Nghiên cứu bào chế nano polyme fluconazol

  • Số trang: 60 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 32 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ============ TRỊNH NGỌC DƢƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO POLYME FLUCONAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘIHỌC DƢỢC HÀ NỘI ============ ============ TRỊNH NGỌC DƢƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO TRẦN THỊ HUỆ POLYME FLUCONAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO PIROXICAM BẰNG PHƢƠN TỦA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Bộ môn Công nghiệp Dƣợc HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: ThS. Nguyễn Thị Mai Anh DS. Đào Minh Huy Là những thày cô đã tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Em cũng chân thành cảm ơn: Các thày cô trong Ban giám hiệu, các bộ môn, phòng Đào tạo và cán bộ các phòng ban trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tận tình dạy dỗ em trong những năm tháng học tập tại trƣờng. Các thày cô và kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, bộ môn Công nghiệp Dƣợc trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận này. Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã cổ vũ, động viên giúp đỡ em hoàn thành khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Trịnh Ngọc Dƣơng MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ và đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 Chƣơng I: TỔNG QUAN ............................................................................................2 1.1. Đại cƣơng về hệ nano...........................................................................................2 1.1.1. Khái niệm công nghệ nano.......................................................................... 2 1.1.2. Tính chất của tiểu phân nano ...................................................................... 2 1.1.3. Ƣu nhƣợc điểm của tiểu phân nano ............................................................ 3 1.1.4. Một số cấu trúc hệ nano vận chuyển thuốc ................................................. 4 1.2. Nano polyme ........................................................................................................4 1.2.1. Giới thiệu .................................................................................................... 4 1.2.2. Một số phƣơng pháp bào chế nano polyme ................................................ 5 1.3. Fluconazol ............................................................................................................8 1.3.1. Công thức hóa học ...................................................................................... 8 1.3.2. Tính chất ..................................................................................................... 9 1.3.3. Tác dụng, chỉ định ....................................................................................... 9 1.3.4. Các dạng bào chế có trên thị trƣờng ......................................................... 10 1.4. Một số nghiên cứu bào chế nano fluconazol......................................................10 Chƣơng II: NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................15 2.1. Nguyên liệu ........................................................................................................15 2.2. Phƣơng tiện ........................................................................................................15 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu....................................................................................16 2.3.1. Bào chế nano fluconazol ........................................................................... 16 2.3.2. Xác định độ tan của fluconazol ................................................................. 16 2.3.3. Khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc và thiết bị đến sự hình thành hệ nano ... 18 2.3.4. Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano ........................................... 18 2.3.5. Định lƣợng ................................................................................................ 19 2.3.6. Đánh giá khả năng giải phóng dƣợc chất từ hệ nano ................................ 20 Chƣơng III: KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT ....................................23 3.1. Khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc và thông số kỹ thuật đến hệ nano ..................23 3.1.1. Khảo sát ảnh hƣởng của một số thông số kỹ thuật ................................... 23 3.1.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các tá dƣợc......................................................... 24 3.2. Đánh giá một số đặc tính của hệ nano ...............................................................31 3.2.1. Kích thƣớc, phân bố kích thƣớc của tiểu phân ......................................... 31 3.2.2. Thế Zeta của tiểu phân .............................................................................. 32 3.2.3. Hình dạng và cấu trúc tiểu phân ............................................................... 33 3.3. Xác định hiệu suất quy trình bào chế nano fluconazol ......................................34 3.4. Sơ bộ đánh giá khả năng giải phóng dƣợc chất từ hệ nano ...............................35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...................................................................................38 KẾT LUẬN ...............................................................................................................38 KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................39 Phụ lục Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KHV Kính hiển vi NLC Hệ vận chuyển lipid có cấu trúc nano (Nanostructured lipid carrier) PBS Đệm phosphate (Phosphate Buffered Saline) PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersion index) PEG Polyethylen glycol PG Propylen glycol PLA Poly (d,l-lactic acid) PVA Alcol polyvinic SLN Nano lipid rắn (Solid lipid nanoparticle) TEM KHV điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscopy) Danh mục các bảng Bảng Tên Trang 1.1 Một số cấu trúc của hệ nano 4 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 15 3.1 Công thức bào chế nano fluconazol 23 3.2 Công thức bào chế nano fluconazol sử dụng các dung môi khác 25 nhau 3.3 Kích thƣớc tiểu phân nano fluconazol bào chế với các hệ dung 25 môi khác nhau 3.4 Kích thƣớc tiểu phân nano fluconazol với tỉ lệ dung môi khác 26 nhau 3.5 Công thức bào chế nano fluconazol với lƣợng Eudragit RS 100 26 thay đổi 3.6 Kích thƣớc tiểu phân fluconazol bào chế với lƣợng Eudragit RS 26 100 thay đổi 3.7 Công thức bào chế nano fluconazol với các chất nhũ hóa khác 27 nhau 3.8 Kích thƣớc, thế Zeta của mẫu khi dùng các chất nhũ hóa khác 27 nhau 3.9 Kích thƣớc, thế Zeta của mẫu với các nồng độ PVA khác nhau 28 3.10 Nồng độ fluconazol trong dịch ly tâm ở các nồng độ PVA khác 28 nhau 3.11 Độ tan của fluconazol trong diclomethan và nƣớc ở điều kiện 29 phòng thí nghiệm 3.12 Công thức bào chế nano fluconazol với thể tích pha ngoại thay 30 đổi 3.13 Kích thƣớc, thế Zeta và hiệu suất quy trình bào chế khi thay đổi 30 thể tích pha ngoại 3.14 Công thức bào chế nano fluconazol đƣợc lựa chọn 30 3.15 Kích thƣớc của tiểu phân nano trong các môi trƣờng khác nhau 31 (n=2) 3.16 Thế Zeta của tiểu phân nano trong các môi trƣờng khác nhau 32 (n=2) 3.17 Hiệu suất quy trình bào chế nano fluconazol 35 3.18 Phần trăm fluconazol giải phóng từ hỗn dịch fluconazol nguyên 36 liệu và hỗn dịch nano trong 7 giờ (n=2) 4 Công thức bào chế nano fluconazol 38 Danh mục các hình vẽ, đồ thị Hình Tên Trang 1.1 Sơ đồ phƣơng pháp nhũ hóa bay hơi dung môi 5 1.2 Sơ đồ phƣơng pháp keo tụ ion 6 1.3 Sơ đồ phƣơng pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi 7 1.4 Sơ đồ phƣơng pháp kết tủa 7 1.5 Sơ đồ phƣơng pháp thẩm tích 8 1.6 Công thức hóa học của fluconazol 9 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế nano polyme fluconazol 17 2.2 Hệ thống đánh giá giải phóng thuốc qua màng Hanson Research 21 3.1 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi kích thƣớc của tiểu phân nano 31 fluconazol trong các môi trƣờng khác nhau 3.2 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi thế Zeta của tiểu phân nano 32 fluconazol trong các môi trƣờng khác nhau 3.3 Ảnh chụp hệ tiểu phân nano fluconazol qua KHV điện tử truyền 33-34 qua a) Độ phóng đại 4000x 3.4 b) Độ phóng đại 12000x Đồ thị biểu diễn phần trăm fluconazol giải phóng trong 7 giờ của hỗn dịch fluconazol nguyên liệu và hỗn dịch nano 36 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn 50 năm qua, công nghệ nano đƣợc nghiên cứu liên tục trên thế giới và đang đƣợc phát triển ứng dụng trên nhiều lĩnh vực ở Việt Nam. Trong ngành dƣợc, những dạng thuốc nano đã góp phần không nhỏ vào sự phát triển của công nghệ bào chế hiện đại. Thuốc nano có thể áp dụng cho tất cả các đƣờng dùng, tuy nhiên, tác dụng trên da là cách dùng đƣợc xem là ít độc nhất đối với cơ thể. Trong bào chế thuốc điều trị bệnh ở da, các nhà khoa học phải đối mặt với hai thách thức lớn: một là thuốc phải xuyên qua đƣợc lớp sừng và thấm qua lớp biểu bì; hai là thuốc phải đƣợc lƣu giữ lâu trên da (ít hấp thu qua da để vào vòng tuần hoàn chung gây tác dụng toàn thân). Đây là hai vấn đề đối nghịch nhau và khó giải quyết ở những dạng thuốc bôi thông thƣờng. Những đặc tính mới của thuốc nano có thể đƣợc ứng dụng để giải quyết hai khó khăn này, cải thiện hiệu quả điều trị các bệnh ở da. Fluconazol là thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm triazol đƣợc chỉ định điều trị nhiễm nấm Candida ở miệng họng, thực quản, âm đạo... hoặc toàn thân. Hiện nay, fluconazol chủ yếu đƣợc dùng qua đƣờng uống và tiêm truyền trong khi những chế phẩm tác dụng tại chỗ trên da còn hạn chế. Do vậy để có thể bƣớc đầu xây dựng phƣơng pháp bào chế dạng dùng qua da của fluconazol bằng cách ứng dụng công nghệ nano, chúng tôi tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế nano polyme fluconazol ‖, với hai mục tiêu chính sau: 1- Bào chế hệ tiểu phân nano polyme fluconazol. 2- Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano polyme fluconazol. 2 Chƣơng I: TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về hệ nano 1.1.1. Khái niệm công nghệ nano Công nghệ nano là khoa học sáng tạo ra các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu phân tử, đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tƣợng mới xuất hiện khi vật chất ở kích thƣớc nano. Công nghệ nano có ba thuộc tính quan trọng là: - Các thao tác thực hiện ở mức nano. - Kích thƣớc vật liệu ở mức nano. - Kết quả của công nghệ nano là tạo ra vật liệu, thiết bị, hệ thống hữu ích mới [4]. Theo bách khoa về công nghệ dƣợc phẩm, tiểu phân nano đƣợc định nghĩa là ―các tiểu phân keo rắn có kích thƣớc từ 1 đến 1000 nm. Chúng chứa các vật liệu phân tử lớn và có thể đƣợc sử dụng trong điều trị nhƣ là hệ mang thuốc, trong đó các chất có hoạt tính đƣợc hòa tan, bao, hấp phụ hoặc gắn lên hệ‖ [15]. Một số tài liệu y dƣợc hiện nay giới hạn kích thƣớc tiểu phân nano dƣới 500 nm. 1.1.2. Tính chất của tiểu phân nano 1.1.2.1. Kích thước tiểu phân Kích thƣớc và phân bố kích thƣớc ảnh hƣởng đến độ ổn định, khả năng giải phóng dƣợc chất và đƣa thuốc tới đích [3]. Nhờ kích thƣớc nhỏ, tiểu phân nano có khả năng hấp thụ vào tế bào nhiều hơn so với tiểu phân kích thƣớc micro và có thể tác dụng vào nhiều tế bào đích hơn. Nano polyme polybutyl cyanoacrylat làm tăng khả năng đƣa nhiều thuốc qua hàng rào máu não nhƣ dalargin, doxorubicin [31]. Khi kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ, diện tích bề mặt càng lớn, càng nhiều các phân tử dƣợc chất sẽ ở trên hoặc gần bề mặt tiểu phân nên khả năng giải phóng của dƣợc chất đƣợc tăng cƣờng [20]. 1.1.2.2. Đặc tính bề mặt 3 Diện tích bề mặt của tiểu phân nano lớn làm tăng lực hút Van Der-Waals nên khả năng kết tập của chúng cao hơn [3]. Điện tích bề mặt là đặc tính quan trọng đánh giá tính chất bề mặt của tiểu phân. Giá trị tuyệt đối của thế Zeta trên +30 mV đƣợc cho là có khả năng ngăn cản sự kết tụ tiểu phân, do đó tăng độ ổn định của hỗn dịch nano [20]. Nhằm đạt đƣợc tác dụng tại đích, bề mặt tiểu phân nano đƣợc gắn các chất giúp nhận biết tế bào đích theo cơ chế kháng nguyên - kháng thể, ligand - receptor nhƣ folat, transferin, kháng thể [30]. Để giảm sự opsonin hóa, bề mặt tiểu phân đƣợc gắn các polyme thân nƣớc nhƣ PEG giúp kéo dài thời gian di chuyển trong vòng tuần hoàn của cơ thể [3], [30]. 1.1.2.3. Đặc tính từ và quang học Nhiều loại tiểu phân nano có tính từ và quang học. Từ tính của tiểu phân nano tinh thể có kích thƣớc từ 10 đến 20 nm với nhân Fe2+ và Fe3+ bao phủ bởi dextran hoặc PEG đã đƣợc ứng dụng để đánh dấu các phân tử sinh học [26]. Dựa vào từ tính của tiểu phân, trƣờng điện từ đƣợc sử dụng để đƣa thuốc đến các mô đích trong cơ thể [22]. Trong lĩnh vực chẩn đoán lâm sàng, tiểu phân nano nhƣ chấm lƣợng tử có khả năng khắc phục những nhƣợc điểm của các chất phát huỳnh quang hữu cơ nhƣ kém bền với ánh sáng, cƣờng độ thấp [26]. 1.1.3. Ưu nhược điểm của tiểu phân nano 1.1.3.1. Ưu điểm - Tác dụng tại đích. - Tăng độ an toàn, giảm tác dụng phụ. - Phù hợp với nhiều đƣờng dùng nhƣ đƣờng tiêu hóa, đƣờng tiêm, qua da. - Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng của thuốc. - Tăng hoạt tính sinh học của dƣợc chất. - Ổn định trong máu và có thời gian tuần hoàn dài [3], [20], [22]. 1.1.3.2. Nhược điểm 4 - Bào chế khó khăn, giá thành sản phẩm cao. - Có thể gây dị ứng, gây tăng độc tính một số dƣợc chất. - Khó khăn trong bảo quản. - Dƣợc chất có thể bị giải phóng đột ngột do khó kiểm soát kích thƣớc và cấu trúc tiểu phân [3], [20], [22]. 1.1.4. Một số cấu trúc hệ nano vận chuyển thuốc Hệ nano có thể chia làm hai loại: sử dụng chất mang và không sử dụng chất mang. Một vài cấu trúc hệ nano có sử dụng chất mang [24]: Bảng 1.1: Một số cấu trúc của hệ nano Nano lipid Nano polyme Các cấu trúc khác - Liposom - Dendrime - Niosom - Ethosom - Nano polyme - Nano nhũ tƣơng - SLN - Micell - NLC 1.2. Nano polyme 1.2.1. Giới thiệu Nano polyme đã đƣợc ứng dụng từ những năm 1990 với mục đích kiểm soát giải phóng dƣợc chất. Polyme sử dụng có thể có nguồn gốc tự nhiên hoặc nhân tạo. Các phƣơng pháp bào chế nano polyme thuộc hai nhóm là polyme hóa monome và phân tán polyme. Ba cơ chế giải phóng dƣợc chất chính tại mô tế bào của tiểu phân nano polyme: - Polyme trƣơng nở, sau đó dƣợc chất khuếch tán ra ngoài. - Phản ứng xúc tác enzyme gây ra vỡ, thoái hóa polyme làm giải phóng lõi dƣợc chất. - Dƣợc chất bị tách ra khỏi polyme và giải phóng hoặc phản hấp phụ từ tiểu phân nano đã trƣơng nở. Các polyme thƣờng đƣợc sử dụng: - Polyme tự nhiên: chitosan, gelatin, natri alginat, albumin. 5 - Polyme nhân tạo: poly lactic acid, polyanhydrid, polyorthoester, poly glutamic acid, poly methacrylic acid, poly acrylamid [21], [32]. 1.2.2. Một số phương pháp bào chế nano polyme 1.2.2.1. Nhũ hóa bay hơi dung môi Polyme đƣợc hòa tan trong dung môi hữu cơ không đồng tan với nƣớc và dễ bay hơi nhƣ diclomethan, ete, chloroform; dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán trong dung dịch này. Hỗn hợp trên đƣợc phân tán vào pha nƣớc có chất nhũ hóa để hình thành nhũ tƣơng. Sau đó dung môi hữu cơ đƣợc bay hơi dƣới áp suất thấp hoặc khuấy liên tục để hình thành tiểu phân nano. Pha ngoại đƣợc loại bằng cách ly tâm hoặc lọc [9], [23], [24]. Để tạo ra tiểu phân nano có kích thƣớc nhỏ thƣờng phải dùng máy đồng nhất hóa tốc độ cao hoặc siêu âm [20]. Phƣơng pháp có những hạn chế nhƣ sử dụng các dung môi hữu cơ diclomethan, chloroform [24] và khó mở rộng quy mô sản xuất [9]. Pha dầu: polyme, dƣợc chất trong dung môi hữu cơ Bay hơi dung môi Pha nƣớc có chất ổn định Bƣớc 2 Bƣớc 1 Hình 1.1: Sơ đồ phƣơng pháp nhũ hóa bay hơi dung môi 1.2.2.2. Keo tụ hay gel hóa ion Một số hệ nano polyme thân nƣớc nhƣ chitosan, gelatin, natri alginat đƣợc bào chế theo cách này. Hai pha nƣớc đƣợc trộn lẫn vào nhau, một pha chứa polyme mang điện dƣơng và pha còn lại có chất mang điện âm (nhƣ natri tripolyphosphat). Tƣơng tác tĩnh điện giữa hai pha gây keo tụ tạo tiểu phân nano [20]. 6 Dung dịch chitosan và dƣợc chất Dung dịch STPP Đồng nhất Hệ nano mang dƣợc chất Hình 1.2:Sơ đồ phƣơng pháp keo tụ ion 1.2.2.3. Nhũ hóa khuếch tán dung môi Polyme đƣợc hòa tan trong dung môi đồng tan với nƣớc nhƣ aceton. Dung dịch này đƣợc bão hòa với nƣớc để tạo cân bằng nhiệt động, sau đó đƣợc nhũ hóa vào pha nƣớc có chứa chất ổn định. Thêm nƣớc vào nhũ tƣơng gây ra sự khuếch tán của dung môi hữu cơ sang pha ngoại dẫn đến hình thành tiểu phân nano. Phƣơng pháp tách muối có thể coi là sự cải tiến của phƣơng pháp trên. Đầu tiên polyme đƣợc hòa tan trong dung môi đồng tan với nƣớc. Nhũ tƣơng của dung dịch này trong nƣớc vẫn có thể tạo thành bằng cách hòa tan lƣợng lớn muối hoặc sucrose ở pha ngoại gây ra hiệu ứng tách muối mạnh. Sau đó nhũ tƣơng này đƣợc pha loãng bằng nƣớc để hình thành tiểu phân nano [9], [24], [25]. 1.2.2.4. Kết tủa do thay đổi dung môi Polyme đƣợc hòa tan trong dung môi có độ phân cực trung bình đồng tan với nƣớc. Phối hợp dung dịch này vào pha nƣớc chứa chất diện hoạt đƣợc khuấy trộn với tốc độ thích hợp. Do sự khuếch tán nhanh của dung môi sang pha nƣớc nên polyme bị tủa hình thành các tiểu phân nano [21]. 1.2.2.5. Phương pháp polyme hóa Các monome đƣợc polyme hóa bằng xúc tác hoặc thay đổi pH môi trƣờng để hình thành tiểu phân nano. Dƣợc chất đƣợc đƣa vào bằng cách hòa tan trong môi trƣờng 7 polyme hóa hoặc hấp phụ lên trên tiểu phân nano đã hình thành [20]. Có ba cách phổ biến là nhũ tƣơng polyme hóa, polyme hóa bề mặt, đông tụ polyme bề mặt [25]. Polyme và dƣợc chất trong dung môi hữu cơ Loại dung môi Nƣớc Pha nƣớc: Chất ổn định trong nƣớc Hình 1.3: Sơ đồ phƣơng pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi Bay hơi Dung môi hữu cơ: Dƣợc chất, polyme, chất diện hoạt Dung môi Pha nƣớc: chất ổn định (diện hoạt) trong nƣớc Hình 1.4: Sơ đồ phƣơng pháp kết tủa 1.2.2.6. Dùng dung môi siêu tới hạn Dung môi thƣờng đƣợc sử dụng là carbonic (CO2) siêu tới hạn. Hai phƣơng pháp chính nhƣ sau: - Dùng dung môi nhƣ methanol để hòa tan polyme và dƣợc chất. Dung dịch này đƣợc bơm vào CO2 siêu tới hạn. Bởi methanol đồng tan còn dƣợc chất và polyme 8 không tan trong dung môi siêu tới hạn nên các chất tan bị kết tủa, hình thành tiểu phân nano [20], [24]. - Chất tan đƣợc hòa tan vào CO2 siêu tới hạn ở áp suất cao, sau đó áp suất đƣợc giảm đột ngột gây tủa chất tan [3], [20], [25]. 1.2.2.7. Thẩm tích Polyme đƣợc hòa tan trong dung môi hữu cơ và đƣa vào túi thẩm tích chỉ cho phân tử có khối lƣợng xác định đi qua. Quá trình thẩm tích đƣợc tiến hành với một chất lỏng khác đồng tan với dung môi trên nhƣng không hòa tan polyme. Sự dịch chuyển của dung môi trong màng thẩm tích dẫn đến kết tủa polyme, tạo ra hỗn dịch có kích thƣớc tiểu phân nano [25]. Dung dịch polyme Dung dịch polyme Thẩm tích Chất lỏng đồng tan Khuấy trộn Hình 1.5: Sơ đồ phƣơng pháp thẩm tích 1.3. Fluconazol 1.3.1. Công thức hóa học 9 Hình 1.6: Công thức hóa học của fluconazol Công thức phân tử: C13H12F2N6O Khối lƣợng phân tử: 306,3 Tên khoa học: 2,4-difluoro-1’,1’-bis (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) benzyl alcol Xác định: Fluconazol phải chứa từ 98,5 đến 101,5% C13H12 F2N6O tính theo chế phẩm đã làm khô [1]. 1.3.2. Tính chất 1.3.2.1. Tính chất vật lý - Đặc tính: Bột kết tinh hay tinh thể màu trắng hoặc gần nhƣ trắng, háo ẩm. - Độ tan: Dễ tan trong methanol, tan trong ethanol, aceton; khó tan trong nƣớc, dicloromethan và trong acid acetic. Không tan trong ete [1], [8]. 1.3.2.2. Tính chất hóa học Tính acid base: có 3 giá trị pKa là: 11,01 ± 0,29 ; 2,94 ± 0,10 và 2,56 ± 0,12 [33]. 1.3.2.3. Định tính Phổ UV, IR [1]. 1.3.2.4. Định lượng - Fluconazol nguyên liệu: Chuẩn độ trong môi trƣờng khan. - Viên nang fluconazol: Định lƣợng bằng quang phổ tử ngoại [1]. 1.3.3. Tác dụng, chỉ định 1.3.3.1. Tác dụng Fluconazol là thuốc đầu tiên của nhóm thuốc tổng hợp triazol chống nấm mới. Fluconazol có tác dụng chống nấm do làm biến đổi màng tế bào, làm tăng tính thấm 10 màng tế bào, làm thoát các yếu tố thiết yếu (thí dụ amino acid, kali) và làm giảm nhập các phân tử tiền chất (thí dụ purin và pyrimidin tiền chất của DNA). Fluconazol tác động bằng cách ức chế cytochrom P45014 - alpha - demethylase, ngăn chặn tổng hợp ergosterol là sterol chủ yếu ở màng tế bào nấm [2]. 1.3.3.2. Chỉ định - Fluconazol đƣợc chỉ định trong điều trị các bệnh nấm Candida ở miệng - họng, thực quản, âm hộ - âm đạo và các bệnh nhiễm nấm Candida toàn thân nghiêm trọng khác (nhƣ nhiễm Candida đƣờng niệu, màng bụng, máu, phổi và nhiễm Candida phát tán). Thuốc cũng đƣợc dùng để chữa viêm màng não do Cryptococcus neoformans, các bệnh nấm do Blastomyces, Coccidioides immitis và Histoplasma. - Fluconazol cũng dùng để dự phòng nhiễm nấm Candida cho ngƣời ghép tủy xƣơng đang điều trị bằng hóa chất hoặc tia xạ. Ngoài ra thuốc còn đƣợc dùng để phòng các bệnh nhiễm nấm trầm trọng (nhƣ nhiễm nấm Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides immitis) ở ngƣời bệnh nhiễm HIV [2]. 1.3.4. Các dạng bào chế có trên thị trường - Dạng uống: + Viên nén 50 mg, 100 mg, 200 mg (Diflucan) [7]. + Viên nang 50 mg (Farcozol), 150 mg (Flucomedil), 100 mg, 200 mg (Trican). + Dung dịch uống 5 mg/ml; bột pha hỗn dịch uống 10 mg/ml, 40 mg/ml (Diflucan). - Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: lọ 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml trong dung dịch natri clorid 0,9% (Diflucan). - Dạng gel 0,5% dùng ngoài da (Diflucan, Zocon Transgel). 1.4. Một số nghiên cứu bào chế nano fluconazol Bhalaria M. và cộng sự nghiên cứu bào chế ethosom fluconazol bằng phƣơng pháp đồng nhất hóa theo quy trình: - Hòa tan fluconazol trong hỗn hợp dung môi ethanol và PG (1). - Phân tán phosphatidyl cholin đậu nành trong nƣớc (2). 11 - Phối hợp (1) vào (2), sau đó lần lƣợt siêu âm và đồng nhất ở áp suất cao. Tác giả cũng đồng thời bào chế liposom fluconazol nhƣ sau: - Cất quay dung dịch fluconazol, cholesterol, phosphatidyl cholin đậu nành trong hỗn hợp cloroform và methanol để tạo lớp film. - Hydrat hóa bằng nƣớc. - Nhũ tƣơng sau đó đƣợc siêu âm và đồng nhất hóa. Ethosom có kích thƣớc trung bình 188 nm, hiệu suất ethosom hóa đạt 72,21%. Trong khi đó, liposom có kích thƣớc trung bình 212 nm và hiệu suất liposom hóa là 62,23%. Tiểu phân ethosom có bề mặt nhẵn, hình cầu và đa lớp. Ethosom đƣợc đƣa vào gel HPMC với mục đích dùng ngoài da. Nghiên cứu in vitro cho thấy khả năng khuyếch tán của ethosom qua da chuột cao gần gấp đôi so với liposom và gấp ba lần cồn thuốc fluconazol [6]. Shah R. R. và cộng sự nghiên cứu bào chế nano nhũ tƣơng fluconazol với dung môi pha nội là isopropyl myristat, hỗn hợp chất diện hoạt labrasol và labrac lipofil trong nƣớc. Nhũ tƣơng dầu trong nƣớc thu đƣợc có kích thƣớc giọt từ 122 đến 418 nm, thế Zeta từ -0,596 đến -0,114 mV. Trong thử nghiệm in vitro trên da, sau 6 giờ, lƣợng thuốc giải phóng đạt từ 70% đến 90,2%. Công thức tối ƣu giải phóng nhiều gấp 5 lần chế phẩm thị trƣờng cho thấy vi nhũ tƣơng có khả năng cải thiện hiệu quả dùng đƣờng da của fluconazol [28]. Yadav M. và Ahuja M. đã bào chế nano polyme fluconazol bằng phƣơng pháp nhũ hóa tạo liên kết chéo với polyme cordia chiết từ quả cây C. obliqua theo quy trình: - Nhũ hóa dung dịch fluconazol và polyme trong nƣớc vào diclomethan chứa chất diện hoạt natri dioctyl sulfosuccinat, sử dụng siêu âm. - Nhũ hóa nhũ tƣơng trên vào dung dịch PVA 3,5% (siêu âm). - Thêm calci clorid 60%. - Khuấy từ bay hơi dung môi. - Cất quay chân không. - Ly tâm và đông khô thu lấy hệ nano.
- Xem thêm -