Tài liệu Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Felodipin theo phương pháp phun sấy

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THU LỘC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ******* VŨ THU LỘC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014 Vũ Thu Lộc MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT .............................................7 DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................8 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ..................................................................9 ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2 1.1.Felodipin ...........................................................................................................2 1.1.1.Công thức: ..................................................................................................2 1.1.2.Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm ..............................................................2 1.1.3.Dược động học............................................................................................3 1.1.4.Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng .........................................3 1.1.5.Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường ...........................4 1.2.Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan ...............................4 1.3.Hệ phân tán rắn ...............................................................................................4 1.3.1.Định nghĩa ..................................................................................................4 1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn ...............................................5 1.3.3.Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn .........................................................6 1.3.4.Ưu, nhược điểm hệ phân tán rắn ..............................................................6 1.3.5.Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn ............................................7 1.3.6.Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán rắn ................................8 1.4.Phun sấy ............................................................................................................8 1.4.1.Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy ...................................................8 1.4.2.Quá trình phun sấy.....................................................................................9 1.4.3.Ứng dụng của phun sấy ...........................................................................11 1.5. Các nghiên cứu về hệ phân tán rắn của felodipin .....................................12 1.6. Các nghiên cứu về phun sấy hệ phân tán rắn…………………………....14 Chương 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................................................................................16 2.1. Nguyên liệu và thiết bị ..................................................................................16 2.1.1.Nguyên liệu ...............................................................................................16 2.1.2.Thiết bị ......................................................................................................16 2.2.Nội dung nghiên cứu ......................................................................................17 2.3.Phương pháp thực nghiệm ............................................................................17 2.3.1.Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn felodipin ...................................17 2.3.2.Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lí.......................................................17 2.3.3.Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng HPTR felodipin .....18 2.3.4.Các phương pháp khác: ...........................................................................22 2.3.5. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR felodipin ..................................................................................................23 Chương III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..............................24 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán rắn .........................................................................................................................24 3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang:........24 3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin trong đánh giá độ tan của felodipin nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn: .............................................................25 3.2. Nghiên cứu bào chế HPTR của FDP với các chất mang khác nhau: PVP K30 và HPMC E5 LV. .........................................................................................26 3.2.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30..........................................26 3.2.2. Hệ phân tán rắn với chất mang HPMC E5 LV .....................................27 3.3. Nghiên cứu bào chế HPTR của FDP kết hợp với nhiều chất mang .........28 3.3.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với Poloxamer: ..28 3.3.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 kết hợp với Poloxamer .30 3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 kết hợp với PVP K30 ....31 3.3.4. Hệ phân tán rắn có sự phối hợp của 3 chất mang PVP K30, HPMC E5, PLX.....................................................................................................................33 3.4. Đánh giá một số chỉ tiêu khác của HPTR và xây dựng công thức cơ bản ...............................................................................................................................34 3.4.1. So sánh khả năng hòa tan của FDP từ HPTR và từ hỗn hợp vật lý ....34 3.4.2. Đánh giá khả năng cải thiện độ tan của HPTR trong dung dịch PLX 1% trong nước ...................................................................................................35 3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mannitol trong công thức ......................35 3.4.4. Xây dựng công thức cơ bản ....................................................................37 3.5. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR ............37 3.5.1. Quy hoạch thực nghiệm ..........................................................................37 3.5.2. Phân tích kết quả thực nghiệm ..............................................................38 3.5.3. Lựa chọn công thức tối ưu để bào chế HPTR .......................................40 3.6. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của HPTR bào chế theo công thức tối ưu ...........................................................................................................................40 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................1 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (Bristish pharmacopoeia) DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry) FDP : Felodipin HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng HPTR : Hệ phân tán rắn NaLS : Natri laurylsulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinylpyrolidon SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP : Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) v/p/p : Vòng/phút/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Bảng 3.22 Bảng 3.23 Bảng 3.24 Bảng 3.25 Trang Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường 4 Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất 4 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 16 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 16 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,5 nm 24 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm 25 Các công thức với nồng độ PVP K30 26 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30 26 Các công thức với tỷ lệ HPMC E5 LV khác nhau 27 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang HPMC E5 27 Các công thức với tỷ lệ chất mang khác nhau 29 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang 29 HPTR có chất mang HPMC E5 với các tỷ lệ PLX khác nhau 30 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang là HPMC E5 và PLX 31 HPTR có chất mang là PVP K30 kết hợp với HPMC E5 32 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30 và HPMC E5 32 HPTR có sự phối hợp của 3 chất mang 33 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30, HPMC E5, PLX 33 Mức độ và tốc độ hòa tan của FDP từ HPTR và HHVL 34 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở công thức CT7 35 trong dung dịch poloxamer 1% trong nước Các công thức với nồng độ Mannitol khác nhau 36 Phần trăm FDP hòa tan từ HPTR 36 Ký hiệu và các mức của biến độc lập 37 Ký hiệu và các mức của biến phụ thuộc 38 Thiết kế thí nghiệm và % FDP hòa tan từ HPTR thực nghiệm 38 Hệ số phương trình hồi quy 39 Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu 41 Phần trăm FDP hòa tan từ HPTR trong môi trường phosphate 43 pH=6,5 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở CT tối ưu trong 43 dung dịch poloxamer 1% trong nước DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Hình 3.11 Hình 3.12 Hình 3.13 Hình 3.14 Hình 3.15 Hình 3.16 Hình 3.17 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV và nồng độ felodipin ban đầu trong dung dịch NaLS 1% trong đệm phosphate pH=6,5 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV và nồng độ felodipin trong dung dịch poloxamer 1% Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 và poloxamer Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang HPMC E5 và poloxamer Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 và HPMC E5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang HPMC E5, PVP K30, PLX Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP trong HPTR và trong HHVL Đồ thị giải phóng FDP từ HPTR trong môi trường đệm phosphat pH=6,5 Mẫu không chứa mannitol Mẫu chứa mannitol Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của FDP và PLX đến độ tan và độ hòa tan của FDP trong HPTR Hình dạng tiểu phân của mẫu tối ưu Đồ thị phân tích nhiệt vi sai Phổ nhiễu xạ tia X Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng FDP trong HPTR trong đệm phosphate pH=6,5 Trang 24 25 26 28 29 31 32 33 34 36 37 37 39 41 41 42 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tần suất người bị mắc tăng huyết áp ngày càng gia tăng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy cứ 100 người trưởng thành thì có 25 người bị tăng huyết áp. Khi tăng huyết áp nếu không được điều trị đúng và đầy đủ sẽ có rất nhiều biến chứng nặng nề như suy tim, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, suy thận,…Trong nhiều trường hợp có thể gây tử vong hoặc để lại các di chứng ảnh hưởng tới sức khỏe, sức lao động của người bệnh và trở thành gánh nặng cho gia đình, xã hội. Do đó điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên và lâu dài của người bệnh. Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc có khả năng thấm tốt nhưng kém tan trong nước nên sinh khả dụng đường uống thấp chỉ 16%. Để cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của các thuốc, cần phải làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của chúng trước khi đưa vào dạng thuốc. Tạo hệ phân tán rắn bằng phương pháp phun sấy là một biện pháp khá phổ biến để cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất, do đó cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành: “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp phun sấy” Với mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu được sự ảnh hưởng của một số chất mang đến độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn được bào chế bằng phương pháp phun sấy, từ đó xây dựng công thức cơ bản - Quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu để bào chế hệ phân tán rắn felodipin. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1.Felodipin 1.1.1.Công thức: Công thức hóa học H 3C H N CH3 H 3CO O O CH 3 O Cl Cl [26] Công thức phân tử: C 18 H 19 Cl 2 NO 4 . Phân tử lượng: 384,26 đvC. Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [10], [26] [32]. 1.1.2.Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm - Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt [10], nhiệt độ nóng chảy 145°C [26]. - Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và dichloromethane [10]. - Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng. - Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm và 361 nm trong đó A361 / A238 = 0,34 – 0,36 [10]. - Định lượng: + Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch ceri sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [10]. + Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [32]. 3 1.1.3.Dược động học - Hấp thu: felodipin hấp thu gần như hoàn toàn tại đường tiêu hóa sau khi uống và đạt nồng độ cực đại sau 3-5h. - Phân bố: liên kết với protein huyết tương chủ yếu là albumin lên đến 99%. - Chuyển hóa và thải trừ: chuyển hóa qua ruột và chuyển hóa bước 1 ở gan thành dạng không còn hoạt tính thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tính khoảng 70% liều dùng. Trong nước tiểu có không quá 0,5% liều dùng được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Phần còn lại được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải từ 11h đến 16h [2], [3], [4], [30]. 1.1.4.Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 1.1.4.1.Tác dụng và cơ chế tác dụng Felodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc gây hạ huyết áp do làm giãn mạch ngoại vi. Thuốc tác dụng theo cơ chế ức chế vận chuyển ion Ca++ vào trong lòng tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ và giảm sức cản ngoại vi [4]. 1.1.4.2.Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng - Chỉ định: Bệnh tăng huyết áp; điều trị dự phòng đau thắt ngực ổn định [4]. - Chống chỉ định: quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực không ổn định, suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được trừ khi suy tim đã được ổn định hoặc đã kiểm soát [4]. - Liều dùng và cách dùng [4]: + Tăng huyết áp: liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày, uống 1 lần. Tùy theo đáp ứng bệnh nhân, có thể giảm liều tới 2,5 mg/ngày hoặc tăng liều lên 10 mg/ngày. Liều duy trì là 2,5 mg/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng. + Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: liều dùng là 10 mg/ngày uống 1 lần. 4 1.1.5.Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường Bảng 1.1: Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường Tên biệt dược Plendil Felodipin Stada® 5mg retard Dạng thuốc Hàm lượng FDP Viên nén giải phóng 2,5 mg kéo dài (GPKD) 5,0 mg Viên nén GPKD 5,0 mg Nhà sản xuất AstraZeneca Stada - VN 5,0 mg felodipin / Logimax Viên nén GPKD 47,5mg metoprolol AstraZeneca succinat Felutam Viên nén GPKD 5,0 mg Vellpharm VN Enfelo-5 Viên nén GPKD 5,0 mg Aegis., Ltd Felodil ER Viên nén GPKD 5,0 mg Korea United Pharm Inc 1.2.Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan Bảng 1.2: Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất Biện pháp vật lý Biện pháp hóa học - Làm giảm kích thước tiểu phân - Thay - Thay đổi trạng thái kết tinh trường - Hệ phân tán rắn - Sử dụng dạng muối dễ - Phương pháp đồng - Tạo phức chất tan đổi pH Biện pháp khác môi - Sử dụng đồng kết tủa dung môi - Sử dụng chất diện hoạt 1.3.Hệ phân tán rắn 1.3.1.Định nghĩa Hệ phân tán rắn là một hệ rắn trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [8]. Hệ phân tán rắn vừa cải thiện độ tan, vừa tăng diện tích bề mặt dược chất tiếp xúc với môi trường sau khi chất mang được hòa tan. Do đó tốc độ giải phóng và hòa 5 tan dược chất cũng được tăng lên rất nhiều, sinh khả dụng của thuốc được cải thiện một cách đáng kể và do đó liều dùng cũng có thể giảm đi [8]. 1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn HPTR có thể được chế tạo bằng các phương pháp sau đây [8], [14], [27], [29] 1.3.2.1.Phương pháp dung môi Phương pháp này gồm hai bước cơ bản là điều chế một dung dịch có chứa cả chất mang và dược chất, bước tiếp theo là loại dung môi bằng các phương pháp thích hợp. Ứng dụng: điều chế HPTR của chất mang và dược chất không bền với nhiệt và chọn được một dung môi hay hỗn hợp dung môi có thể hòa tan được cả chất mang và dược chất. Dung môi sử dụng: chloroform, dicloromethan, ethanol hoặc hỗn hợp các loại dung môi này. Biện pháp sử dụng để bốc hơi dung môi này: + Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp với thổi khí làm cho dung môi bay hơi nhanh hơn, cũng có thể bốc hơi dung môi trên nồi cách thủy, sau đó làm khô trong bình hút ẩm. + Bốc hơi dung môi với áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc là tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp. + Loại dung môi bằng phương pháp đông khô với các điều kiện đông khô thích hợp. + Loại dung môi bằng phương pháp phun sấy ở nhiệt độ thích hợp. HPTR thu được là các hạt nên rất thuận lợi khi ứng dụng dạng thuốc viên mà không cần xay nghiền để tạo hạt. + Loại dung môi bằng phương pháp sục khí tới hạn: với phương pháp này, dung môi được loại đi bằng cách sục khí vào dung dịch ở điều kiện nhiệt độ áp suất khác nhau. Loại khí, thu được một đồng kết tủa, nghiền rây thu được HPTR. 6 1.3.2.2.Phương pháp đun chảy Phương pháp: phối hợp dược chất vào các chất mang thân nước theo các tỷ lệ thích hợp bằng cách đun chảy. Làm lạnh nhanh, sản phẩm thu được nghiền nhỏ, rây lấy kích thước thích hợp. Áp dụng: dược chất không bị phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân nước có nhiệt độ nóng chảy thấp. 1.3.2.3.Phương pháp đùn nóng chảy Về nguyên tắc phương pháp này giống phương pháp đun chảy tuy nhiên dược chất được phân tán vào chất mang nhờ 1 máy đùn. So với phương pháp đun chảy thì phương pháp này làm cho dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn. 1.3.2.4.Phương pháp nghiền Phương pháp: nghiền hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp trong 1 thời gian dài bằng chày cối hoặc máy nghiền để thu được khối nhão. Làm khô khối bột nhão, nghiền và rây thu được hạt có kích thước thích hợp. Áp dụng: Khi không thể dun chảy hay không chọn được dung môi để hòa tan dược chất và chất mang. 1.3.3.Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn - Hỗn hợp eutectic đơn giản - Dung dịch rắn - Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh [27], [29]. 1.3.4.Ưu, nhược điểm hệ phân tán rắn 1.1.1.1. Ưu điểm hệ phân tán rắn - Cải thiện độ hòa tan của dược chất rắn do đó làm tăng sinh khả dụng của dược chất. Nhờ làm giảm kích thước tiểu phân phân tử tới mức tối thiểu và do có chất hoạt động bề mặt làm tăng khả năng thấm và hòa tan của hoạt chất. - Sự bao quanh của chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất [23]. 7 1.1.1.2. Nhược điểm hệ phân tán rắn - Độ ổn định: quá trình phân tách pha và kết tinh lại làm cho HPTR kém ổn định về mặt vật lí. Quá trình này có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất của HPTR. - Các tính chất lí hóa của hệ phụ thuộc nhiều yếu tố: với phương pháp đun chảy, nhiệt độ đun nóng, thời gian đun nóng, phương pháp làm lạnh, phương pháp và cách thức tạo thành bột từ HPTR đều có thể ảnh hưởng tới HPTR. Đối với phương pháp sử dụng dung môi, tỉ lệ dược chất /dung môi hoặc dược chất /chất mang, kĩ thuật bay hơi dung môi ảnh hưởng đáng kể đến tính chất lí hóa của hệ. - Phát triển dạng bào chế: các tiểu phân của HPTR nhẹ, dễ dính sẽ gây khó khăn trong quá trình nghiền, rây trộn, dập viên. Nhược điểm này có thể làm giảm khả năng đưa các dược chất phân bố trong HPTR vào 1 dạng bào chế thích hợp [9]. 1.3.5.Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau [8], [29]: - Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất. Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể. - Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt là khi trong HPTR có chất diện hoạt. - Làm giảm năng lượng của sự hòa tan. - Do tạo phức dễ tan. - Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR ưu việt hơn nhiều so với bột siêu mịn, do không có sự kết tụ của các tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực Val der Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. 8 1.3.6.Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán rắn - PVP: là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500 đến 3000000. PVP có nhiều loại: PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90, chỉ số K biểu thị khối lượng trung bình của PVP. Hệ số K càng cao thì độ nhớt càng tăng trong khi khả năng tan trong nước càng giảm. Các PVP có điểm chảy cao (2750C) bị phân hủy ở nhiệt độ cao nhưng dễ tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên các HPTR thường được bào chế bằng phương pháp dung môi. PVP có khả năng hòa tan nhiều dược chất tạo ra dung dịch rắn, nhưng PVP có nhược điểm hút ẩm mạnh [8]. - Các dẫn xuất của cellulose: Các dẫn xuất của cellulose như: methylcellulose (MC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose acetatphthalat (CAP) có khả năng cải thiện độ tan của các dược chất ít tan ngay với tỷ lệ chất mang thấp trong hệ, tạo khả năng ứng dụng thực tế cao hơn khi đưa HPTR vào dạng thuốc viên nén hay viên nang [8]. - Chất diện hoạt: Các chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà thường được dùng phối hợp với các chất mang khác [8]. Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của propylen oxid và ethylen oxid, phân tử có đầu kị nước là polypropylenoxid và phần thân nước là polyethyleneoxid. Các poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23 [5], [27]. 1.4.Phun sấy 1.4.1.Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy 1.4.1.1. Ưu điểm - Quá trình phun sấy là một quá trình liên tục. 9 - Các tính chất vật lí của sản phẩm (như hình dạng kích thước, độ ẩm và độ trơn chảy) có thể kiểm soát thông qua việc lựa chọn máy móc và các thao tác của quá trình. - Quá trình phun sấy thực tế gần như tức thì vì phần lớn sự bay hơi xảy ra trong một thời gian rất ngắn. Do đó nó phù hợp với các sản phẩm nhạy cảm với nhiệt. - Hạn chế nhiễm tạp vào sản phẩm do ăn mòn thiết bị vì sự tiếp xúc giữa thiết bị và nguyên liệu là nhỏ nhất so với các phương pháp tạo hạt khác [12]. 1.4.1.2. Nhược điểm Như tất cả các quá trình nghiền khác, phun sấy cũng có những hạn chế: - Không phù hợp cho bào chế các hạt với kích thước lớn hơn 200µm. - Hiệu quả sử dụng nhiệt thấp vì khí thải ra có chứa nhiệt, nhiệt này yêu cầu phải có một máy chuyển đổi nhiệt thay thế để loại bỏ [12]. 1.4.2.Quá trình phun sấy Quá trình phun sấy gồm 3 giai đoạn cơ bản [12]: - Giai đoạn thứ nhất: sự phân tán dung dịch thành tiểu phân mù. - Giai đoạn thứ hai: phun dung dịch thành tiểu phân đồng thời với một dòng khí nóng, tiểu phân tiếp xúc với khí nóng và có sự bốc hơi dung môi. - Giai đoạn thứ ba: tách tiểu phân rắn từ dòng khí và tập trung các hạt này trong các phòng chứa. 1.4.1.3. Phân tán tạo các tiểu phân mù Quá trình phân tán chất lỏng thành các tiểu phân sử dụng các dạng năng lượng như li tâm, áp lực, điện, cơ học phụ thuộc vào từng loại súng phun [12]. Dạng phun và thiết kế: - Súng phun li tâm: chất lỏng được cấp vào gần trục của đĩa, đĩa quay với tốc độ rất cao (5000-25000 vòng/phút). Do tác dụng của lực li tâm, chất lỏng bị văng ra thành màng mỏng quanh đĩa vào môi trường tác nhân sấy với vận tốc rất lớn. Do có lực ma sát của tác nhân sấy mà chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti. Kích thước trung bình của hạt tạo thành tỉ lệ nghịch với tốc độ quay của đĩa và tỉ lệ thuận với lượng dung dịch và độ nhớt của chúng [12]. 10 - Súng phun động năng: quá trình phân tán được tạo ra do tương tác giữa chất lỏng với khí nén có tốc độ cao ở đầu súng phun. Khí nén đòi hỏi phải có áp lực lớn từ 200-300 kPa. Kích thước các hạt phụ thuộc tỉ lệ giữa dòng khí nén và dịch phun. Ưu điểm chính của dạng phun này là dung dịch có vận tốc tương đối thấp khi nó thoát ra khỏi vòi phun, vì thế, các hạt chỉ cần chuyển động một khoảng cách ngắn để làm khô. Do đó thích hợp với máy phun sấy có kích thước buồng sấy nhỏ [12]. - Súng phun áp lực: dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua vòi phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ như yêu cầu. Hạt được tạo ra bằng súng phun áp lực thường ít đồng nhất hơn và thô hơn so với các hạt được tạo ra bởi súng phun li tâm. Kích thước tiểu phân tạo thành tỉ lệ thuận với tốc độ cấp dịch và tỉ lệ nghịch với áp suất nén. Súng phun áp lực thường được sử dụng để bào chế các hạt có kích thước thô (kích thước trung bình từ 120-300µm) với độ trơn chảy tốt [12]. 1.4.1.4. Tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy và sự bay hơi Trong buồng sấy, quá trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để sự bay hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt [12]. ∗ Sự tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy Cách tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với khí sấy thể hiện ở sự di chuyển tương đối của các tiểu phân với dòng khí [12]: - Chuyển động cùng chiều: vật sấy và dòng khí qua máy phun sấy chuyển động cùng một hướng. Kiểu thiết kế này được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm: sấy ở nhiệt độ cao mà sản phẩm không bị quá nhiệt vì tốc độ bay hơi lớn, thời gian sấy nhanh và sản phảm khô đi ra lại tiếp xúc với dòng khí nhiệt độ thấp hơn nhiều so với tác nhân khí sấy đầu vào. - Chuyển động ngược chiều: vật sấy và dòng khí sấy chuyển động ngược chiều nhau trong máy phun sấy. Kiểu thiết kế này rất tốt để tận dụng nhiệt. - Chuyển động dòng kết hợp: có sự phối hợp cả chuyển động cùng chiều và ngược chiều. Lợi thế của kiểu thiết kế này là: có thể tạo được sản phẩm thô có khả năng 11 trơn chảy tốt trong 1 buồng sấy có kích thước tương đối nhỏ. Trong hệ này, các tiểu phân phải chịu nhiệt độ cao hơn. ∗ Buồng sấy Phần lớn nhất và rõ ràng nhất của hệ thống phun sấy là buồng sấy. Việc chọn lựa kích thước dựa trên tiêu chí sau [12]: - Kích thước phù hợp: thời gian đủ dài để cho sự tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với khí nóng. - Tất cả các tiểu phân phải được sấy khô trước khi tiếp xúc với bề mặt buồng sấy. ∗ Khí sấy Thường sử dụng dung môi có nguy cơ cháy nổ cao do đó cần dùng khí trơ (chủ yếu là nitơ) [12]. 1.4.1.5. Tách bột khô Tách bột khô từ khí sấy theo từng giai đoạn sấy. Trong hầu hết tất cả các trường hợp, buồng sấy có cấu tạo chóp nón tạo điều kiện cho việc thu sản phẩm khô [12]. Hai hệ thống được sử dụng để thu sản phẩm khô. - Trong hệ thống thứ nhất: đáy phòng sấy đóng vai trò như máy phân tách.Vì lượng bột khô thu được tương đối thấp, nhiều hạt sẽ bị cuốn theo dòng khí. Hỗn hợp này sẽ được phân tách hiệu quả bởi cyclon và lọc túi. - Trong hệ thống thứ hai, sự thu hồi toàn bộ sản phẩm sấy xảy ra trong máy phân tán [12]. 1.4.3.Ứng dụng của phun sấy 1.4.3.1.Tạo hạt Tạo hạt có kích thước đồng đều, cầu, tỉ trọng thấp và chịu nén tốt. Do đó sử dụng bào chế các tá dược dập thẳng [12]. 1.4.3.2.Thay đổi thuộc tính pha rắn Tạo ra các tiểu phân có hình cầu trơn chảy chịu nén tốt dùng dập thẳng, cấu trúc hạt xốp nên làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất; làm tăng tỉ lệ và tính ổn định của dạng vô định hình do kết hợp với các chất mang ổn định [12]. 1.4.3.3.Bào chế vi nang