BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐẶNG TUẤN ANH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TỰ NHŨ HÓA CHỨA ARTESUNAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
HÀ NỘI – 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐẶNG TUẤN ANH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TỰ NHŨ HÓA CHỨA ARTESUNAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia
Bộ môn Công Nghiệp Dược
HÀ NỘI – 2014
LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy
Là cô giáo đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo em tận tình trong suốt thời gian
thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến,
cùng toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu viên, kĩ thuật viên, các bạn
sinh viên đang nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Viện Công
nghệ dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Bào Chế, Bộ môn
Vật Lý – Hóa Lý đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu Nhà trường và
phòng Đào tạo đã giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã dành cho em sự giúp
đỡ, ủng hộ, động viên trong suốt thời gian học tập và thực hiện khóa luận.
Hà Nội, tháng 5 năm 2014
Sinh viên
Đặng Tuấn Anh
MỤC LỤC
Trang
Trang bìa phụ
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
2
1.1.
1.2.
ĐẠI CƯƠNG VỀ ARTESUNAT
2
1.1.1. Cấu trúc phân tử - tính chất lý hóa
2
1.1.2. Đặc tính dược động học
2
1.1.3. Tác dụng dược lý
3
1.1.4. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng
3
1.1.5. Tác dụng không mong muốn
5
1.1.6. Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng
5
1.1.7. Các phương pháp định lượng artesunat
5
1.1.8. Các nghiên cứu về vi tiểu phân artesunat
6
1.1.9. Một số chế phẩm chứa artesunat trên thị trường
7
ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TỰ NHŨ HÓA
7
1.2.1. Khái niệm
7
1.2.2. Phân loại
8
1.2.3. Thành phần
8
1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa
11
1.2.5. Một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa
11
1.2.6. Ưu, nhược điểm và ứng dụng của hệ tự nhũ hóa
12
1.2.7. Một số nghiên cứu về hệ tự nhũ hóa
13
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
16
NGHIÊN CỨU
2.1.
NGUYÊN LIỆU, DUNG MÔI, HÓA CHẤT
16
2.2.
THIẾT BỊ THÍ NGHIỆM
16
2.3.
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
17
2.4.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
17
2.4.1. Phương pháp bào chế hệ tự nhũ hóa
17
2.4.2. Phương pháp đánh giá hệ tự nhũ hóa
19
2.4.3. Phương pháp kiểm nghiệm, đánh giá
20
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
22
3.1.
CÁC KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM
22
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn artesunat
22
3.1.2. Độ tan của artesunat trong các chất mang
23
3.1.3. Giản đồ pha các hệ chất mang
24
3.1.4. Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của các hệ chất mang
25
3.1.5. Độ tan của artesunat trong hệ chất mang
38
3.1.6. Ảnh hưởng của hàm lượng dược chất đưa vào hệ chất
29
mang đến nhũ tương
3.2.
3.1.7. Độ ổn định của dược chất trong hệ chất mang
31
3.1.8. Ảnh hưởng của lượng nước đến nhũ tương
32
3.1.9. Đánh giá một số đặc tính của nhũ tương artesunat
32
3.1.10. Khả năng rắn hóa hệ tự nhũ hóa
34
3.1.11. Một số chỉ tiêu chất lượng hệ tự nhũ hóa
34
MỘT SỐ BÀN LUẬN
3.2.1. Về giản đồ pha
37
35
3.2.2. Về hệ chất mang
35
3.2.3. Về độ ổn định của dược chất trong nhũ tương
36
3.2.4. Sử dụng và ứng dụng của nhũ tương
37
3.2.5. Khả năng rắn hóa hệ tự nhũ hóa
37
KẾT LUẬN
39
ĐỀ XUẤT
40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Kết quả đo kích thước tiểu phân
PHỤ LỤC 2: Sắc kí đồ các mẫu định lượng artesunat
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ART
Artesunat
Co.S
Cosurfactant – chất đồng diện hoạt
EP
European Pharmacopoiea – Dược điển Châu Âu
HLB
Hydrophilic Lipophilic Balance – chỉ số cần bằng dầu nước
HPLC
High-performance liquid chromatography – sắc kí lỏng hiệu năng cao
IP
International Pharmacopoiea – Dược điển Quốc tế
ISP
Isopropanol
KTTP
Kích thước tiểu phân
KTTP TB Kích thước tiểu phân trung bình
O
Oil – pha dầu
S
Surfactant – chất diện hoạt
SEDDS
Self-emulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương
SMEDDS Self-microemulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo vi
nhũ tương
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
TNH
Tự nhũ hóa
NT
Nhũ tương
PDI
Polydispersity index – chỉ số đa phân tán
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Thuốc sốt rét theo nhóm người bệnh và chủng loại ký sinh
trùng sốt rét
4
Bảng 1.2: Giá trị HLB của một số chất
10
Bảng 1.3: Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa
14
Bảng 2.1: Các điểm trong giản đồ pha hệ 3 thành phần O – S – Co.S
19
Bảng 3.1: Phụ thuộc giữa nồng độ artesunat và diện tích pic
22
Bảng 3.2: Độ tan của artesunat trong các đơn chất mang
23
Bảng 3.3: Vai trò các thành phần sử dụng trong hệ tự nhũ hóa
24
Bảng 3.4: Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của hệ M1 (Labrasol –
Transcutol HP – Labrafil M1944 CS)
Bảng 3.5: Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của hệ M2 (Cremophor
RH40 – Transcutol HP – Labrafil M1944 CS)
Bảng 3.6: Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của hệ M3 (Tween 80 –
Transcutol HP – Labrafil M1944 CS)
Bảng 3.7: Độ tan của artesunat trong hệ chất mang M1
Bảng 3.8 : Kích thước tiểu phân trung bình của nhũ tương với lượng
dược chất khác nhau
Bảng 3.9: Độ ổn định của dược chất trong hệ G8
Bảng 3.10: Kích thước tiểu phân trung bình của nhũ tương với lượng
nước khác nhau
Bảng 3.11: Một số đặc tính của nhũ tương sau các khoảng thời gian bảo
quản
26
26
27
28
30
31
32
33
Bảng 3.12: Một số đặc điểm hệ tự nhũ hóa dạng rắn
34
Bảng 3.13: Một số chỉ tiêu cơ sở của hệ tự nhũ hóa
35
Bảng PL1: Kích thước tiểu phân trung bình các điểm của hệ M1
PL1
Bảng PL2: Kích thước tiểu phân trung bình các điểm của hệ M2
PL1
Bảng PL3: Kích thước tiểu phân trung bình các điểm của hệ M3
PL1
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử artesunat
2
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế hệ TNH và tự nhũ hóa hệ vào nước
18
Hình 3.1. Tương quan nồng độ artesunat và diện tích pic
22
Hình 3.2. Giản đồ pha các hệ tự nhũ hóa M1, M2, M3
25
Hình PL1. Sắc kí đồ chất chuẩn artesunat
PL2
Hình PL2. Sắc kí đồ các chất mang (không chứa dược chất)
PL2
Hình PL3. Sắc kí đồ artesunat trong hệ chất mang
PL2
Hình PL4. Sắc kí đồ artesunat trong nhũ tương
PL2
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1972, các nhà khoa học ở Trung Quốc đã phân lập được artemisinin từ
cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua). Artemisinin được chứng mình là có tác
dụng tốt với kí sinh trùng sốt rét, kể cả chủng Plasmodium đã kháng cloroquin. Tuy
nhiên, artemisinin có nhược điểm là khó tan trong cả nước và dầu, hai dung môi chủ
yếu để pha thuốc tiêm, nên chỉ được dùng theo đường uống hoặc trực tràng. Nhằm
cải thiện khả năng hòa tan này, các nghiên cứu đã tiến hành bán tổng hợp các dẫn
chất của artemisinin, trong đó artesunat và artemether là hai dẫn chất được sử dụng
rộng rãi nhất.
Artesunat được xác định là thuốc điều trị kí sinh trùng sốt rét có hiệu lực cao
nhất, tuy nhiên các dạng dùng phổ biến nhất của thuốc là đường uống có sinh khả
dụng không cao do gặp các vấn đề về độ tan, độ bền với dịch tiêu hóa và đặc tính hấp
thu qua niêm mạc.
Để cải thiện sinh khả dụng đường uống của artesunat nhiều nghiên cứu đã
được tiến hành như: sử dụng hệ chất mang đưa dược chất, giảm kích thước tiểu phân
dược chất để tăng độ tan, sử dụng hệ phân tán rắn, bào chế hệ nano chứa artesunat,...
trong đó việc sử dụng hệ chất mang đưa dược chất vừa có khả năng làm tăng độ tan
tốt, vừa tăng khả năng hấp thu và bảo vệ được dược chất, do đó đề tài tiến hành
“Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa artesunat” với các mục tiêu:
1. Xây dựng được công thức hệ tự nhũ hóa chứa artesunat.
2. Đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ chứa artesunat và nhũ tương tạo
thành từ hệ tự nhũ hóa chứa artesunat.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.
ĐẠI CƯƠNG VỀ ARTESUNAT
1.1.1. Cấu trúc phân tử, tính chất lý hóa
Công thức: C19H28O8
Khối lượng phân tử: 384,4 g/mol
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của artesunat
Artesunat (ART) có tên khoa học là (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR) – 3,6,9
– Trimethyldecahydro – 3,12 – epoxypyrano[4,3-j] – 1,2 – benzodioxepin – 10 – yl
hydrogenbutanedioat. Còn được gọi là acid artesunic; dihydroartemisinin 10αhemisuccinat, được bán tổng hợp từ artemisinin qua 2 giai đoạn: khử hóa artemisinin
thành dihydroartemisinin và ester hóa dihydroartemisinin thành artesunat [3].
ART là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 132 – 1350C, rất khó tan
trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ như dicloromethan, aceton, acetonitril,
ethanol và trong dung dịch kiềm [3]. Dạng huyền phù của ART ở nồng độ 10mg/ml
nước có pH từ 3,5 – 4,5; [𝛼]20
𝐷 = +4,5 − +6,5 [22].
1.1.2. Đặc tính dược động học
Theo đường uống, artesunat được hấp thu nhanh và bị thủy phân gần như hoàn
toàn thành dihydroartemisinin, là chất chuyển hóa có hoạt tính trong cơ thể. Nồng độ
cực đại trong máu đạt được sau khi uống khoảng 90 phút. ART được đào thải nhanh
(t1/2 khoảng 30 phút) và hoạt tính chống sốt rét được quyết định bởi tốc độ đào thải
của chất chuyển hóa dihydroartemisinin (t1/2 khoảng 1 giờ) [9]. Thời gian bán thải
3
ngắn về lý thuyết có ưu điểm là kháng thuốc do quá trình thích nghi của kí sinh trùng
sốt rét ít xảy ra, nhưng có nhược điểm là tỉ lệ tái phát cao nếu sử dụng phác đồ đơn
thuốc trong thời gian ngắn.
1.1.3. Tác dụng dược lý
Tác dụng chống sốt rét
ART là thuốc có hiệu lực điều trị cao nhất hiện nay đối với kí sinh trùng sốt
rét [6]. ART và các chất thuộc nhóm artemisinin có tác dụng diệt kí sinh trùng sốt rét
ngay từ giai đoạn hình thành thể nhận và ngăn chặn chúng phát triển ở các giai đoạn
sau, nên thuốc có tác dụng làm sạch kí sinh trùng và cắt cơn sốt nhanh. ART còn làm
giảm sự lan truyền bệnh nhờ tác dụng lên thể giao bào. Ức chế sự phát triển của giao
bào ở giai đoạn sớm (từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 3, có khi cả giai đoạn 4) [24].
Các nhóm tác dụng khác
Nhiều nghiên cứu cho thấy, ngoài tác dụng chống sốt sét, ART còn có tác dụng
trên bệnh sán lá gan và được các nhà khoa học đánh giá là một thuốc có triển vọng
về kháng virus. Trong khi các thuốc kháng virus thông thường tác động đến quá trình
tổng hợp ADN và dẫn đến hậu quả là kháng chéo thường xảy ra qua những đột biến
có liên quan đến enzym DNA polymerase, ART lại có tác dụng theo một cơ chế khác
biệt nên việc kết hợp các thuốc kháng virus thông thường với ART có thể làm tăng
hiệu quả điều trị và giảm sự kháng thuốc [14].
Hiện nay, các nhà khoa học đã và đang nghiên cứu tác dụng khác của ART đó
là diệt các tế bào ung thư. Trong khi ART diệt được kí sinh trùng sốt rét ở nồng độ
nmol/L thì nó cũng có độc tính đối với các tế bào ung thư ở nồng độ từ nmol/L đến
µmol/L [13]. Trong nhiều năm qua, các nhà khoa học đã thử nghiệm hoạt tính chống
ưng thư với các thuốc nhóm artemisinin trên hơn 50 dòng tế bào ung thư, kết quả cho
thấy, artemisinin và các dẫn chất có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, trong đó nổi
bật hơn cả là artesunat [13].
1.1.4. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng
4
ART được chỉ định dùng cho các trường hợp sốt rét, đặc biệt trong các trường
hợp nhiễm P.falciparum đã kháng quinin. Theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế năm
2013, ART đươc chỉ định theo nhóm người bệnh và chủng loại kí sinh trùng sốt rét
theo bảng sau:
Bảng 1.1:
Nhóm
người
bệnh
Thuốc sốt rét theo nhóm người bệnh và chủng loại ký sinh trùng sốt rét
Sốt rét
lâm sàng
Sốt rét do
Sốt rét do
P.falciparu
P.vivax/
m
P.ovale
Dưới 3 tuổi DHA-PPQ(1) DHA-PPQ(1) Chloroquin
Từ 3
tuổi trở lên
Phụ nữ có
thai trong 3
DHADHA-PPQ(1)
PPQ(1) +
Primaquin
Quinin +
Quinin +
Chloroquin +
Primaquin
Sốt rét
do P.malariae/ phối hợp có
P.knowlesi
P.falciparum
Chloroquin
DHA-PPQ(1)
DHA-
Chloroquin
Chloroquin
thai trên 3 DHA-PPQ(1) DHA-PPQ(1) Chloroquin
Chloroquin
Clindamycin Clindamycin
PPQ(1) +
Primaquin
Chloroquin
tháng
Sốt rét nhiễm
Quinin +
Clindamycin
Phụ nữ có
DHA-PPQ(1)
tháng
Theo hướng dẫn của Bộ Y Tế tất cả các chế phẩm dạng đơn thành phầm dùng
cho đường uống của artemisinin và dẫn chất bị cấm sử dụng. Do đó hiện nay trên thị
trường chỉ còn dạng viên nén phối hợp ART – Piperaquin dùng cho đường uống và
bột tiêm ART dùng cho trường hợp cấp tính.
Hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế cũng đưa ra các chống chỉ định cho các chế
phẩm có chứa ART như sau:
Viên nén phối hợp ART – Piperaquin: chống chỉ định cho phụ nữ có thai 3
tháng đầu.
5
Bột tiêm ART, lọ 60mg: Không dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ trường
hợp sốt rét ác tính mà không có quinin.
1.1.5. Tác dụng không mong muốn
Theo báo cáo của Ribeiro và Olliaro (1998) [26], các dẫn chất của artemisinin
nói chung và artesunat nói riêng có độ an toàn cao và khả năng dung nạp tốt. WHO
đã ghi nhận các báo cáo về các tác dụng phụ như rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng
mặt, ù tai và chậm nhịp tim. Đã gặp các tác dụng phụ trên hệ thần kinh như mất thăng
bằng, nói nhịu, giảm thính lực ở một số trường hợp khi dùng thuốc dài ngày, tuy
nhiên các dấu hiệu này chưa có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt [25].
1.1.6. Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng
ART dùng đường uống có sinh khả dụng khoảng 50 – 80% và có sự dao động
lớn giữa các cá thể [10]. Sinh khả dụng đường uống thấp do tính hấp thu kém của
dược chất qua niêm mạc hoặc do khả năng hòa tan của dược chất kém [27]. Tuy nhiên
nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng khả năng hấp thu của ART qua niêm mạc không bị ảnh
hưởng nhiều bởi môi trường đường tiêu hóa. Do vậy, nguyên nhân chính làm sinh
khả dụng thấp là do độ tan và tốc độ hòa tan.
Thực tế ART cũng rất khó tan trong nước, để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc
cần làm tăng độ tan của ART trước khi đưa vào các dạng bào chế. Có thể áp dụng
nhiều biện pháp như: giảm kích thước tiểu phân [4], thay đổi dạng kết tinh, sử dụng
tiền chất dễ tan, sử dụng chất diện hoạt, sử dụng kỹ thuật hệ phân tán rắn hoặc sử
dụng hệ chất mang dược chất.
Việc sử dụng hệ chất mang mang dược chất là phương pháp hiệu quả để cải
thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan.
1.1.7. Các phương pháp định lượng artesunat
ART được định lượng bằng 2 phương pháp:
Phương pháp đo độ hấp thụ quang: Cân 0,130g chế phẩm chuyển vào bình
định mức dung tích 100,0ml, hòa tan bằng ethanol rồi thêm dung môi đến vạch và lắc
6
đều. Lấy chính xác 5,0ml dung dịch trên chuyển vào bình định mức dung tích 50,0ml
và thêm dung dịch natri hydroxyd 0,1M đến vạch, làm ấm trong nồi cách thủy ở 500C
+ 10C trong 60 phút. Làm nguội nhanh bằng nước lạnh. Đo độ hấp thụ quang của
dung dịch trong vòng 20 phút ở bước sóng 289 + 1 nm trong cốc đo dày 1 cm, mẫu
trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1M [3].
Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao: nhiều nghiên cứu đã tiến hành xác
định hàm lượng artesunat trong các chế phẩm, mẫu thử khác nhau bằng phương pháp
sắc kí lỏng hiệu năng cao với các điều kiện khác nhau.
Theo các chuyên luận định lượng từ WHO, Dược điển thế giới (International
Pharmacopoeia - IP) 2003 điều kiện sắc kí như sau:
+ Pha động: Acetonitril – Đệm phosphat pH 3,0 (1,36g KH2PO4 trong 1000ml nước
và điều chỉnh pH bằng acid phosphoric đặc) tỉ lệ 46 – 54 với tốc độ dòng 1,0ml/phút.
Cột C18 – 100mm x 4,6mm, 0,3µm. Thể tích tiêm mẫu: 20µl. Bước sóng phát hiện:
216nm
+ Chuẩn artesunat pha trong acetonitril với nồng động chính xác khoảng 4 mg/ml.
Trần Đại Lâm và các cộng sự trong nghiên cứu bào chế hệ nano chitosan chứa
artesunat đã tiến hành xác định làm lượng artesunat với các điều kiện sắc kí: Pha
động: H2O - Methanol (30 : 70) với tốc độ dòng là 1ml/phút, sử dụng cột RP C18
(250 x 4mm, 10μm), tiêm mẫu 20μl, bước sóng phát hiện 240 nm [5].
1.1.8. Các nghiên cứu về vi tiểu phân artesunat
Với mục tiêu cải thiện đặc tính điều trị sốt rét (khắc phục nhược điểm về sinh
khả dụng) và việc phát hiện ra tác dụng chống tế bào ung thư của các thuốc nhóm
artemisinin đã tạo ra tiền đề cho việc nghiên cứu bào chế các hệ chứa ART có kích
thước nano nhằm tạo ra đặc tính hướng đích cho dược chất ART. Nhiều nghiên cứu
trên thế giới và Việt Nam đã được tiến hành.
Xin-Cai Xiao và Zong-Guo Hong đã có những nghiên cứu đầu tiên về kĩ thuật
vi kết tinh trong việc tạo ra hệ nano mang artesunat. Kết quả của nghiên cứu đã đề ra
7
được một phương pháp để xây dựng hệ nano, ảnh hưởng của một số yếu tố như dung
môi hữu cơ, nồng độ fomaldehyd, lượng artesunat hòa tan, nhiệt độ, tỉ lệ khối lượng
của gelatin và artesunate trong tiểu phân nano đã được nghiên cứu và xác định. Bằng
phương pháp này, quy trình tạo ra hệ tiểu phân nano đơn giản hơn với kích thước hạt
thu được là 76nm đồng thời tăng cao khả năng hòa tan của artesunat và các dược chất
sơ nước [28].
Zhao Chun-xia và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tác dụng chống tạo
mạch của nano artesunat – liposome trên tế bào ung thư gan HepG2. Kết quả nghiên
cứu cho thấy rằng nano artesunat – liposome có thể ức chế sự hình thành các mạch
máu tươi, ngăn chặn sự hình thành và phát triển của tế bào ung thư, qua đó có thể sử
dụng hệ này trong điều trị ung thư gan [29].
Trần Đại Lâm và các cộng sự đã thành công trong việc nạp ART với vai trò là
chất chống sốt rét vào hệ chất mang chitosan-tripolyphosphat, tạo ra hệ tiểu phân
nano. Các đánh giá về việc giải phóng dược chất in vitro đã được khảo sát, kết quả
cho thấy việc giải phóng dược chất từ hệ nano chitosan-tripolyphosphat có kiểm soát
và kéo dài hơn [5].
1.1.9. Một số chế phẩm chứa artesunat trên thị trường
Hiện nay, trên thị trường chỉ còn 2 dạng chế phẩm chứa ART là viên nén phối
hợp artesunat – piperaquin và bột tiêm artesunat lọ 60mg.
1.2.
ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TỰ NHŨ HÓA
1.2.1. Khái niệm
Hệ tự nhũ hóa (TNH) là hỗn hợp đẳng hướng của dầu, chất diện hoạt, chất
đồng diện hoạt và trong nhiều trường hợp còn chứa cả đồng dung môi. Hệ được sử
dụng cho các thiết kế công thức nhằm tăng khả năng hấp thu dược chất đường uống
ở các chất có tính thân dầu cao, hoặc không bền với các tác động của đường tiêu hóa.
Hệ có khả năng tự (vi) nhũ tương hóa khi nhỏ vào nước có khuấy nhẹ nhàng để tạo
ra (vi) nhũ tương dầu/nước. Hệ phân bố nhanh trong đường tiêu hóa và dưới tác động
nhu động của ống tiêu hóa để hình thành (vi) nhũ tương [17] [23] .
8
1.2.2. Phân loại
Có nhiều cách để phân loại hệ TNH khác nhau, nhưng nhìn chung có thể chia
hệ TNH thành 2 nhóm:
Hệ TNH tạo nhũ tương (self-emulsifying drug delivery system – SEDDS): hệ
tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương
đục có kích thước giọt > 100nm.
Hệ TNH tạo vi nhũ tương (self-microemulsifying drug delivery system –
SMEDDS): hệ tự nhũ hóa gần như ngay lập tức khi tiếp xúc với nước tạo ra VNT
dạng D/N trong suốt hoặc gần như trong suốt với kích thước giọt <100nm [15] [18]
[20].
1.2.3. Thành phần
Hệ tự nhũ hóa có các thành phần chính là pha dầu (O), chất diện hoạt (S) và
chất đồng diện hoạt (Co.S). Tỉ lệ và tính chất của các thành phần này trong hệ TNH
quyết định đến các đặc tính của hệ TNH.
1.2.3.1.
Dầu
Là các chất lỏng không phân cực, có nguồn gốc đa dạng từ tự nhiên, bán tổng
hợp hoặc tổng hợp toàn phần, ví dụ: dầu lạc, dầu hướng dương, isopropyl myristat,
acid oleic, Labrafil (polyoxyethylated oleic glycerides),... và các chất đồng tan với
dầu như tinh dầu, menthol,...
Trong hệ TNH dầu là một thành phần thiết yếu, đóng vai trò
Hòa tan các dược chất thân dầu.
Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa.
Là chất vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ
trên về tim và không bị chuyển hóa qua gan bước 1, tăng sinh khả dụng của
thuốc [16].
Thông thường, khi sử dụng trong hệ TNH các dầu ăn tự nhiên (triglycerid
mạch trung bình) ít được sử dụng do khả năng hòa tan với các dược chất thân dầu
tương đối kém. Các triglycerid mạch dài hoặc triglycerid mạch trung bình biến tính
9
có độ bão hòa khác nhau được sử dụng nhiều hơn. Khi kết hợp với một lượng chất
diện hoạt nhất định, các dẫn chất bán tổng hợp từ triglycerid tạo nhũ tương tương đối
ổn định [16] [21].
1.2.3.2.
Chất diện hoạt
Là thành phần không thể thiếu trong hệ TNH, đóng vai trò quan trọng, quyết
định đến nhiều đặc tính của hệ TNH.
Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:
Giảm sức căng bề mặt 2 pha dầu và nước khi chúng trộn lẫn với nhau.
Chất diện hoạt tạo màng mỏng tạo thành lớp áo bao các tiểu phân phân tán
[19].
Khi lựa chọn chất diện hoạt trong hệ TNH người ta quan tâm đến hai đặc tính
quan trọng của chất diện hoạt đó là: chỉ số HLB và độ an toàn.
Chỉ số HLB biểu thị mối tương quan giữa 2 phần dầu – nước trong cấu trúc
phân tử của chất diện hoạt, là chỉ số đặc trưng cho khả năng hoạt động bề mặt của
chất diện hoat. Các chất diện hoạt có HLB thấp (3 – 6) thích hợp tạo ra VNT nước/dầu.
Các chất diện hoạt có HLB cao (8 – 18) thích hợp cho việc tạo VNT dầu/nước [1]
[2]. Một số chất diện hoạt thường được sử dụng:
Chất diện hoạt anion: Natri laurylsulfat, natri amoni stearat,...
Chất diện hoạt cation: Cetrimid, benzalamin,...
Chất diện hoạt không ion hóa: Tween, Span, Cremophor,...
Chất diện hoạt lưỡng tính: Lecithin
Trong thực tế, đôi khi để tạo ra giá trị HLB cần thiết, người ta cần phối hợp
các chất diện hoạt với nhau, đặc biệt là chất diện hoạt không ion hóa và ion hóa làm
tăng khả năng TNH và vùng TNH của hệ.
1.2.3.3.
Chất đồng diện hoạt
Trong hầu hết các trường hợp, nếu chỉ sử dụng chất diện hoạt thì không đủ
làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu nước để nhũ tương hình thành [19]. Đối
với các trường hợp này người ta sử dụng thêm một chất – gọi là chất đồng diện hoạt.
10
Những chất đồng diện hoạt thường là các alcol có độ dài mạch trung bình, thường
dùng như: isopropanol, alcol benzylic, Transcutol,...
+ Vai trò của các chất đồng diện hoạt:
Cùng với chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu –
nước.
Làm tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, do đó làm tăng entropy
của hệ. Từ đó thúc đẩy quá trình hình thành nhũ tương.
Làm thay đổi hệ số phân bố dược chất giữa hai pha dầu/nước của hệ. Từ đó
ảnh hưởng đến vùng tạo nhũ tương/ vi nhũ tương và khả năng giải phóng
dược chất từ hệ.
Thành phần và vai trò của chúng trong hệ TNH được xác định bởi nhiều yếu tố trong
đó, hai yếu tố thường được xem xét là khả năng hòa tan dược chất và chỉ số HLB.
Bảng 1.2.
Chỉ số HLB của một số chất
Chất mang
HLB
Vai trò thường dùng
1.
Labrafac CC
1,0
Pha dầu
2.
Transcutol P
4,0
Chất đồng diện hoạt, pha dầu
3.
Labrafil M1944 CS
4,0
Pha dầu
4.
Transcutol HP
4,2
Chất đồng diện hoạt, pha dầu
5.
Sunflower Oil
7,1
Pha dầu
6.
Capmul CMC
4,6
Pha dầu
7.
Labrasol
14,0
Chất diện hoạt
8.
Tween 80
15,0
Chất diện hoạt
9.
Cremophor RH40
15,0
Chất diện hoạt
10. Isopropyl myristat
11,5
Chất đồng diện hoạt, pha dầu
11. Cremophor EL
15,2
Chất diện hoạt
12. Tween 60
15,6
Chất diện hoạt
STT
- Xem thêm -