Tài liệu Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của curcumin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên TS. Nguyễn Phúc Nghĩa Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi những kĩ năng cần thiết và giúp đỡ tôi khi thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệpđã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như trong thời gian tôi thực hiện đề tài này. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thanh Uyên MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 2 1.1. Vài nét về curcumin .......................................................................................... 2 1.1.1. Công thức ............................................................................................................ 2 1.1.2. Nguồn gốc, tính chất ........................................................................................... 3 1.1.3. Tác dụng, dược động học .................................................................................... 3 1.1.4. Một số chế phẩm chứa curcumin trên thị trường ................................................ 4 1.2. Các biện pháp làm tăng độ tan của dƣợc chất ít tan. .................................... 4 1.2.1. Điều chỉnh pH ..................................................................................................... 4 1.2.2. Giảm kích thước tiểu phân .................................................................................. 4 1.2.3. Sử dụng đồng dung môi ...................................................................................... 5 1.2.4. Sử dụng hệ phân tán rắn. ..................................................................................... 5 1.2.5. Các phương pháp khác: ....................................................................................... 5 1.3. Hệ phân tán rắn................................................................................................. 5 1.3.1. Khái niệm ............................................................................................................ 5 1.3.2. Các phương pháp chế tạo HPTR ......................................................................... 6 1.3.3. Chất mang trong HPTR....................................................................................... 8 1.3.4. Một số nghiên cứu về HPTR chứa curcumin .................................................... 10 CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................................................................................... 12 2.1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị........................................................................ 12 2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất........................................................................................ 12 2.1.2. Thiết bị .............................................................................................................. 12 2.2. Nội dung nghiên cứu ....................................................................................... 12 2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm ............................................................................. 13 2.3.1. Các phương pháp bào chế ................................................................................. 13 2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng hệ phân tán rắn ........... 13 2.3.3. Phương pháp xác định độ đặc hiệu, độ chính xác của phương pháp định lượng bằng đo độ hấp thụ UV ........................................................................... 17 2.3.4. Các phương pháp khác ...................................................................................... 18 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 20 Khảo sát lại một số tiêu chí trong phƣơng pháp định lƣợng curcumin ..... 20 Xây dựng đường chuẩn theo phương pháp đo độ hấp thụ UV ......................... 20 Xác định độ đặc hiệu, độ chính xác trong định lượng dược chất theo phương pháp đo độ hấp thụ UV ........................................................................ 21 3.1.2.1. Xác định độ đặc hiệu của phương pháp ............................................................ 21 3.1.2.2. Xác định độ chính xác của phương pháp .......................................................... 21 3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của loại và tỷ lệ các chất mang tới độ hòa tan củacurcumin từ HPTR ................................................................................... 23 3.2.1. Khảo sát HPTR với chất mang là PEG 4000 và PEG 6000.............................. 23 3.2.2. Khảo sát HPTR với chất mang là PEG 4000 hoặc PEG 6000 kết hợp với PLX ................................................................................................................... 26 3.2.3. Khảo sát HPTR với chất mang là PEG 4000 hoặc PEG 6000 kết hợp với PVP K30 ........................................................................................................... 28 3.2.4. Khảo sát HPTR với hỗn hợp 3 chất mang PEG 4000 hoặc PEG 6000 kết hợp với PVP K30 và PLX ................................................................................. 31 3.2.5. Lựa chọn hệ phân tán rắn .................................................................................. 34 3.3. Đánh giá một số tính chất của HPTR tạo thành .......................................... 34 3.3.1. Độ tan của curcumin từ trong một số HPTR đã chế tạo ................................... 34 3.3.2. Kết quả xác định phổ X-ray của HPTR chứa curcumin ................................... 35 3.4. Bàn luận ........................................................................................................... 36 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................... 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC 3.1. 3.1.1. 3.1.2. DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT CUR : curcumin HPTR : Hệ phân tán rắn HHVL : Hỗn hợp vật lý PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinylpyrolidon TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở IR : Phổ hồng ngoại ( Infrared Radiation) DSC : Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning calorimetry) v/p/p : Vòng/phút/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa curcumin trên thị trường Bảng 2.1 Các hóa chất dùng trong nghiên cứu 12 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 20 4 426,2 nm Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của các mẫu xác định độ đặc hiệu của 21 phương pháp Bảng 3.3 Khối lượng cân và độ hấp thụ quang của các dung dịch 22 chuẩn xác định độ chính xác của phương pháp Bảng 3.4 Nồng độ dung dịch chuẩn xác định độ chính xác của 22 phương pháp Bảng 3.5 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 4000 23 Bảng 3.6 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 6000 24 Bảng 3.7 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 4000 và PLX 26 Bảng 3.8 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 6000 và PLX 27 Bảng 3.9 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 4000 và PVP K30 29 Bảng 3.10 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 6000 và PVP K30 30 Bảng 3.11 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 4000, PVP K30 và 32 PLX Bảng 3.12 Bảng 3.13 % CUR giải phóng từ HPTR với PEG 6000, PVP K30 và PLX Độ tan của curcumin từ HPTR CT25 và CT26 33 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Các công thức cấu tạo của curcumin Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ 2 20 CUR và độ hấp thụ UV Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 24 chất mang PEG 4000 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 25 chất mang PEG 6000 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 27 chất mang PEG 4000 và PLX Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 28 chất mang PEG 6000 và PLX Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 29 chất mang PEG 4000 và PVP K30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 30 chất mang PEG 6000 và PVP K30 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 32 chất mang PEG 4000, PVP K30 và PLX Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của curcumin từ HPTR với 34 chất mang PEG 6000, PVP K30 và PLX Hình 3.10 Phổ nhiễu xạ tia X 35 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo quan điểm sinh dược học bào chế, độ hòa tan của dược chất có ảnh hưởng quyết định tới mức độ và tốc độ hấp thu của dược chất. Các dược chất tan kém thường có sinh khả dụng thấp do quá trình hấp thu của dược chất ở đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ hòa tan của chúng. Tăng độ hòa tan của dược chất là biện pháp hàng đầu để tăng sinh khả dụng của thuốc. Điều chế hệ phân tán rắn của dược chất với những chất mang phù hợp là một trong những phương pháp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất ít tan. Curcumin là một polyphenol khối lượng phân tử thấp, được chiết xuất từ củ nghệ vàng (Curcuma longa L.) [7]. Hiện nay curcumin đang thu hút được sự quan tâm của ngành Y học trên toàn thế giới nhờ vào những tác dụng sinh học vượt trội mới được nghiên cứu và chứng minh của nó. Cho tới nay đã có trên 6000 nghiên cứu về tác dụng sinh học của curcumin được công bố trên các tạp chí uy tín. Curcumin có tác dụng ức chế sự phát triển của khối u, tăng khả năng miễn dịch, chất chống oxy hóa mạnh, chữa một số bệnh tiêu hóa, gan mật, kháng khuẩn, chống viêm…[20]. Hơn nữa, về mặt lâm sàng, curcumin được chứng minh là an toàn với cơ thể. Tuy nhiên, curcumin rất kém tan trong nước (độ tan 0,001%), chuyển hóa nhiều qua gan, thời gian bán thải ngắn nên sinh khả dụng của curcumin rất thấp chỉ đạt 23%. Do đó để góp phần vào hướng nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng của curcumin, chúng tôi thực hiện đề tài:”Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của curcumin” với mục tiêu: 1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang (PEG, PVP K30, PLX) tới độ hòa tan của curcumin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp nóng chảy. 2. Xây dựng được công thức bào chế HPTR của curcumin. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về curcumin 1.1.1. Công thức Hình 1.1. Các công thức cấu tạo của curcumin Công thức phân tử: C21H20O6 (curcumin I). Phân tử khối: 368,38 g/mol. Hiện tại người ta tìm thấy curcumin tồn tại ở 4 dạng hợp chất [9]: - Curcumin chính thức (còn gọi là curcumin I) chiếm 60% tổng lượng curcumin. Đây là một diceton đối xứng không no có thể coi như là diferuloyl-methan (acid ferulic là acid hydroxy-4-methoxy-3-cinamic). Tên IUPAC: (1E, 6E) -1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-3,5-dion. Tên khác: diferuloylmethan hay acid ferulic còn gọi là curcumin I. - Demethoxy-curcumin (curcumin II) chiếm 24%tổng lượng curcumin. - Bis-demethoxy-curcumin (curcumin III) chiếm 14%tổng lượng curcumin. - Và một hợp chất mới phát hiện là cyclocurcumin chiếm khoảng 1%. 3 1.1.2. Nguồn gốc, tính chất 1.1.2.1. Nguồn gốc Curcumin (CUR) là hoạt chất được chiết xuất từ cây Nghệ vàng Curcuma longa L., họ gừng Zingiberaceae, chiếm 0,3% khối lượng khô của cây Nghệ vàng [7]. Thành phần hóa học của nghệ gồm: nhóm chất màu curcuminoid, tinh dầu và các hợp chất khác [7]. 1.1.2.2. Tính chất - Tinh thể nâu đỏ, ánh tím [7]. - Nhiệt độ nóng chảy: 1830C [17]. - Độ tan: không tan trong nước, 10mg curcumin tan trong 1mL ethanol. Độ tan của curcumin trong các dung môi giảm dần theo thứ tự: aceton, methylceton, ethylacetat, methanol, ethanol, 1-2 dicloethan [17]. - Độ hấp thụ: 424nm [17]. - CUR có thể tồn tại dưới dạng đồng phân tương hỗ enol hoặc ceto. Đồng phân ceto tồn tại ở dạng rắn, còn dạng enol tồn tại trong dung dịch. 1.1.3. Tác dụng, dƣợc động học 1.1.3.1.Tác dụng: Curcumin là một trong những chất chống viêm, chống oxy hóa điển hình. Nó không chỉ điều trị đắc lực cho các bệnh ung thư, loét dạ dày, hành tá tràng, đại tràng, yếu gan mật, viêm gan B, C, xơ gan cổ chướng…mà còn điều trị hiệu quả các bệnh rối loạn hệ miễn dịch như viêm toàn thân, viêm đa khớp, viêm lõi cầu khớp, bệnh cứng bì, loãng xương, viêm cơ, vảy nến,ban đỏ hệ thống, rối loạn tuyến giáp, u máu, suy giảm trí nhớ,…hỗ trợ điều trị bệnh Parkison, nhũn não[5], [10]. Curcumin có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn và nhiều loại virus như virus HP, viêm gan B, C… rất cao [5], [17]. Cơ chế tác dụng của curcumin thông qua việc điều tiết nhiều yếu tố phiên mã, phân bào, protein kinase, các phân tử bám dính, tình trạng oxy hóa khử và các enzym liên quan đến trạng thái viêm[10]. 1.1.3.2.Dược động học: 4 CUR không bền vững trong ruột. Một lượng nhỏ curcumin đi qua được đường tiêu hóa nhanh chóng bị biến đổi hoặc liên hợp với acid glucuronic. Vì vậy, khi dùng theo đường uống, CUR hòa tan một phần rất nhỏ vào các dịch thể của ống tiêu hóa, chỉ 7-10% CUR được hấp thu vào máu, CUR lại chuyển hóa nhanh trong gan và thành ruột làm cho sinh khả dụng của nó rất thấp chỉ đạt 2 - 3%[11]. 1.1.4. Một số chế phẩm chứa curcumin trên thị trƣờng Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa curcumin trên thị trường Tên chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Hãng sản xuất Nước sản xuất Công ty Cổ phần Cumar Gold 150 mg Viên nang mềm Dược Trung ương Việt Nam Mediplantex Viện hóa học các Bioglucumin 50 mg Viên nang cứng hợp chất thiên nhiên, viện Hàn Việt Nam lâm KH và CN Tumeric Curcumin Curminano 50 mg Viên nang cứng Puritan’s Pride Mỹ 200 mg Viên nang mềm Richer Pharma Việt Nam 1.2. Các biện pháp làm tăng độ tan của dƣợc chất ít tan. 1.2.1. Điều chỉnh pH Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, dược chất ít tan trong nước có thể cho hoặc nhận proton để chuyển thành dạng dễ hòa tan[15]. 1.2.2. Giảm kích thƣớc tiểu phân Giảm kích thước tiểu phân làm tăng diện tích tiếp xúc và tăng khả năng phân bố của tiểu phân. Sự tiếp xúc giữa các tiểu phân với dung môi được tăng lên dẫn đến tăng độ tan[14], [15]. 5 1.2.3. Sử dụng đồng dung môi Đồng dung môi là hỗn hợp gồm nước và một hay nhiều dung môi có thể trộn lẫn được với nước được sử dụng để tăng độ tan của dược chất khó tan[14], [15]. 1.2.4. Sử dụng hệ phân tán rắn. Trong phương pháp này, dược chất khó tan được phân tán trong chất mang hoặc hệ cốt thân nước bằng các phương pháp thích hợp. Độ tan của dược chất khó tan trong hệ phân tán rắn được cải thiện rõ rệt so với dược chất ban đầu [14], [15]. 1.2.5. Các phƣơng pháp khác: Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan, tạo tiền thuốc, tạo muối dễ tan, sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, tạo phức dễ tan[15]. 1.3. Hệ phân tán rắn 1.3.1. Khái niệm HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một hay nhiều chất mang (carrier hay cốt (matrix trơ về mặt tác dụng dược l , được điều chế bằng phương pháp thích hợp[2]. Về mặt cấu trúc hóa l , HPTR có thể là[2], [12]: - ột hỗn hợp eutecti đơn giản. - ột dung dịch rắn trong đó dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang (thường gặp trong các HPTR mà lượng dược chất chiếm t lệ nhỏ trong thành phần của hệ). - Dược chất tồn tại ở dạng kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. - Có cấu trúc kép của cả dung dịch và hỗn dịch rắn. - Phức hợp giữa dược chất và chất mang. Hệ phân tán rắn làm tăng cả tốc độ hòa tan và độ tan của dược chất, mức độ tăng thay đổi theo từng hệ, có khi tăng vài lần tới vài chục lần so với chất ban đầu tùy thuộc vào loại chất mang sử dụng, t lệ giữa dược chất và chất mang, và phương pháp chế tạo hệ [2]. 6 Các kiểu cấu trúc nêu trên hiện nay có thể được xác định bằng các phương pháp: phân tích nhiệt, nhiễu xạ tia X, cộng hưởng từ hạt nhân. Cơ chế làm tăng tốc độ, mức độ hòa tan của dược chất ít tan trong HPTR[1], [3]: - àm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, hoặc chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình có khả năng hòa tan tốt hơn. - àm giảm kích thước tiểu phân (KTTP dược chất, ví dụ HPTR acid salycilic – urea, chloramphenicol – urea. Dược chất được phân tán ở mức độ rất mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. ự giảm TTP của dược chất trong HPTR có ưu thế hơn nhiều so với dạng bột siêu mịn do không có sự kết tụ các tiểu phân chất rắn dưới tác động của lực Van der Waal , lực tĩnh điện nhờ lớp áo bao ngoài tạo bởi chất mang. - àm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan nhờ sự có mặt của chất mang thân nước(acid hữu cơ, acid mật và dẫn chất, urea… , đặc biệt khi trong HPTR có sử dụng chất diện hoạt. - àm giảm năng lượng hòa tan. Tạo phức dễ tan. 1.3.2. Các phƣơng pháp chế tạo HPTR Dựa vào tính chất vật l , hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR có thể được điều chế bằng một trong các phương pháp sau[1], [2], [12], [15], [21], [23]: 1.3.2.1. Phương pháp đun chảy - Phạm vi ứng dụng: Phương pháp đun chảy áp dụng cho các dược chất không bị phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp như PEG, urea. - Nguyên tắc: Đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt, làm lạnh nhanh bằng nước đá, đồng thời vẫn tiếp tục khuấy trộn tới khi hệ đông rắn lại. ản phẩm được nghiền nhỏ và rây lấy các hạt có kích thước phù hợp. - Phương pháp đun chảy đã được ứng dụng trong nhiều công trình nghiên cứu chế tạo HPTR như: nimodepin – PEG 2000. 7 1.3.2.2. Phương pháp dung môi - Phạm vi ứng dụng: áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt và tìm được dung môi cho cả dược chất và chất mang. - Nguyên tắc: Dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng tối thiểu dung môi. au khi loại dung môi s thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang, nghiền tán và rây lấy các hạt có kích thước nhất định. Nếu dược chất và chất tan không đồng tan trong một dung môi thì có thể dùng 2 dung môi khác nhau để hòa tan dược chất và chất mang, sau đó phối hợp, khuấy trộn và loại dung môi. - Các phương pháp loại dung môi: + Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp với thổi khí làm cho dung môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi trên nồi cách thủy, sau đó làm khô trong bình hút ẩm. + Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 50 C. + ấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp. HPTR thu được là các hạt nên rất thuận lợi khi ứng dụng HPTR vào dạng thuốc viên mà không cần xay, nghiền để tạo hạt. + oại dung môi bằng phương pháp đông khô với các máy đông khô thích hợp. - Phương pháp dung môi đã được sử dụng để bào chế một số HPTR như: carbamazepin–PEG 4000, 8000; nifedipin–PEG 6000; flubriprofen–β- cyclodextrin….. 1.3.2.3. Phương pháp nghiền - Phạm vi ứng dụng: áp dụng khi không thể đun chảy hoặc không tìm được dung môi để hòa tan dược chất và chất mang. - Nguyên tắc: Tiến hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể là nước trong một thời gian dài bằng chày cối hay thiết bị nghiền để thu được khối nhão. khô và nghiền thành hạt có kích thước xác định. hối bột nhão s được làm 8 1.3.3. Chất mang trong HPTR 1.3.3.1. Yêu cầu đối với chất mang: - Dễ tan trong nước. hông có tác dụng dược l riêng, không độc với cơ thể. Có độ chảy thấp, không bị phân hủy ở nhiệt độ cao, bền vững về mặt nhiệt động học. - Dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao. - Thích hợp với phương pháp chế tạo và phù hợp với dạng bào chế dự định. - Phải tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản [2], [4]. 1.3.3.2. Một số chất mang thường dùng  Polyethylen glycol (PEG):polyethylen glycol (PEG) là polyme ethylen oxyd, có trọng lượng phân tử (MW) trong khoảng 200-300000. PEG có phân tử lượng 4000- 6000 được sử dụng nhiều để bào chế HPTR bởi khi khối lượng phân tử tăng nhưng độ hòa tan vẫn cao. PEG có khả năng tan tốt trong các dung môi khác nhau. Điểm nóng chảy của các PEG hay được quan tâm nằm dưới 65oC (ví dụ PEG 1000: 30-40oC; PEG 4000: 50-58oC; PEG 20000: 60-63oC)[3], [23]. Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy[1], [2], [23].  Polyvinyl pyrolidon (PVP): PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500-3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP 25 có nhiệt độ chuyển kính là 155oC[24]. Vì vậy, PVP ứng dụng hạn chế trong bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy. PVP phù hợp hơn trong bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp dung môi. PVP có độ tan tốt trong nước nên có thể cải thiện khả năng thấm của hỗn hợp phân tán. hi tăng độ dài phân tử, khả năng tan trong nước của PVP giảm đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch, tỉ lệ PVP cao s cải thiện độ tan của dược chất tốt hơn là HPTR có t lệ dược chất cao[2], [23]. 9  Các chất diện hoạtPoloxamer: Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là đồng polymer của polyoxyethylen (đầu ưa nước) và polyoxypropylen (đầu kỵ nước). Các Poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và t lệ ethylen oxid trong phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 1823[4], [24]. 1.3.3.3. Độ ổn định của HPTR Trong quá trình bảo quản, tính chất hòa tan và độ bền hóa học của dược chất trong HPTR có thể bị thay đổi. Vì vậy việc nghiên cứu độ ổn định của HPTR cần được làm tiếp theo sau các nghiên cứu về HPTR. Độ ổn định của HPTR phụ thuộc vào cấu trúc hóa l của hệ, cụ thể như sau [8]: - Hỗn hợp Eutecti: trong hỗn hợp Eutecti, các tiểu phân pha phân tán có xu hướng tập hợp lại do năng lượng phân cách pha giảm đi bởi việc giảm đồng thời diện tích bề mặt. Nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp thấp hơn dạng đơn chất. Do đó việc tăng thời gian và nhiệt độ bảo quản s làm giảm khả năng hòa tan dược chất của hệ này. - ung dịch rắn trong quá trình bảo quản có thể xảy ra hiện tượng kết tinh từ dung dịch rắn quá bão hòa dẫn đến làm thay đổi tính chất l hóa của dược chất. Độ tan của dung dịch rắn liên tục hay không liên tục giảm đi khi nhiệt độ giảm. ự kết tinh xảy ra trong dung dịch rắn có thể phát hiện bằng nhiễu xạ tia X. - ung dịch kiểu thủ tinh đây là một kiểu cân bằng giả nên nó có thể chuyển sang dạng bền vững hơn. Việc chuyển dạng này có thể xảy ra nhanh hay chậm tùy thuộc vào cách xử l ở nhiệt độ phòng sau khi điều chế. - Các kết tủa v định h nh trong chất mang kết tinh các kết tủa vô định hình cũng có cân bằng giả, có thể rất bền hoặc ngược lại, do đó ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của HPTR. 10 Ngoài ra độ ổn định của HPTR còn phụ thuộc vào t lệ dược chất và chất mang, phương pháp điều chế, điều kiện bảo quản. 1.3.4. Một số nghiên cứu về HPTR chứa curcumin  Nghiên cứu nƣớc ngoài Shang Wangvà cộng sự (2006) đã nghiên cứu tốc độ hòa tan và hấp thu của curcumin trong HPTR với PVP chế tạo bằng phương pháp bốc hơi dung môi theo các t lệ khác nhau. Kết quả cho thấy độ hòa tan invitro của curcumin tốt nhất khi t lệ curcumin : PVP là 1:8. So với nguyên liệu, độ tan và độ hòa tan của curcumin trong HPTR tăng lên đáng kể trong đó độ tan invitrotăng ít nhất 880 lần. Thử nghiệm invivo trên chuột cũng cho thấy HPTR curcumin–PVP hấp thu tốt hơn và có D cao hơn đáng kể so với curcumin nguyên liệu và HHVL[16]. Nattha Kaewnopparat và cộng sự(2009) đã nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan của curcumin bằng cách chế tạo HPTR của curcumin với PVP K30 bằng phương pháp dung môi. ết quả chỉ ra rằng độ tan của curcumin trong HPTR cao hơn hẳn so với curcumin nguyên liệu và trong HHVL. HPTR có t lệ curcumin : PVP là 1:6 cho tốc độ và mức độ giải phóng cao nhất. Qua phân tích cấu trúc HPTR bằng phương pháp nhiễu xạ tia X và phân tích nhiệt vi sai cho thấy curcumin chuyển từ dạng kết tinh trong nguyên liệu sang dạng vô định hình trong phức hợp với chất mang nhờ liên kết hydro nội phân tử giữa curcumin và PVP 30, do đó cải thiện đáng kể độ tan của curcumin [18]. Suresh D. Kumavat và cộng sự (2013) đã nghiên cứu đặc tính và đánh giá HPTR curcumin – PVP chế tạo bằng kỹ thuật bốc hơi dung môi. Nghiên cứu cho thấy độ tan và độ hòa tan của HPTR chứa curcumin và chất mang (PVP K30, PVP 90 tăng một cách đáng kể so với HHVL và curcumin nguyên liệu. Tốc độ hòa tan của hệ chứa PVP 30 trong 30 phút đầu cao hơn so với hệ chứa PVP K90. Nghiên cứu phổ IR, DSC cho thấy sự thay đổi trạng thái rắn trong quá trình hình thành hệ phân tán, từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình mang năng lượng cao. Điều này giúp cải thiện sinh khả dụng và giảm liều lượng thuốc [19]. 11 Devendra Pratap Singh và cộng sự(2013) đã nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan của curcumin bằng kỹ thuật chế tạo HPTR. HPTR của curcumin được chế tạo theo cả phương pháp nóng chảy và bốc hơi dung môi với chất mang PEG 4000, PEG 6000, PVP K30 và chất hấp phụ MCC. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ hòa tan in vitro của curcumin từ HPTR có t lệ CUR : PEG 6000 bằng 1:6 là 98,78% sau 10 phút, trong khi lượng curcumin giải phóng từ nguyên liệu chỉ là 2,52% trong 90 phút. Phương pháp bốc hơi dung môi không đem lại hiệu quả. Nghiên cứu SEM, X ray và DSC cho thấy sự thay đổi cấu trúc tinh thể của curcumin trong HPTR, đây là lý do dẫn đến sự tăng độ hòa tan của curcumin[25].  Nghiên cứu trong nƣớc Thân Thị Liên (2012) đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, β-cyclodextrin, PVP K30 đến độ tan và độ hòa tan của hệ phân tán rắn chứa curcumin bào chế theo phương pháp nghiền và bay hơi dung môi. Kết quả cho thấy: tất cả các loại polymer đã dùng đều có khả năng làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn, độ tan và độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật l . Trong đó, PVP có tác dụng cải thiện mức độ và tốc độ tan của curcumin tốt hơn cả. Các phương pháp bào chế HPTR cũng ảnh hưởng tới mức độ, tốc độ tan của dược chất, trong đó phương pháp dung môi cho kết quả tốt hơn phương pháp nghiền và HHVL[6]. 12 CHƢƠNG 2.NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị 2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất Bảng 2.1. Các hóa chất dùng trong nghiên cứu STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn 1 Curcumin ZHI-Ấn Độ Nhà sản xuất 2 PVP K30 ISP-Mỹ Nhà sản xuất 4 PEG 4000 Singapore Nhà sản xuất 5 PEG 6000 Nhật bản Nhà sản xuất 6 Poloxamer Sigmaaldric (Singapore) Nhà sản xuất 7 Tween 80 Trung Quốc Nhà sản xuất 8 Ethanol 96% Việt Nam Nhà sản xuất 2.1.2. Thiết bị - Cân phân tích SARTORIUS TE214S – Đức. - Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 – Đức. - áy siêu âm đồng nhất WiseClean – Hàn Quốc. - Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 – Đức. - Máy ly tâm Rotina 46 – Đức. - áy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 – Nhật Bản. - Tủ ấm lắc LSI 100B SHAKER INCUBATOR – Hàn Quốc. 2.2. Nội dung nghiên cứu - Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang (PVP K30, PLX, PEG 4000, PEG 6000) tới độ hòa tan của curcumin trong HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy.