Công thức cấu tạo ..................................................................................... 6 1.2.2. Tính chất lí hóa ......................................................................................... 6 1.2.3. Đặc tính dược lực học ............................................................................... 7 1.2.4. Đặc tính dược động học ............................................................................ 7 1.2.5. Chỉ định, liều dùng ................................................................................... 8 1.2.6. Tác dụng không mong muốn ..................................................................... 8 1.2.7. Chống chỉ định ......................................................................................... 8 1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm ...................... 8 1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường..................................................... 9 1.2.10. Các phương pháp định lượng rabeprazol.................................................. 9 1.2.11. Một số nghiên cứu về độ ổn định của rabeprazol .................................... 11 1.2.12. Một số nghiên cứu về bào chế pellet rabeprazol ..................................... 12 Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................... 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................... 15 2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị ........................................................................ 15 2.2.1. Nguyên liệu ............................................................................................. 15 2.2.2. Thiết bị ................................................................................................... 15 2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 16 2.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của loại dung môi đến độ ổn định của rabeprazol ........................................................................................................... 16 2.3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của yếu tố công thức đến một số chỉ tiêu chất lượng của pellet rabeprazol ................................................................................. 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 16 2.4.1. Thử tương kỵ của dược chất với các dung môi và dung dịch thử ............. 16 2.4.2. Phương pháp bào chế pellet rabeprazol .................................................. 17 2.4.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng pellet .................................... 18 3.1. Kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng đo quang phổ hấp thụ ........................................................................................................ 22 3.1.1. Xác định độ đặc hiệu .............................................................................. 22 3.1.2. Độ tuyến tính .......................................................................................... 22 3.1.3. Độ đúng .................................................................................................. 23 3.1.4. Độ chính xác ........................................................................................... 24 3.2. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các loại dung môi .......... 25 3.2.1. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung môi .............. 25 3.2.2. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch đệm ...... 26 3.2.3. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong môi trường đệm borat pH = 9,0 ở các nồng độ dược chất khác nhau ...................................................... 27 3.2.4. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch tá dược kiềm ............................................................................................................... 28 3.3. Kết quả bào chế pellet rabeprazol natri bằng phương pháp bồi dần........... 30 3.3.1. Kết quả khảo sát các thông số kĩ thuật của quá trình bồi dần.................. 30 3.3.2. Kết quả xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol ........................... 30 Chương IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................. 41 DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT % GP Phần trăm giải phóng AUC Area under curve (Diện tích dưới đường cong) CT Công thức HPLC High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao ) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose LC/MS Liquid chromatography-mass spectrometry (Sắc ký lỏng kết hợp khối phổ) PEG Polyethylen glycol PVA Polyvinyl alcol PVP Polyvinyl pyrolidon PPI Thuốc ức chế bơm proton TD Tá dược UV Ultraviolet (Quang phổ hấp thụ tử ngoại) UV-VIS Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến) DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Độ tan của rabeprazol natri trong các môi trường 6 Bảng 1.2 Một số chế phẩm của rabeprazol trên thị trường 9 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng 15 Bảng 2.2 Thành phần của dịch bồi dần 17 Bảng 2.3 Các thông số thiết bị trong quá trình bồi dần. 18 Bảng 3.1 Độ đúng của phương pháp định lượng UV 23 Bảng 3.2 Độ chính xác trong ngày và khác ngày của phương pháp định lượng 24 Bảng 3.3 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung môi 25 Bảng 3.4 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch đệm 26 Bảng 3.5 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung dịch đệm 27 borat pH 9,0 ở các nồng độ dược chất khác nhau Bảng 3.6 Kết quả nghiên cứu sự thay đổi hàm lượng dược chất theo thời gian 28 trong đệm borat pH 9,0 ở nồng độ 20 µg/ml bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ Bảng 3.7 Kết quả thử độ ổn định của rabeprazol natri trong các dung dịch tá 29 dược kiềm. Bảng 3.8 Các thông số thiết bị trong quá trình bào chế pellet bằng máy bao 30 mini Caleva. Bảng 3.9 Ảnh hưởng của loại tá dược dính đến hiệu suất và độ ổn định của 32 pellet. Bảng 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên một số chỉ tiêu của pellet 33 Bảng 3.11 Kết quả khảo sát loại tá dược kiềm Bảng 3.12 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm đến sự thay đổi màu sắc của 36 35 pellet sau 4 ngày ở điều kiện 600C Bảng 3.13 Ảnh hưởng của nồng độ chất rắn đến thời gian và hiệu suất bồi dần 37 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến quá trình bào chế pellet 38 Bảng 3.15 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn đến quá trình bào chế pellet 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1 Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch 22 rabeprazol natri Hình 3.3 Thời điểm 0 giờ 31 Hình 3.4 Thời điểm 8 giờ 31 Hình 3.5 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính tới độ hòa tan của rabeprazol từ 34 pellet rabeprazol 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Với nhịp sống hiện đại ngày càng căng thẳng cùng với thói quen ăn uống thiếu khoa học, loét dạ dày tá tràng đang dần trở thành bệnh lý khá phổ biến và không ngừng gia tăng ở Việt Nam với tỷ lệ khoảng 10% dân số gây nguy cơ tử vong do các biến chứng như hẹp môn vị, chảy máu dạ dày tá tràng, ung thư... Bên cạnh một số biện pháp về chăm sóc sức khỏe, điều chỉnh chế độ ăn uống thì hầu hết các trường hợp điều trị loét dạ dày-tá tràng đều cần đến sự can thiệp của thuốc. Có nhiều nhóm thuốc dùng để điều trị loét dạ dày tá tràng với những cơ chế khác nhau, trong đó, rabeprazol natri là một thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton, có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid đem lại hiệu quả cao không chỉ trong điều trị loét dạ dày tá tràng mà trong cả các chứng viêm loét thực quản, trào ngược dạ dày - thực quản… So với các thuốc trong nhóm, rabeprazol natri giảm được tương tác thuốc đáng kể khi dùng kèm các thuốc chuyển hóa mạnh tại gan [27]. Việc bào chế rabeprazol ở dạng pellet có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế khác. Đây là dạng thuốc dễ sử dụng, hình thức bắt mắt, độ ổn định và sinh khả dụng ổn định hơn viên nén. Trên thực tế, các nghiên cứu về pellet rabeprazol hầu như chưa được công bố nhiều như các nghiên cứu về viên nén [5], [14], [20] hoặc vi tiểu phân [11], [18], [30], [31]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần” với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của pellet rabeprazol. 2 Chương I: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về pellet 1.1.1. Khái niệm Trong bào chế, pellet được xem là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [1]. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. Sản phẩm cuối cùng được coi như các hệ phân phối thuốc, xét về khía cạnh bào chế và sinh dược học bào chế, có nhiều ưu điểm hơn so với viên nén và nang thuốc thông thường [1]. 1.1.2. Ưu điểm và hạn chế  Ưu điểm  Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày. Do có kích thước nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm thời gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc [1].  Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở viên nén bao tan trong ruột [1].  Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao màng viên nén hay bao hạt (do pellet có hình cầu) có thể tăng cường bảo vệ dược chất chống lại các tác động bất lợi của môi trường bên ngoài như ẩm, oxy trong không khí. Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên dễ dàng thu được viên nén hay nang thuốc có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao [1].  Có thể kết hợp nhiều loại pellet trong cùng một nang với nhiều mục đích khác nhau như: kết hợp các pellet có màu sắc khác nhau trong cùng một nang, kết 3 hợp các dược chất tương kị nhau được bào chế thành những pellet riêng biệt nhau [1].  Ngoài ra còn có thể bào chế các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài từ pellet để tránh được hiện tượng bùng liều có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm một đơn vị liều duy nhất [1].  Sử dụng các hạt pellet có thời gian giải phóng dược chất khác nhau trong cùng một nang thuốc có thể giảm sự dao động nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương (giảm Cmax của thuốc trong huyết tương) nên có khả năng giảm một số tác dụng phụ của thuốc hay gặp khi nồng độ thuốc trong huyết ương cao mà không làm giảm sinh khả dụng của thuốc [17].  Bào chế dưới dạng pellet còn có tác dụng che dấu mùi vị của những dược chất có vị khó chịu bằng cách sử dụng các loại màng bao thích hợp hoặc đóng vào nang [21].  Hạn chế  Quy trình bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao tùy thuộc vào từng loại thiết bị và phương pháp bào chế được áp dụng. Và để bào chế được pellet cần phải có những thiết bị chuyên dụng phù hợp [1].  Pellet chỉ mới là sản phẩm trung gian. Muốn dập viên hay đóng nang thì mức độ đồng nhất về kích thước, tỷ trọng các pellet có ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc [1].  Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet đảm bảo sự đồng nhất về hàm lượng dược chất của nang thuốc. Do đó với những pellet có hàm lượng dược chất cao hoặc thấp thì sự sai khác chỉ một vài pellet trong một nang thuốc trong quá trình đóng nang cũng sẽ dẫn đến một sự dao động lớn về hàm lượng dược chất trong viên. Do vậy, đối với những dược chất có hoạt lực mạnh cần thêm một lương tá dược pha loãng trơ thích hợp với kích thước của vỏ nang dự trù để đóng pellet đó [1].  Bào chế pellet rất khó kiểm soát trong quá trình, với phương pháp đùn tạo cầu, việc kiểm soát độ ẩm của khối bột trong quá trình ủ và quá trình đùn gặp khó 4 khăn do có sự gia nhiệt làm bay hơi dung môi. Với phương pháp bồi dần, nếu không điều chỉnh được tốc độ phun dịch hợp lí, pellet có thể bị dính và khó tiến hành tiếp được [17]. 1.1.3. Các thành phần của pellet Pellet có thành phần cơ bản tương tự như viên nén về dược chất và các loại tá dược. Các loại tá dược thường được dùng trong bào chế pellet bao gồm: Tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược chống dính, tá dược rã, tá dược điều chỉnh pH, các chất diện hoạt, tá dược tạo cầu, tá dược điều hòa sự chảy, tá dược điều khiển giải phóng dược chất [1]. 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet  Phương pháp đùn - tạo cầu: Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất do ưu thế về năng suất và chất lượng pellet thu được. Phương pháp này gồm các bước như sau [1]:  Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược: Dược chất và tá dược được phân chia thành bột có kích thước tiểu phân xác định rồi trộn thành hỗn hợp đồng nhất. Tạo khối bột ẩm: Thêm tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột kép và nhào trộn thành khối ẩm có độ dẻo phù hợp để tạo thành các sợi hình trụ.  Đùn khối bột qua sàng với đường kính mắt sàng thích hợp thành các sợi hình trụ, cắt đoạn bằng máy đùn.  Chuyển các đoạn sợi đùn hình trụ thành các pellet bằng máy tạo cầu. Làm khô pellet bằng phương pháp thích hợp và lựa chọn pellet có kích thước xác định. Phương pháp này có ưu điểm là tạo pellet cầu, đều, chắc, hiệu suất cao. Nhược điểm là đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, phải kiểm soát nhiều thông số ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng tạo pellet.  Phương pháp bồi dần: Là phương pháp được thực hiện bằng sự bồi, bám dần của nhiều lớp dược chất và tá dược liên tiếp lên bề mặt của các nhân có sẵn cho tới khi thu được pellet 5 có kích thước mong muốn. Nhân có sẵn là tinh thể thô của dược chất hay tá dược hoặc có thể là pellet trơ. Có thể tiến hành bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch và bồi dần từ bột mịn [1]. - Bồi dần từ bột mịn: Phun tá dược dính đều khắp lên bề mặt các nhân, sau đó thêm bột mịn dược chất và tá dược hoặc bột mịn dược chất vào khối nhân đã được thấm ẩm. Quá trình này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn. Bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ bột khô có thể sử dụng các loại nồi bao thường hoặc các thiết bị bao kết hợp ly tâm [1]. Phương pháp bồi dần từ bột mịn có ưu điểm là không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp nhưng nhược điểm là thời gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất không cao khi sử dụng nồi bao thông thường [1]. - Bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch: Dược chất và tá dược được hoà tan hoặc phân tán trong dung môi thích hợp có sẵn tá dược dính đã hoà tan trong đó. Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên bề mặt các nhân có sẵn. Khi dung môi bay hơi thì các chất tan sẽ kết tinh lại và bám dính trên bề mặt của nhân. Quá trình này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn. Các thiết bị có thể dùng để bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch hay hỗn dịch là nồi bao thường, hoặc nồi bao cải tiến, hoặc thiết bị bao tầng sôi [1]. Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch có ưu điểm là pellet có độ đồng nhất cao về hàm lượng, kích thước và tính chất bề mặt. Các đặc tính này rất thuận lợi cho quá trình bao màng pellet tiếp theo. Tuy nhiên phương pháp này đòi hỏi thiết bị chuyên dụng mới cho hiệu suất cao [1]. Theo Cole G, Hoganand J, Aulton M, [6] khi tiến bành bao bồi pellet thì có 9 yếu tố thuộc về thông số ảnh hưởng đến chất lượng bao bao gồm: Áp suất phun khí, tốc độ phun dịch bao, khoảng cách từ súng phun đến pellet, hình dạng súng phun, loại súng phun, khả năng tạo thành tia chất lỏng dịch bao từ vòi phun, đường kính 6 ống dẫn dịch bao vào máy bao, tốc độ thổi gió của thiết bị để sấy khô và nhiệt độ bao. Ngoài 2 phương pháp trên còn có một số phương pháp bào chế pellet khác như phương pháp phun sấy, phương pháp phun đông tụ. 1.2. Đại cương về rabeprazol natri 1.2.1. Công thức cấu tạo - Tên khoa học: 2-({[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl}sulfinyl)1H-benzimidazole natri [16], [19]. - Công thức phân tử: C18H20N3NaO3S - Khối lượng phân tử: 381,43 - Thành phần các nguyên tố: C 56,68%; H 5,29%; N 11,02%; Na 6,03%; O 12,58%; S 8,41% 1.2.2. Tính chất lí hóa  Tính chất vật lí: Rabeprazol dạng muối natri là tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng, vị đắng. Nhiệt độ nóng chảy 1400C -1410C [4],[19]. Dễ tan trong nước và methanol. Tan vô hạn trong ethanol, cloroform và ethyl acetat. Khó tan trong ether và n-hexan [4], [19]. Bảng 1.1: Độ tan của rabeprazol natri trong các môi trường [10]. Môi trường pH 2,5 Nước cất pH 7,5 pH 9,0 Độ tan (mg/ml) ở 200C 0,085 100,4 0,395 0,567 7 Độ tan của rabeprazol có xu hướng thay đổi theo pH môi trường, khi tăng pH thì độ tan của rabeprazol cũng tăng lên. Rabeprazol natri có độ tan tốt nhất trong nhóm các thuốc PPI [34].  Tính chất hóa học: Cũng như các dẫn chất của benzimidazol khác, rabeprazol vừa có tính base, vừa có tính acid và hấp thụ mạnh tia tử ngoại. Rabeprazol rất dễ phân hủy trong môi trường acid [2]. 1.2.3. Đặc tính dược lực học  Tác dụng : Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nên thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các nhóm thuốc khác, tỷ lệ liền sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị. Rất ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội dạ dày và sự co bóp dạ dày [3].  Cơ chế tác dụng: Rabeprazol cũng như các chất trong nhóm có cùng cơ chế tác dụng là ức chế H+/K+ ATPase. Khi vào trong cơ thể ở pH < 5, rabeprazol được proton hóa thành 2 dạng: acid sulphenic và sulphenamic. Hai chất này gắn thuận nghịch với nhóm sulfhydryl của H+/K+ ATPase ở tế bào thành dạ dày nên ức chế bài tiết acid do bất kì nguyên nhân nào [3]. 1.2.4. Đặc tính dược động học  Rabeprazol hấp thu và nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 3,5 giờ sau khi dùng theo đường uống [27].  Sinh khả dụng đường uống khoảng 52 % đối với dạng bào chế là viên nén bao tan trong ruột [27].  Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 97 % [27].  Trong cơ thể, rabeprazol được chuyển hóa qua hệ enzym cytocrom P450 của gan. Enzym CYP2C19 và CYP3A4 chuyển hóa rabeprazol thành các sản phẩm là thioether, thioether carboxylic acid, sulfon và desmethylthioether. Các sản phẩm chuyển hóa được bài xuất 90% qua nước tiểu và phần còn lại qua phân [27]. 8  Thời gian bán thải khoảng 1 giờ, tăng gấp 2-3 lần đối với bệnh nhân suy gan, 30 % đối với người cao tuổi, 1,6 giờ với người có chuyển hóa qua CYP2C19 chậm [27]. 1.2.5. Chỉ định, liều dùng  Rabeprazol là một chất ức chế bơm proton thuộc nhóm PPI, sử dụng tương tự như omeprazol. Dạng bào chế hay sử dụng là viên nén rabeprazol natri ở dạng bao tan trong ruột. Thường được uống vào buổi sáng [27].  Liều dùng là 20 mg mỗi ngày trong vòng 4 đến 8 tuần cho bệnh nhân loét dạ dày – tá tràng hoặc trào ngược dạ dày – thực quản. Bệnh nhân có triệu chứng nhưng chưa ăn mòn hoặc chưa viêm loét thực quản với liều 10 hoặc 20 mg mỗi ngày trong 4 tuần. Đối với bệnh nhân loét dạ dày – tá tràng tiến triển, dùng liều 20 mg mỗi ngày trong 4 đến 8 tuần đối với loét tá tràng và 6 đến 12 tuần đối với loét dạ dày. Để chống lại Helicobacter, rabeprazol được kết hợp với clarithromycin và amoxicilin, metronidazol trong phác đồ điều trị, với bệnh nhân hội chứng Zollinger – Ellison, liều bắt đầu là 60 mg mỗi ngày điều chỉnh theo đáp ứng [27]. 1.2.6. Tác dụng không mong muốn  Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy.  Rối loạn thần kinh trung ương: chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà (ít gặp).  Do ức chế tiết acid, pH dạ dày có thể tăng lên, làm cho một số vi khuẩn phát triển gây ung thư [3]. 1.2.7. Chống chỉ định  Mẫn cảm với thuốc.  Loét dạ dày ác tính.  Thận trọng khi mang thai và thời kì cho con bú [3]. 1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm  Rabeprazol là dẫn chất mới của nhóm benzimidazol có nhiều điều khác biệt so với các thuốc còn lại trong nhóm. Các nghiên cứu in vitro trên động vật chỉ ra rằng rabeprazol có khả năng ức chế sự bài tiết acid mạnh hơn omeprazol và hiệu quả ức chế tiết acid nhanh hơn omeprazol, lansoprazol, pantoprazol [33]. 9  Rabeprazol kháng tiết acid nhanh và hiệu lực hơn các thuốc khác trong nhóm. Thuốc ức chế hoàn toàn enzym H+/K+ ATPase trong vòng 5 phút, trong khi đó, thời gian ức chế hoàn toàn enzym H+/K+ ATPase của omeprazol và lansoprazol là 30 phút và pantoprazol là 45 phút [33].  Rabeprazol giảm nguy cơ tương tác thuốc khi dùng cùng với các thuốc diazepam, phenytoin, theophyllin, warfarin so với các thuốc trong nhóm, đặc biệt là omeprazol [12], [27]. 1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường Bảng 1.2: Một số chế phẩm của rabeprazol natri trên thị trường. Dạng bào chế Vi nang bao tan trong ruột Viên nén bao tan ở ruột Pellet bao tan trong ruột Biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng Rabzix Ấn độ 20mg Barole Mega lifesciences pty LTD 10mg, 20mg Rabupin-20 Microlabs limited 20mg Rabefast -20 Ấn độ 20mg Pariet Eisai 10mg, 20mg Noremox-20 Genome pharmaceuticals 20mg 1.2.10. Các phương pháp định lượng rabeprazol Hiện nay, phương pháp định lượng rabeprazol chưa được đưa vào Dược điển của Mỹ, Anh hay Việt Nam. Tuy nhiên, có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành trên thế giới để tìm phương pháp định lượng rabeprazol natri. Trong đó, phương pháp đo quang phổ hấp thụ và HPLC là 2 phương pháp được nghiên cứu rộng rãi nhất. 10  Phương pháp đo quang phổ hấp thụ  Đo quang phổ hấp thụ của dung dịch rabeprazol natri trong môi trường NaOH 0,1N tại bước sóng 292 nm. Đây là phương pháp đơn giản, nhanh, có thể tiến hành để định lượng rabeprazol natri trong chế phẩm trong quá trình sàng lọc công thức [13].  Một phương pháp khác là cho rabeprazol tạo phức với 2,3-dicloro-5,6 dicyano-p-benzoquinon (DDQ) và đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng 460 nm [15] hoặc tạo phức với 1,2-naphthoquinon-4-sulphonat và đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng 453 nm [26].  Một số tác giả còn sử dụng phương pháp đo quang ở 2 bước sóng khác nhau để định lượng rabeprazol natri trong các dạng bào chế kết hợp [29].  Phương pháp HPLC: Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp được nhiều tác giả lựa chọn để định lượng rabeprazol natri trong quá trình sàng lọc công thức cũng như trong các dạng bào chế [8], [9], [24], [25]. Ngoài ra, phương pháp HPLC còn được sử dụng để định lượng rabeprazol natri trong các chế phẩm kết hợp khác [7], [32] (xem phụ lục 1).  Buchireddy và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phương pháp HPLC để có thể tách được rabeprazol natri với các sản phẩm phân hủy của nó trong quá trình nghiên cứu độ ổn định của rabeprazol dưới tác động của nhiệt độ, ánh sáng. Điều kiện sắc kí như sau: Cột C8 (250 mm × 4,0 mm, kích thước hạt 5,0µm). Tốc độ dòng 1,0 ml/phút. Thể tích tiêm 20µl. Detector: 280 nm. Pha động gồm nước : acetonitril : triethylamin = 55:45:0,25 (Theo tỷ lệ thể tích) [22].  Osman và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phương pháp HPLC để định lượng rabeprazol natri trong chế phẩm và trong quá trình thử độ ổn định với điều kiện sắc kí: Cột C 18 (150 mm × 3,9 mm, kích thước hạt 4 μm), pha động gồm 0,05 M đệm KH2PO4 pH = 7,0 : methanol : acetonitrile = 5:3:2 ( theo thể tích), tốc độ dòng là 1,5 mL/phút, detector UV 284 nm, thể tích tiêm 20 μL. Thời gian lưu của rabeprazol natri tìm được là 6,6 phút [22].