Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundin

  • Số trang: 62 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 47 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG TRƯ ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘ ỘI BÙI THỊ BÍCH HƯỜNG NGHIÊN CỨ ỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ Ự VI NHŨ HÓA CHỨA CH A ROTUNDIN KHÓA LUẬN LU TỐT NGHIỆP DƯỢC C SĨ S HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ BÍCH HƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ VI NHŨ HÓA CHỨA ROTUNDIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Bộ môn Dược lực Viện VSATTPQG HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thạch Tùng, người thầy đã hết lòng hướng dẫn, giúp đỡ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Trần Cao Sơn (Viện vệ sinh an toàn thực phẩm Quốc gia) đã giúp đỡ tôi trong suốt quá đánh giásinh khả dụng của thuốc. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệđã hỗ trợ nguyên liệu để tôi thực hiện đề tài. Tôi xin cảm ơn Công ty Gattefossé đã cung cấp tá dược để tôi thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên thuộc bộ môn Bào chếđã có những giúp đỡ quý báu trong quá trình tôi học tập và thực nghiệm tại bộ môn. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các thầy cô và anh chị kỹ thuật viên bộ môn Dược lực vàViện công nghệ dược phẩm quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi hoàn thành được khoá luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo và các phòng ban liên quan trong nhà trường đã có nhiều giúp đỡ thiết thực về cơ sở vật chất, trang thiết bị và hóa chất thí nghiệm trong quá trình tôi thực hiện đề tài. Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn bên cạnh, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt năm năm qua. Hà Nội, tháng 5 năm 2015 Sinh viên Bùi Thị Bích Hường MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2 1.1.Tổng quan về rotundin .................................................................................... 2 1.1.1. Công thức phân tử ................................................................................ 2 1.1.2.Tính chất lí hóa ..................................................................................... 2 1.1.3.Tác dụng dược lí.................................................................................... 3 1.1.4.Một số chế phẩm chứa rotundin và chỉ định .......................................... 3 1.2.Tổng quan về các hệ mang thuốc đường uống sử dụng lipid(lipid based formulations -LBf) ................................................................................................. 4 1.2.1.Hệ thống phân loại ................................................................................ 4 1.2.2.Các yếu tố ảnh hưởng tới việc lựa chọn tá dược cho LBf ....................... 6 1.3.Tổng quan về hệ tự vi nhũ hóa( Self-microemulsifying drug delivery system – SMEDDS) ............................................................................................................ 8 1.3.1.Khái niệm .............................................................................................. 8 1.3.2.Ưu điểm ................................................................................................ 8 1.3.3.Nhược điểm........................................................................................... 9 1.3.4.Thành phần của hệ............................................................................... 10 1.3.5.Một số nghiên cứu về hệ tự vi nhũ hóa ................................................ 12 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 15 2.1.Nguyên vật liệu, thiết bị ................................................................................. 15 2.1.1. Nguyên vật liệu .................................................................................. 15 2.2.2. Thiết bị ............................................................................................... 15 2.2. Nội dung nghiên cứu ..................................................................................... 16 2.3.Phương pháp bào chế .................................................................................... 16 2.3.1. Xác định độ tan bão hòa ..................................................................... 16 2.3.2.Lập giản đồ pha ................................................................................... 16 2.3.3.Xác định lượng dược chất nạp vào hệ .................................................. 17 2.3.4. Bào chế hệ tự vi nhũ hóa .................................................................... 17 2.3.5.Thiết kế thí nghiệm bằng quy hoạch thực nghiệm ................................ 17 2.4. Phương pháp đánh giá.................................................................................. 18 2.4.1. Phương pháp định lượng .................................................................... 18 2.4.2.Các phương pháp đánh giá vi nhũ tương.............................................. 19 2.4.3. Đánh giá hiệu quả hòa tan rotundin của hệ tự vi nhũ hóa .................... 19 2.4.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng trên thỏ..................................... 21 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................... 23 3.1.Kết quả xây dựng phương pháp định lượng rotundin ................................. 23 3.1.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn bằng phương pháp đo quang ............. 23 3.1.2. Kết quả xây dựng đường chuẩn bằng phương pháp HPLC.................. 24 3.1.3.Kết quả xây dựng phương pháp định lượng RTD bằng LC-MS/MS .... 24 3.2. Kết quả độ tan bão hòa của rotundin trong một số tá dược......................26 3.3.Kết quả xây dựng giản đồ pha ...................................................................... 27 3.4. Kết quả thí nghiệm lựa chọn lượng dược chất nạp vào hệ ......................... 29 3.4.1.Kết quả thử sơ bộ khả năng nạp dược chất của hệ................................ 29 3.4.2.Kết quả đánh giá ảnh hưởng của lượng dược chất tới KTTP và PDI .... 30 3.5.Thiết kế thí nghiệm theo quy hoạch thực nghiệm ........................................ 31 3.5.1. Biến đầu vào ...................................................................................... 31 3.5.2.Biến đầu ra và tiêu chí đánh giá ........................................................... 31 3.5.3.Kết quả thiết kế thí nghiệm .................................................................. 32 3.6.Kết quả đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa ................................... 34 3.6.1. Kết quả đánh giá KTTP, PDI của vi nhũ tương tạo thành ................... 35 3.6.2. Kết quả đánh giá khả năng tự vi nhũ hóa của hệ ................................. 35 3.6.3. Kết quả thí nghiệm so sánh khả năng cải thiện hòa tan của hệ tự vi nhũ hóa với nguyên liệu ...................................................................................... 36 3.6.4.Kết quả đánh giá sinh khả dụng trên thỏ .............................................. 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................. 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Acetonitril ACN Berberin BBR Cellulose acetate CA Cosolvent- đồng dung môi CoS Công thức CT Dược chất DC Dược điển Việt Nam DĐ VN Dissolution Eficiency – Hiệu quả hòa tan DE European Pharmacopoiea – Dược điển Châu Âu EP U.S Food and Drug Administration – Cục quản lý thực phẩm và FDA dược phẩm Hoa Kỳ Hydrophilic Lipophilic Balance – chỉ số cần bằng dầu nước HLB High-performance liquid chromatography – sắc kí lỏng hiệu năng HPLC cao Chất nội chuẩn IS Kích thước tiểu phân KTTP Lipid based formulation LBf Oil- dầu O Polydispersity index – chỉ số đa phân tán PDI Rotundin RTD Self-emulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa SEDDS Sinh khả dụng SKD Self-microemulsifying drug deliverysystems – hệ tự vi nhũ hóa SMEDDS Hỗn hợp chất diện hoạt và dồng dung môi Smix Tiêu chuẩn cơ sở TCCS Tự vi nhũ hóa TVNH DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Hệ thống phân loại LBf của C.W.Pouton ................................................ 4 Bảng 1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến lựa chọn tá dược cho FBf .......................... 6 Bảng 1.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của cấu trúc triglyceride dùng trong hệ TVNH tới các thông số dược động học .................................................................. 13 Bảng 2.1.Nguyên liệu được sử dụng trong quá trình thực nghiệm ......................... 15 Bảng 3.1. Kết quả thẩm định độ lặp lại và thu hồi của phương pháp định lượng RTD trong máu thỏ................................................................................................ 25 Bảng 3.2. Độ tan bão hòa của rotundin trong một số tá dược................................. 26 Bảng 3.3. Ảnh hưởng của lượng RTD tới cảm quan của vi nhũ tương ngay sau bào chế và sau 3 ngày bảo quản ở điều kiện thường. .................................................... 29 Bảng 3.4.Kết quả KTTP, PDI của các công thức với lượng RTD nạp vào khác nhau . 30 Bảng 3.5.Giá trị các biến đầu vào trong mô hình thiết kế thí nghiệm. .................... 31 Bảng 3.6. Các biến đầu ra và tiêu chí đánh giá ...................................................... 31 Bảng 3.7.Kết quả mô hình thiết kế thí nghiệm với 3 biến đầu ra............................ 32 Bảng 3.8.Bảng kết quả KTTP, PDI của vi nhũ tương tạo thành tại các thời điểm .. 35 Bảng 3.9. Kết quả phần trăm rotundin giải phóng tại các thời điểm ....................... 36 Bảng 3.10.Thông số dược động học của mẫu nguyên liệu và mẫu TVNH ............. 38 Bảng PL.2.1.Các ion phân tử và ion con trong phân tích khối phổ BảngPL.2.2. Các thông số kỹ thuật của MS Bảng PL.3.1.Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính và xây dựng đường chuẩn định lượng RTD trong máu thỏ Bảng PL.4.1.% RTD hòa tan tại các thời điểm của CT 7-11 trong thiết kế thí nghiệm Bảng PL.4.2.% RTD hòa tan tại cácthời điểm của CT 1-6 trong thiết kế thí nghiệm Bảng PL.5.1.Nồng độ RTD trong máu thỏ tại các thời điểm Bảng PL.5.2.Nồng độ RTD trung bình trong máu thỏ và SD tại các thời điểm DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Công thức cấu tạo phân tử rotundin ......................................................... 2 Hình 3.1.Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và CRTD trong methanol........... 23 Hình3.2.Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ rotundin . 24 Hình 3.3.Giản đồ pha ở các tỉ lệ Smix ................................................................... 28 Hình 3.4. Biểu đồ thể hiện ảnh hường của khối lượng dầu (moil) và khối lượng Smix( mSmix) đến KTTP của vi nhũ tương tạo thành .............................................. 33 Hình 3.5. Biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của khối lượng dầu và khối lượng Smix đến PDI của vi nhũ tương tạo thành ............................................................................. 33 Hình 3.6. Biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của khối lượng dầu và khối lượng Smix đến hiệu quả hòa tan RTD của hệ tự vi nhũ hóa ........................................................... 34 Hình 3.7.Đồ thị biểu diễn % rotundin giải phóng theo thời gian với mẫu nguyên liệu và mẫu TVNH (SMEDDS) khi thay đổi pH môi trường từ 1,2 sang 6,8 .......... 37 Hình 3.8.Nồng độ rotundin trong huyết tương thỏ của mẫu nguyên liệu, mẫu TVNH 39 HìnhPL.3.1.Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ rotundin trong dung môi pH 1,2 HìnhPL.3.2. Sắc ký đồ mẫu chuẩn trong định lượng RTD bằng HPLC HìnhPL.3.3.Sắc ký đồ mẫu thử hòa tan hệ tự vi nhũ hóa(HPLC) Hình PL.3.4. Pic sắc ký dung dịch berberin chuẩn 50ng/ml trong methanol Hình PL3.5. Pic sắc ký dung dịch rotundin chuẩn 50ng/ml trong methanol HìnhPL.3.6. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa SpicRTD/SpicIS và nồng độ RTD Hình PL.3.7. A, B, C, D, E lần lượt là sắc ký đồ của huyết tương trắng, huyết tương trắng thêm chuẩn rotundin 50ppb, huyết tương trắng thêm nội chuẩn berberin 50ppb, mẫu chuẩn rotundin/MeOH 50ppb và mẫu chuẩn berberin/MeOH 50ppb HìnhPL.3.8. Kết quả đánh giá KTTP, PDI của hệ TVNH tối ưu 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sinh khả dụng của thuốc là một thông số quan trọng trong việc đánh giá một dạng bào chế. Đối với các thuốc dùng đường uống, sinh khả dụng của một thuốc thấp có thể do thuốc có vấn đề về độ tan hay khả năng thấm.Để cải thiện hai vấn đề này, một số biện pháp có thể áp dụng như: giảm kích thước tiểu phân, hệ phân tán rắn, hệ tự nhũ hóa[2], [11], [20]. Trong các giải pháp này, hệ tự vi nhũ hóa đã chứng minh được hiệu quả cải thiện sinh khả dụng cho các thuốc khó tan trong nước, có tính thân dầu cao ví dụ như cyclosporin A, simvastatin[14], [32]. Ưu điểm của hệ tự vi nhũ hóa là dược chất đã được hòa tan trong lipid, khi gặp môi trường tiêu hóa sẽ tự nhũ hóa tạo ra vi nhũ tương cókích thước cỡ nanomet, làm tăng diện tích tiếp xúc của thuốc với biểu mô đường tiêu hóa[29]. Bên cạnh đó, các thành phần lipid trong hệ cũng đã được chứng minh có khả năng làm tăng hấp thu các thuốc đường uống[19]. Củ bình vôi đã được dân gian sử dụng từ lâu trong điều trị mất ngủ, ho hen hay đau bụng. Đến năm 1941, Bonnet và Bùi Đình Sang đã chiết được hoạt chất trong củ bình vôi, đặt tên là rotundin(RTD)[4]. Đây là một alkaloid có tính bazơ, không tan trong nước và độ tan phụ thuộc vào pH môi trường[6]. Khi dùng theo đường uống, RTD có thểtan ở dạ dày với pH 1,2 nhưng khi xuống ruột pH đường tiêu hóa tăng dần, nguy cơ RTD có thể bị tủa lại, làm giảm hấp thu. Với mục đích tìm hướng khắc phục khả năng hòa tan kém của RTD nhằm cải thiện sinh khả dụng, chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundin” với mục tiêu sau: Nghiên cứu bào chế và đánh giá hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundinnhằm cải thiện độ tan và sinh khả dụng cho rotundin. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1.Tổng quan về rotundin 1.1.1.Công thức phân tử Tại Việt Nam, năm 1941, Bonnet và Bùi Đình Sang đã chiết từcủbình vôi Stephania rotunda Lour. một alkaloid đặt tên là rotundin (RTD). Năm 1965, alkaloid này được xác định là l-tetrahydropalmatin[4]. Công thức cấu tạo của RTD được biểu diễn ở hình 1.1[5]. Hình 1.1.Công thức cấu tạo phân tử rotundin - Tên khoa học: 5,8,13,13a - tetrahydro - 2,3,9,10 -tetramethoxy -6H - dibenzo[a,g]quinolizin. - Tên khác: gindarin, caseanin, hyndarin. - Công thức phân tử: C21H25NO4. 1.1.2.Tính chất lí hóa Tính chất lí học: - l-tetrahydropalmatin là một alkaloid ởthể rắn, có màu trắng, khôngmùi, không vị. - Về tính tan, l-tetrahydropalmatinkhông tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng. Khi tồn tại ởdạng muối, l-tetrahydropalmatindễ tan trong nước. - Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng[6]. Tính chất hóa học: 3 - l-tetrahydropalmatin mang đặc trưng hóa tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ. - Mạch kép: oxy hóa l-tetrahydropalmatin (màu trắng) bằng iod sẽtạo thành palmatin có màu vàng [6]. 1.1.3.Tác dụng dược lí Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghiệm. Với liều cao có tác dụng chống co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên. RTD có tác dụng giảm các triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ởchuột cống. Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [5], [34], [35]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ởmức độphân tử, RTD có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3của dopamin, receptor 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin[16]. Tác dụng an thần của RTD được cho rằng có thểdo hoạt động đối kháng của nó trên receptor D1, D2 và D3. Tác dụng giảm đau của RTD được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2. RTD đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain[16], [34]. Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện:RTD ởcác mức liều từ0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thểhiện tác dụng giải lo âu rõ rệt. Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khảnăng RTD là những chất chủvận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [33]. 1.1.4.Một số chế phẩm chứa rotundin và chỉ định a.Một số chế phẩm chứa rotundin - Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma). - Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco). b.Chỉ định  Điều trị chứng lo âu mất ngủ. 4  Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh...  Hỗ trợ điều trị cai nghiện 1.2.Tổng quan về các hệ mang thuốc đường uống sử dụng lipid(lipid based formulations -LBf) 1.2.1.Hệ thống phân loại LBf làhệ lỏng đồng nhất có thể có một hay nhiều thành phầnsau: dầu, chất diện hoạt hay đồng dung môi.Hệ thống phân loại các hệ mang thuốc đường uống sử dụng lipid(LBf) đã được C.W.Pouton xây dựng mô hình từ năm 2000 và được bổ sung năm 2006. LBfđược chia ra 4 nhóm dựa trên tiêu chí vềthành phần tá dược trong công thức[20], [23]. Bảng 1.1. Hệ thống phân loại LBf của C.W.Pouton Nhóm I Thành phần Đặc điểm Nhược điểm Dầu Không Đơn giản Khả năng hòa (VD: phân tán Dễ dàng đóng tan kém trừ nang DC thân dầu Không mất khả Tạo nhũ Chất diện hoạt không hóa năng hòa tan khi tương đục có tan trong nước phân tán KTTP tri-, di-/monoglycerid) II Ưu điểm Dầu Hệ tự nhũ 0,25-2μm III Dầu Hệ tự nhũ Phân tán tốt, Có thể bị tủa Chất diện hoạt hóa/hệ tự vi thuốc được hấp DC khi pha (tan/không tan trong nhũ hóa thu tốt. loãng Chất diện hoạt tan Phân tán Khả năng hòa tan Mất khả năng trong nước thường tạo nhiều DC hòa tan DC Đồng dung môi thành các nước) Đồng dung môi IV micelle khi phân tán 5 a. Nhóm I Côngthức nhóm I có bản chất là dung dịch DC trong dung môi lipid. Các lipid được sử dụng thường là các dầu thực vật, bởi chúng an toàn cho đường uống, được tiêu hóa nhanh và hấp thu hoàn toàn trong ruột. Thành phần của công thức nhóm I chỉ có các lipid đơn thuần mà không có chất diện hoạt hay đồng dung môi,do đó các LBf nhóm I chỉ có khả năng hòa tan DC rất thân dầu. Mặc dùđôi khi DC trong công thức nhómI cũng bị tủa lại trong đường tiêu hóa nhưng khi lựa chọn được các lipd hòa tan tốt DC thì công thức nhóm I vẫn là một lựa chọn tốt. So với nhóm II/III công thức nhóm I có ưu điểm hơn về độ an toàn và độ ổn định.Sinh khả dụng của nhóm có thể tương đương với các công thức nhóm II và III [23]. b.Nhóm II Nhóm II là các công thức chứa dầu và các chất diện hoạt không tan trong nước. Công thức điển hình là hỗn hợp của triglyceridee mạch trung bình và Span 85[22]hay hỗn hợp của triglyceride mạch trung bình và polyoxyethylene-(25)glyceryl trioleate (Tagat TO)[21]. Các công thức nhóm II có khả năng tự nhũ hóa tạo nhũ tươngcó kích thước tiểu phân từ 0,25-2μm. Thử nghiệm in vivo của một công thức nhóm II là hệ tự nhũ hóa chứa WIN 54954 – một dẫn chất của methylisoxazol[9]đã được tiến hành trên chó và được công bố năm 1992 tuy nhiêntừ đó đến nay không có chế phẩm nào của các công thức nhóm II có mặt trên thị trường. Một trong những lí do có thể là những chất diện hoạt có hiệu quả cho công thức nhóm II không có trong danh mục các tá dược cho phép của FDA[23]. c.Nhóm III Nhóm III là nhóm có chứa nhiều thành phần nhất trong hệ thông phân loại của LBf. Trong công thức nhóm III gồm có: dầu, chất diện hoạt (tan/không tan trong nước) và đồng dung môi. Nhóm III có khả năng tự nhũ hóa hay tựvi nhũ hóa. Trong công thức nhóm IIIcó tỉ lệ lớn chất diện hoạt do đó chúng có khả năng phân tán tốt trong nước tạo ra nhũ tương với kích thước từ 50-250nm[20] và chúng có thể được hấp thu mà không cần quá trình phân giải, tiêu hóa thành phần lipid của hệ trong đường ruột. Trên thị 6 trường, chế phẩm Sandimmune Neoral là hệ TVNH được ghi nhận tăng sinh khả dụng của cyclosporine A đến 239% so với chế phẩm Sandimmune trước đó[32]. Đây là dấu mốc cho việc thay đổi định hướng trong việc xây dựng công thức với những DC khó tan trong nước và cũng mở đường cho việc xây dựng hệ thống LBf[12], [17]. Khả năng cải thiện hấp thu thuốc qua đường uống của hệ TVNH được giải thích dựa trên tác dụng của thành phần có trong hệ là chất diện hoạt, dầu và tác dụng ức chế glycoprotein-P[17]. d.Nhóm IV Công thức nhóm IV chứa thành phần là chất diện hoạt hay hỗn hợp của chất diện hoạt và đồng dung môi. Ưu điểm của nhóm IV là khả năng hòa tan được nhiều DC khó tan trong nước. Tuy nhiên, khi pha loãng với nước thì DC trongcác công thức nhóm IV dễ bị tủa lại nhất. Dược chất trong công thức có thể bị tủa lại dưới dạng tinh thể mịn hay vô định hình. Một nhược đểm nữa của các công thức nhóm IV là thành phần chứa một lượng rất lớn chất diện hoạt có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, thêm vào đó hầu như các chất diện hoạt đều khó được phân giải để tiêu hóa trong ruột[23]. 1.2.2.Các yếu tố ảnh hưởng tới việc lựa chọn tá dược cho LBf Khi xây dựng công thức LBf cho một DC cụ thể thì có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn tá dược. Dưới đây là một số yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn tá dược cho LBf do C.W Pouton đưa ra[23]. Bảng 1.2.Một số yếu tố ảnh hưởng đến lựa chọn tá dược cho LBf STT 1 2 3 4 5 6 7 8 Yếu tố ảnh hưởng đến lựa chọn tá dược cho LBf Khả năng hòa tan DC Độc tính, khả năng gây kích ứng Khả năng trộn lẫn Thể chất ở nhiệt độ phòng Khả năng tự phân tán Khả năng được tiêu hóa trong cơ thể Độ tinh khiết, độ ổn định hóa học. Giá thành 7 Trong nhữngyếu tố ảnh hưởng thì khả năng hòa tan DC của tá dược là một yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn cho công thức tối ưu. Khi xây dựng công thức cho một dược chất cụ thể cần lựa chọn được tá dược có khả năng hòa tan tốt DC.Trong nhóm tá dược tướng dầu, triglyceride không phải là một dung môi lí tưởng, chúng chỉ có khả năng hòa tan tốt các dược chất thân dầu. Vì vậy, trong hầu hết các LBf đều có thêm đồng dung môi. Trong nghiên cứu, C.W.Pouton và cộng sự đã chỉ ra rằng, độ tan DC trong hỗn hợp tá dượccó thể bằng với tổng độ tan DC trong từng thành phần và khả năng hòa tan DC thuộc vào tỉ lệ các thành phần trong hỗn hợp. Khả năng hòa tan DC của đồng dung môi sẽ giảm đáng kể khi bị pha loãng bởi nước. Do đó, lựa chọn đồng dung môi và tỉ lệ đồng dung môi sử dụng cần được cân nhắc để cân bằng giữa khả năng hòa tan dượcchất và khả năng dược chất bị tủa lại khi pha loãng với nước[20]. Trong công thức LBf có thể có nhiều thành phần tá dược lỏng khác nhau, do đó các tá dược có khả năng trộn lẫn tốt với nhau là điều cần thiết để bào chế được một công thức đồng nhất và ổn định. Các tướng dầu là triglyceride mạch dàikhó trộn lẫn với các chất diện hoạt hòa tan trong nước và các đồng dung môi. Trong các công thức nhóm III thường sử dụng thêm các dầu có cực (polar oil) hay chất đồng diện hoạt để cải thiện khả năng trộn lẫn của hỗn hợp. Đối với các công thức nhóm II số lượng tá dược sử dụng thường chỉ là 2, do chất diện hoạt không hòa tan trong nước dễ dàng trộn lẫn với các triglyceridee mạch dàivàtriglyceridee mạch trung bình. Thể chất của các tá dược sử dụng tại điều kiện thường là một yếu tố ảnh hưởng đến khả năng trộn lẫn của chúng. Một số tá dược lipd sử dụng ở thể rắn hay bán rắn trong điều kiện thường nên trước và trong quá trình bào chế hệ, cần gia nhiệt để tá dược trộn lẫn tốt trong hệ. Và với những công thức có sử dụng tá dược rắn hay bán rắn thì cần phải theo dõi độ ổn định vật lí của hệ hàng ngày trong quá trình phát triển công thức[23]. Một yếu tốcũng ảnh hưởng quan trọng đến lựa chọn tá dược cho công thức đó là độc tính của tá dược. Nhóm tá dược cần được xem xét kỹ về mức độ an toàn, độc tính là nhóm chất diện hoạt do các chất diện hoạt có khả năng gây kích ứng khi 8 sử dụng. Các tài liệu nghiên cứu đã chỉ ra rằng: tất cả các chất diện hoạt có khả năng kích ứng với hệ thống sinh học và mức độ kích ứng khác nhau đối với các chất diện hoạt. Với hai nhóm chất diện hoạt: ion hóa và không ion hóa thì nhóm chất diện hoạt không ion hóa ít độc tính hơn. Trong nhóm chất diện hoạt ion hóa, các chất diện hoạt anion ít độc hơn các chất diện hoạtcation. Do vậy, trong LBf thông thường chỉ sử dụng các chất diện hoạt không ion hóa. Giá trị LD50 hầu hết các chất diện hoạt nhóm không ion hóa đều lớn hơn 50 g/kg với đường uống và lớn hơn 5 g/kg với đường tiêm tĩnh mạch[8], [24].Tuy nhiên trong thực tế sản xuất, cần thận trọng trong việc lựa chọn chất diện hoạt trong công thức và thường các nhàsản xuất hay lựa chọn các chất diện hoạt đã được sử dụng trong các dạng bào chế đã lưu hành trên thị trường[23]. Một nhược điểm của các tá dược dầu là kém ổn định hóa học dễ bị ôi khét nênkhi lựa chọn tá dược dầu nên lựa chọn các chất ít bị oxy hóa. Cần thực hiện bước tiền công thức để sàng lọc tá dượcvà cần quan tâm đến độ ổn định của DC trong pha dầu[23]. 1.3. Tổng quan về hệ tự vi nhũ hóa(Self-microemulsifying drug delivery system – SMEDDS) 1.3.1.Khái niệm Hệ tự vi nhũ hóa (TVNH) là một hỗn hợp chứa các thành phần: dược chất, dầu, chất diện hoạt, đồng dung môi.Hệ TVNH là hệ lỏng, thường được đóng vào nang mềm hay nang cứng để phân liều. Hệ có đặc điểm khi được pha loãng với nước dưới sự khuấy trộn nhẹ nhàng sẽ tự nhũ hóa tạo ra vi nhũ tương[11], [18], [23]. 1.3.2.Ưu điểm Với các thành phần có trong công thức bào chế TVNH, khi bị pha loãng bởi dịch tiêu hóa sẽ tự phân tán tạo ra vi nhũ tương. Hệ TVNH có các ưu điểm sau đây: - Độ ổn định của chế phẩm tốt hơn dạng nhũ tương. Nhũ tương có thểkhông ổn định sau một khoảng thời gian bảo quản, tạo ra các kích thước giọt dạng 9 marco. Khác với nhũ tương, hệ TVNH không có pha nước, do đó, hệ ổn định hơn trong một thời gian bảo quản dài[31]. - Hấp thu thuốc từ hệ TVNH ít bị ảnh hưởng của thức ăn.Trong nghiên cứu của Woo và cộng sự đã chỉ ra rằng, thức ăn có ảnh hưởng tới việc hấp thu của dược chất itraconazole với các chế phẩm trên thị trường nhưng lại ít có ảnh hưởng đối với hệ tự nhũ hóa chứa itraconazole (viên nang mềm ITRAGSMP) trên các tình nguyện viên[28]. - Hệ TVNH có khả năng giúp cho thuốc được hấp thu nhanh hơn sau khi uống. Kết quả nghiên cứu đã cho thấy rằng: khi sử dụng viên nang mềm TVNH chứa simvastatin thì thời gian nồng độ thuốc đạt cực đại tmax giảmxuống đáng kể [14]. - Hệ TVNH giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Các dược chất khó tan trong nước, có tính thân dầu có thể cải thiện được sinh khả dụng khi được bào chế dạng tự vi nhũ hóa[19], [23].Trên thị trường, chế phẩm Sandimmune Neoral là hệ TVNH được ghi nhận tăng sinh khả dụng của cyclosporine A đến 239% so với chế phẩm Sandimmune trước đó[32]. - Dễ dàng nâng quy mô sản xuất. Hệ TVNH có thể dễ dàng sản xuất ở quy mô lớn với yêu cầu thiết bị đơn giản: để bào chế hệ chỉ cần máy trộn đơn giản với cánh khuấy và thiết bị đóng nang[11]. 1.3.3.Nhược điểm Bên cạnh những ưu điểm có được, hệ TVNH cũng có những nhược điểm sau: - Dược chất có thể bị tủa lại khi hệ TVNHbị pha loãng bởi dịch tiêu hóa. Xu hướng dược chất bị tủa lại khi pha loãng sẽ tăng lên nếu dịch pha loãng là các dung môi thân nước. Việc tủa lại dược chất sẽ mất đi những ưu điểm của hệ TVNH về hấp thu dược chất[19], [23]. - Bảo quản hệ TVNH lỏng trong một thời gian dài có thể gặp vấn đề về độ ổn định vật lí như: tá dược phân lớp do không trộn lẫn[23]... Để giải quyết 10 vấn đề này, hệ TVNH lỏng được hấp thụ vào chất mang để bào chế dạng TVNH rắn[26]. - Thí nghiệm đánh giá in vitrochưa được chuẩn hóa. Hiện nay, có nhiều phương pháp đánh giá in vitrođược sử dụng cho hệ TVNH như: Thí nghiệm thử hòa tan qua túi thầm tích[25], sử dụng thêm các chất diện hoạt trong môi trường hòa tan[27], thí nghiệm thử hòa tan với môi trường ở giá trị pH hòa tan tốt DC [14], thí nghiệm hòa tan theo mô hình ly giải động lực học (in vitrodynamic lipolysis model)[10]...Tuy nhiên, chưa có phương pháp nào được công nhận là phương pháp chuẩn để đánh giá in vitro cho hệTVNH[23]. - Các lipid sử dụng trong công thức có thể bị oxy hóa, vì thế để đảm bảo độ ổn định nên có thêm chất chống oxy hóa tan trong dầu ở trong công thức[11], [23]. 1.3.4.Thành phần của hệ a.Dược chất Các DC trong hệTVNH thường là các DC ít hay khó tan trong nước. DC này được hòa tan trong thành phần lipid của hệ nhằm mục đích cải thiện hấp thu DC qua đường uống từ đó giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc[20]. b.Dầu Dầu là một thành phần tá dược quan trọng nhất trong công thức TVNH bởi dầu không chỉ là thành phần giúp hòa tan DC khó tan trong nước hay thuận lợi cho việc tự nhũ hóa mà dầu còn có vai trò quan trọng trong việc làm tăng hấp thu thuốc qua đường uống. Chúng có khả năng giúp cải thiện hấp thu thuốc qua biểu mô đường ruột theo hai cơ chế. Thứ nhất, sự có mặt của tướng dầu trong hệ làm thay đổi quá trình ly giải và hấp thu thuốc trong ruột, tạo ra các micell, micell hỗn hợp hay hệ mang thuốc (vesicles) giúp thuốc được hấp thu tốt hơn. Thứ 2, tướng dầu có tác động tới các tế bào hấp thu ruột(enterocyte) từ đó làm thay đổi quá trình vận chuyển thuốc[19]. Dầu được sử dụng trong hệTVNH có thể chia ra làm 2 loại: dầu thực vật và dầu bán tổng hợp.Tá dược dầu hay được sử dụng trong các TVNH là 11 dầu bán tổng hợp bởi chúng ít bị oxi hóa hơn và khả năng hòa tan tốt nhiều dược chất. Ngoài ra, với các trigliceride thì khả năng hòa tan dược chất còn phụ thuộc vào độ dài mạch cacbon trong phân tử. Các trglyceride mạch trung bình có khả năng hòa tan tốt hơn, chính vì lí do đó mà chúng thường được sử dụng trong công thức hệ tự nhũ hóa[11]. Tuy nhiênkhi sử dụng cáctriglyceride mạch dài có ưu điểm: thuốc sẽ được vận chuyển qua hệ bạch huyết rồi đi vào vòng tuần hoàn chung mà không qua gan, tránh bị chuyển hóa bước 1. Và đó cũng là một cơ chế giúp cải thiện sinh khả dụng của hệ TVNH[15], [19]. b.Chất diện hoạt Chất diện hoạt thường sử dụng trong hệ TVNH là các chất diện hoạt tan được trong nước. Chất diện hoạt tạo lớp màng bao quanh pha dầu làm giảm sức căng bề mặt giúp cho quá trình tự nhũ hóa diễn ra[23]. Khi lựa chọn chất diện hoạt cho công thức cần quan tâm đến giá trị HLB và nồng độ chất diện hoạt sẽ sử dụng. Để hệ TVNH có khả năng tự nhũ hóa tốt, giá trị HLB của chất diện hoạt nên lớn hơn 12. Các nhóm chất diện hoạt không ion hóa thường được sử dụng cho TVNH bởi chúng ít độc hơn[11]. c.Đồng dung môi Các chất hay được sử dụng làm đồng dung môi trong các chế phẩm hệ TVNH trên thị trường như: PEG 400, ethanol, glyceryl và propylen glycol. Đồng dung môi là chất có khả năng hòa tan tốt DC, có mặt trong công thức với các mục đích: làm tăng khả năng hòa tan dược chất của TVNH, làm tăng khả năng phân tán của hệkhi trong hệ chứa một lượng lớn chất diện hoạt tan trong nước. Tuy nhiên, khả năng hòa tan dược chất của chất đồng diện hoạt giảm đi khi pha loãng với nước, đó cũng là yếu tố dẫn đến dược chất trong hệ có thể bị tủa lại. Do đó khi sử dụng đồng dung môi trong hệ nên sử dụng ở nồng độ thấp. Ngoài ra, khi lựa chọn đồng dung môi cũng cần phải quan tâm khả năng trộn lẫn của chúng với các thành phần khác trong hệ và khả năng tương tác với vỏ nang thuốc[23]. d.Các chất khác
- Xem thêm -