Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano lipid vitamin E

  • Số trang: 58 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 39 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA TIỂU PHÂN NANO LIPID VITAMIN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA TIỂU PHÂN NANO LIPID VITAMIN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Ngô Thị Thu Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến ThS. Ngô Thị Thu Trang Là người thầy, người chị đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện và hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo, giúp đỡ và chỉ dẫn cho tôi trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường thân yêu này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, và những người bạn đã luôn ở bên, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện. Mặc dù đã cố gắng nhưng khóa luận của tôi cũng không thể tránh khỏi những thiếu sót. Tôi mong nhận được sự thông cảm và góp ý của các thầy cô và các bạn. Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Phượng MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Chương 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 2 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID RẮN ............................. 2 1.1.1. Định nghĩa ........................................................................................................ 2 1.1.2. Một số tính chất của SLNs ............................................................................... 2 1.1.3. Cơ chế giải phóng và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất ..................... 3 1.1.4. Hạn chế của SLNs ............................................................................................ 6 1.1.5. Độ ổn định của SLNs ....................................................................................... 7 1.1.6. Ứng dụng SLNs dùng ngoài da ........................................................................ 7 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL..................................................................................... 9 1.2.1. Khái niệm về gel .............................................................................................. 9 1.2.2. Ứng dụng gel trong giải phóng thuốc ............................................................ 10 1.2.3. Một số nghiên cứu về gel chứa SLNs dùng ngoài ......................................... 10 1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ VITAMIN E ..................................................................... 11 1.3.1. Công thức hóa học và danh pháp ................................................................... 11 1.3.2. Tính chất vật lý ............................................................................................... 11 1.3.3. Độ ổn định ...................................................................................................... 12 1.3.4. Đặc tính dược lý ............................................................................................. 12 1.3.5. Các nghiên cứu về vitamin E dùng ngoài da .................................................. 13 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 16 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ................................................................. 16 2.1.1. Nguyên vật liệu .............................................................................................. 16 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ........................................................................................ 16 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 17 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................. 17 2.3.1. Phương pháp bào chế ..................................................................................... 17 2.3.2. Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E............... 19 2.3.3. Phương pháp đánh giá gel chứa hệ tiểu phân nano vitamin E ....................... 23 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ NHẬN XÉT ..................................... 26 3.1. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ vitamin E và mật độ quang ………………………………………………………………………………..26 3.2. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ vitamin E và diện tích pic …………………………...........................................................................................26 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố tá dược đến kích thước tiểu phân và tỷ lệ vitamin E giải phóng từ hệ tiểu phân nano lipid rắn ........................................... 27 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang lipid ....................................................... 27 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt thân nước......................................... 31 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt thân dầu ............................................ 35 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian siêu âm đến kích thước và phân bố kích thước tiểu phân nano vitamin E ............................................................................ 37 3.5. Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano vitamin E bào chế được . 39 3.5.1. Định lượng hàm lượng vitamin E trong hệ tiểu phân nano lipid rắn ............. 39 3.5.2. Đánh giá sự giải phóng vitamin E từ hệ tiểu phân nano ................................ 39 3.5.3. Hình thái và kích thước của tiểu phân nano vitamin E .................................. 40 3.5.4. Kích thước và phân bố kích thước của hệ tiểu phân ...................................... 41 3.6. Bào chế gel từ hệ tiểu phân nano chứa vitamin E ......................................... 42 3.7. Đánh giá một số tính chất của gel bào chế từ hệ tiểu phân nano lipid rắn vitamin E .................................................................................................................. 42 3.7.1. Định lượng hàm lượng vitamin E trong gel bào chế từ hệ tiểu phân nano .... 42 3.7.2. Khả năng giải phóng vitamin E từ gel chứa hệ tiểu phân nano vitamin E ..... 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................... 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CDH : Chất diện hoạt HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) kl/kl : Khối lượng/khối lượng KTTP : Kích thước tiểu phân PDI : Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) SLN : Tiểu phân nano lipid rắn (Solid lipid nanoparticle) SLNs : Hệ tiểu phân nano lipid rắn (Solid lipid nanoparticles) TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscopy) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm .............................16 Bảng 3.1. Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn vitamin E ở bước sóng 286 nm .....26 Bảng 3.2. Diện tích pic của dãy dung dịch chuẩn vitamin E ....................................27 Bảng 3.3. Công thức SLNs vitamin E có chất mang là các loại lipid khác nhau và kết quả đo kích thước tiểu phân .....................................................................28 Bảng 3.4. Công thức SLNs vitamin E có hỗn hợp lipid khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng ..........................................................................29 Bảng 3.5. Công thức SLNs vitamin E có tỷ lệ alcol cetylic và Suppocire khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng.........................................................30 Bảng 3.6. Công thức SLNs có loại chất diện hoạt thân nước khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng .....................................................................31 Bảng 3.7. Công thức SLNs có tỷ lệ chất diện hoạt thân nước khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng .....................................................................33 Bảng 3.8. Công thức SLNs có loại chất diện hoạt thân dầu khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng .......................................................................................35 Bảng 3.9. Công thức SLNs có tỷ lệ chất diện hoạt thân dầu khác nhau và kết quả đo KTTP .......................................................................................................36 Bảng 3.10. Kết quả thử giải phóng các mẫu SLNs CT22, CT23, CT24, CT25 (%) ...37 Bảng 3.11. KTTP và PDI của mẫu SLNs bào chế theo CT21 tại các thời gian siêu âm khác nhau .................................................................................................38 Bảng 3.12. Diện tích pic của mẫu chuẩn, mẫu thử và hàm lượng vitamin E so với lý thuyết trong mẫu SLNs bào chế theo CT21 ............................................39 Bảng 3.13. Tỷ lệ vitamin E được giải phóng theo thời gian từ hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế theo CT21 .............................................................................39 Bảng 3.14. Diện tích pic của mẫu chuẩn, mẫu thử và hàm lượng vitamin E so với lý thuyết trong mẫu gel chứa SLNs bào chế theo CT21 ..............................42 Bảng 3.15. Tỷ lệ vitamin E được giải phóng theo thời gian từ gel chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế theo CT21 (%) .............................................................43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1. Cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn (SLN) .....................................................2 Hình 1.2. Các mô hình kết hợp dược chất trong tiểu phân nano lipid ........................4 Hình 2.1. Sơ đồ bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E .......................17 Hình 2.2. Sơ đồ bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn vitamin E .................19 Hình 3.1. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ vitamin E và mật độ quang .................................................................................................................26 Hình 3.2. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ vitamin E và diện tích pic .................................................................................................................27 Hình 3.3. Đồ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT5, CT6, CT7, CT8, CT9 (%) .................................................................................30 Hình 3.4. Đồ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT14, CT15, CT16, CT17, CT18 (%) ...........................................................................33 Hình 3.5. Đồ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT19, CT20, CT21 (%) .................................................................................................35 Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi KTTP và PDI của SLNs theo thời gian siêu âm .................................................................................................................38 Hình 3.7. Đồ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế theo CT21 (%) ......................................................................40 Hình 3.8. Ảnh chụp hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế theo CT21 bằng kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) ........................................................................41 Hình 3.9. Biểu đồ phân bố kích thước tiểu phân của hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế theo CT21 ..........................................................................................41 Hình 3.10. Đồ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ gel chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn (%) .............................................................................................43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, nhu cầu sử dụng mỹ phẩm để làm đẹp ngày càng tăng lên, trong đó vitamin E nổi bật lên là một hoạt chất thiên nhiên có tác dụng chăm sóc sức khỏe và sắc đẹp. Vitamin E được dùng theo cả đường uống và đường ngoài da, trong đó dạng dùng ngoài da được quan tâm nhiều hơn cả. Lợi ích nổi bật của vitamin E khi dùng ngoài da là khả năng ngăn ngừa lão hóa da và bảo vệ da khỏi tia UV. Ngoài ra, vitamin E còn có tác dụng làm giảm xuất hiện các nếp nhăn, dưỡng ẩm cho da, giúp da trở nên mịn màng. Nhưng vitamin E lại có nhược điểm là rất dễ bị phân hủy bởi ánh sáng, nhiệt độ và các ion kim loại. Do đó, việc cải thiện tính ổn định cho vitamin E là một yếu tố quan trọng nhằm giúp dược chất này được ứng dụng rộng rãi trong các chế phẩm dùng ngoài da. Gần đây, các hệ chất mang kích thước nano liên tục được nghiên cứu và ứng dụng như: hệ tiểu phân nano lipid rắn, nhũ tương nano, hỗn dịch nano, liposom, micel… nhằm cải thiện nhiều đặc tính của dược chất và đem đến những tính chất mới. Trong đó hệ tiểu phân nano lipid rắn đã được quan tâm nghiên cứu bắt đầu từ những năm 1990 do những ưu điểm và triển vọng của nó: tính thích ứng sinh học cao, bảo vệ dược chất khỏi môi trường bên ngoài, làm giảm phân hủy dược chất, kiểm soát giải phóng dược chất… Hiện nay trên thế giới, hệ tiểu phân nano lipid rắn được nghiên cứu và phát triển ngày càng nhiều làm chế phẩm dùng ngoài với các dược chất như: fluconazol, vitamin E, vitamin K… Nhưng ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về bào chế hệ tiểu phân nano chứa vitamin E làm chế phẩm bôi ngoài da để phát huy những ưu điểm trên của hệ. Do đó đề tài “Nghiên cứu bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano lipid vitamin E” được thực hiện với các mục tiêu: 1. Bào chế được hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E và đánh giá được một số tính chất của hệ. 2. Bào chế được gel chứa hệ tiểu phân trên và đánh giá được một số tính chất của gel. 2 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID RẮN 1.1.1. Định nghĩa Hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLNs – Solid Lipid Nanoparticles) là hệ chất mang dạng keo, được cấu tạo bởi các tiểu phân kích thước dưới micro (từ 50 đến 1000 nm) phân tán trong nước hoặc dung dịch chất diện hoạt trong nước [9]. Cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn được thể hiện trong hình 1.1, gồm hai phần: phần lõi rắn là dược chất hòa tan hoặc phân tán trong môi trường lipid rắn; phần vỏ là lớp chất diện hoạt (đầu sơ nước của phân tử chất diện hoạt được gắn với phần lõi rắn) [23]. Điểm khác biệt của SLNs so với nano nhũ tương đó là pha lipid của nano nhũ tương là thể lỏng còn pha lipid của SLNs là thể rắn, chính điều này đã đem đến nhiều ưu điểm cho SLNs: tính ổn định của hệ cao, kéo dài thời gian giải phóng dược chất thân dầu [9], [16]. Hình 1.1. Cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn (SLN) 1.1.2. Một số tính chất của SLNs Việc xác định các tính chất của SLNs là cần thiết để kiểm soát chất lượng và đánh giá khả năng hoạt động của hệ. Một số tính chất điển hình của SLNs gồm:  Kích thước tiểu phân và thế zeta. Kích thước tiểu phân phụ thuộc vào cấu trúc của tiểu phân cũng như loại, nồng độ lipid và chất diện hoạt [25]. Đường kính tiểu phân thường được xác định bằng phương pháp quang phổ tương quan photon (PCS - Photon correlation spectroscopy) 3 và nhiễu xạ lase (LD - Laser diffraction) [19], [23]. Giá trị thế zeta giúp dự đoán sự ổn định của SLNs trong bảo quản: giá trị tuyệt đối của thế zeta trong khoảng 30 – 60 mV thì hệ ổn định nhất, tránh được sự kết tập các tiểu phân, và thường được xác định bằng máy đo thế zeta (zetameter) [11], [19].  Hình dạng tiểu phân. Việc xác định hình dạng chung của các tiểu phân góp phần đánh giá kích thước tiểu phân và sự phân bố các tiểu phân [23]. Tiểu phân có dạng hình cầu có khả năng kiểm soát giải phóng tốt nhất và tạo ra sự tiếp xúc ít nhất giữa dược chất kết hợp với môi trường nước [22]. Phương pháp hay được sử dụng là dùng kính hiển vi điện tử quang học và kính hiển vi điện tử truyền qua [11], [23].  Định lượng dược chất kết hợp. Phần dược chất tự do và lipid rắn được tách riêng khỏi môi trường nước bằng phương pháp siêu ly tâm, lọc ly tâm hoặc sắc ký thấm qua gel [25], [23]. Sau đó dược chất kết hợp sẽ được định lượng bằng các phương pháp thông thường như phổ hấp thụ, phổ huỳnh quang, HPLC [23].  Giải phóng dược chất in-vitro. Khả năng giải phóng dược chất có ý nghĩa lớn trong việc kiểm soát chất lượng và dự đoán dược động học in-vivo [25]. Được xác định bằng phương pháp dùng màng thẩm tích [25], [23] hoặc ngăn khuếch tán Franz [31].  Sự kết tinh và hiện tượng đa hình. Sự kết tinh và hiện tượng đa hình có ảnh hưởng rất lớn đến ưu điểm kiểm soát giải phóng dược chất của SLNs: trạng thái kết tinh hay đông đặc của lipid làm giảm tính linh động của dược chất kết hợp, và do đó ngăn cản dược chất giải phóng khỏi hệ [25]. Phương pháp xác định thường được áp dụng là quét nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) và nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction) [5], [22]. 1.1.3. Cơ chế giải phóng và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất 1.1.3.1. Các mô hình kết hợp dược chất trong lipid và cơ chế giải phóng dược chất Sự phân tán của dược chất bên trong tiểu phân nano lipid có ảnh hưởng đáng 4 kể đến tính chất của sản phẩm cuối cùng. Các mô hình về dược chất được kết hợp bên trong tiểu phân nano lipid được thể hiện trong hình 1.2. Mỗi mô hình kết hợp đều có ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất và tính thấm của dược chất qua da [5]. Hình 1.2. Các mô hình kết hợp dược chất trong tiểu phân nano lipid [5] a. Mô hình hệ đồng nhất Phân tử dược chất được phân tán một cách đồng đều bên trong tiểu phân nano lipid nhờ phương pháp đồng nhất hóa lạnh [27], [24] và không sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan trong nước của dược chất [20]. Dược chất được giải phóng theo cơ chế khuếch tán từ tiểu phân nano lipid rắn, kết hợp với sự mềm dần của hạt lipid rắn [5]. b. Mô hình hệ lõi vỏ Cơ chế giải phóng dược chất có liên quan trực tiếp đến sự chuyển pha của dược chất giữa pha lipid nóng chảy (chứa dược chất) với pha nước (dung dịch chất diện hoạt) trong suốt quá trình bào chế bằng phương pháp đồng nhất hóa nóng. Sự chuyển pha của dược chất từ pha lipid sang pha nước càng lớn khi độ tan của dược chất trong nước càng cao, khi đó nhiệt độ bào chế và nồng độ chất diện hoạt sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành hệ [5], [20].  Hệ lõi vỏ với dược chất tập trung ở vỏ: Cấu trúc tiểu phân này được tạo ra trong trường hợp dược chất ít tan trong pha lipid [27]. Mô hình này được giải thích dựa trên cơ chế đông đặc của lipid trong quá trình bào chế: sau khi đồng nhất hóa, mỗi tiểu phân là một hỗn hợp giữa lipid và dược 5 chất, khi làm nguội thì lipid có thể đông đặc trước dược chất, tạo thành lõi lipid không chứa hoặc chứa rất ít dược chất [5], [24]. Phần lipid còn lại sẽ dần trở thành dung dịch bão hòa dược chất, khi đạt đến điểm eutecti thì cả dược chất và lipid sẽ đông đặc cùng lúc ở lớp vỏ của tiểu phân, tạo thành lớp vỏ lipid chứa nồng độ cao dược chất [5]. Ngoài ra độ tan của dược chất trong pha nước cũng có ảnh hưởng: với những dược chất tan được trong pha nước thì khi tăng nồng độ chất diện hoạt và nhiệt độ trong quá trình bào chế, dược chất sẽ chuyển pha từ pha lipid sang pha nước. Nhưng khi diễn ra quá trình làm nguội, độ tan của dược chất trong pha nước sẽ giảm dần và hệ quả là dược chất sẽ chuyển pha trở lại pha lipid, lúc này tiểu phân lipid đã đông rắn phần lõi, do đó nồng độ cao dược chất sẽ tập trung ở lớp vỏ tiểu phân. Mô hình này giúp tạo ra kiểu giải phóng dược chất nhanh với nồng độ cao [5], [20], [24].  Hệ lõi vỏ với dược chất tập trung ở lõi: Cấu trúc tiểu phân này sẽ được tạo ra trong trường hợp nồng độ dược chất cao trong pha lipid hoặc gần đạt đến nồng độ bão hòa [27], [20]. Sau khi đồng nhất hóa, quá trình làm nguội sẽ tạo thành dung dịch quá bão hòa của dược chất trong lipid và dược chất sẽ kết lắng trước lipid, việc này giúp giữ lại dược chất trong pha lipid [5], [24]. Sau đó lớp lipid ở ngoài sẽ đông đặc, tạo thành một lớp màng bao quanh lõi dược chất. Cấu trúc này tạo ra một mô hình kiểm soát giải phóng qua màng [24]. 1.1.3.2. Kiểm soát giải phóng dược chất Các nghiên cứu đã cho thấy rằng khả năng giải phóng dược chất của SLNs gần như không phụ thuộc vào kích thước tiểu phân mà yếu tố giữ vai trò quyết định là thành phần công thức (bản chất của hệ lipid, nồng độ chất diện hoạt) và thông số bào chế (nhiệt độ) [20]. Từ ba mô hình kết hợp dược chất trong SLNs cho thấy: lượng dược chất tập trung ở lớp vỏ của tiểu phân đặc trưng cho khả năng giải phóng nhanh và mạnh của hệ, còn mô hình dược chất được tập trung ở phần lõi của tiểu phân lại cho thấy khả năng giải phóng dược chất kéo dài của hệ. Dược chất giải phóng nhanh hay chậm có thể được kiểm soát thông qua kiểm soát mức độ tan của dược chất trong pha nước, tức là kiểm soát nồng độ chất diện hoạt và nhiệt độ trong quá trình bào chế: nồng độ 6 chất diện hoạt và nhiệt độ bào chế càng cao thì càng làm tăng dược chất tập trung ở lớp vỏ tiểu phân và dược chất được giải phóng nhanh và mạnh; trái lại, nếu bào chế ở nhiệt độ phòng với nồng độ chất diện hoạt thấp hoặc không sử dụng chất diện hoạt thì sẽ đem đến cơ chế giải phóng kéo dài cho dược chất [20]. 1.1.4. Hạn chế của SLNs  Phân huỷ dược chất trong quá trình bào chế. Đồng nhất hoá dưới áp suất cao có thể làm giảm khối lượng phân tử của các chất polyme. Các hợp chất có khối lượng phân tử lớn và cấu trúc cồng kềnh dễ bị ảnh hưởng hơn những dược chất khối lượng phân tử nhỏ hoặc có cấu trúc phân tử hình khối cầu. VD: ADN và albumin đã được phát hiện là bị phá huỷ khi dùng phương pháp đồng nhất hoá dưới áp suất cao [11], [22].  Chứa được ít dược chất và nước chiếm tỷ lệ cao trong hệ (70 – 99,9%). Một hạn chế lớn của SLNs là chỉ chứa đựng được dược chất với tỷ lệ thấp: không chiếm quá 10% lượng lipid (khoảng 1% hệ phân tán tạo thành) để đảm bảo sự ổn định của hệ [5]. Khả năng chứa đựng dược chất của SLNs thông thường bị ảnh hưởng bởi độ tan của dược chất trong lipid nóng chảy, cấu trúc của hệ lipid và trạng thái kết hợp của hệ lipid [11], [19].  Dược chất dễ bị tách khỏi hệ lipid trong quá trình bảo quản. Tác dụng của SLNs phụ thuộc vào trạng thái của lipid vì nó ảnh hưởng đến sự liên kết và giải phóng dược chất. Khi ở cấu hình kém ổn định với nhiệt động học cao, phân tử lipid có tính linh động cao và có khả năng kết hợp với dược chất. Nhưng trong quá trình bảo quản, cấu hình lipid sẽ có xu hướng trở về trạng thái ổn định và tách phân tử dược chất ra khỏi hệ [11], [25].  Hình dạng tiểu phân bị thay đổi. Lipid thường có xu hướng kết tụ lại thành hình tiểu cầu làm tăng diện tích bề mặt. Để tránh hiện tượng đó thì cần tăng lượng chất diện hoạt, nhưng lại làm một lượng lớn phân tử dược chất sẽ tập trung ở trên bề mặt tiểu phân lipid rắn, tức là đã đi ngược lại mục đích của SLNs là giữ dược chất bên trong lipid [25]. 7 1.1.5. Độ ổn định của SLNs Kích thước nhỏ ở mức nano và mật độ đồng đều của các tiểu phân làm cho lực hút giữa các tiểu phân gần như không ảnh hưởng đến sự phân bố của hệ, chuyển động Brown đủ để hệ duy trì trạng thái mà không gây nổi váng hay kết lắng [17]. Sự ổn định của SLNs qua thời gian bảo quản được đánh giá thông qua sự thay đổi về hình thức cảm quan, giá trị thế zeta, kích thước tiểu phân và nồng độ dược chất. Ảnh hưởng từ điều kiện bên ngoài như nhiệt độ và ánh sáng là những yếu tố quan trọng quyết định đến tính ổn định của hệ qua quá trình bảo quản [9]. SLNs là một hệ có cấu tạo phức tạp: các lipid có sự đông đặc khác nhau, hiện tượng chậm đông, hình dạng không cầu của các tiểu phân… có thể dẫn đến kết tập tiểu phân và gel hóa. Hiện tượng gel hóa phụ thuộc vào sự tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ, không khí cũng như mật độ tiểu phân và nồng độ ion có mặt trong hệ [9]. Nghiên cứu của Muller R.H. về ảnh hưởng của nhiệt độ và ánh sáng lên độ ổn định vật lý của SLNs (được bào chế với 10% tribehenat và 1,2% Poloxame 188) đã cho thấy: sự tăng kích thước tiểu phân trong quá trình bảo quản được gây ra bởi một năng lượng động học (ánh sáng, nhiệt độ) tác dụng lên hệ. Bảo quản hệ trong điều kiện ánh sáng nhân tạo gây ra hiện tượng gel hóa sau 7 ngày, còn dưới ánh sáng ban ngày là sau 3 tháng và trong bóng tối là sau 4 tháng [21]. 1.1.6. Ứng dụng SLNs dùng ngoài da 1.1.6.1. Bảo vệ dược chất Hệ nano lipid rắn giúp bảo vệ dược chất khỏi ánh sáng, sự thuỷ phân và oxy hoá [5], [22]. Nhờ có cấu trúc rắn, dược chất sẽ được giữ cố định bên trong các tiểu phân lipid. Sự trao đổi giữa pha dầu bên trong và pha nước bên ngoài sẽ không diễn ra hoặc diễn ra rất chậm, do đó tránh được sự phân hủy của dược chất trong môi trường nước [27]. Sự ổn định hoá học của tocopherol và retinol được cải thiện đáng kể: với tocopherol đã tăng 57% so với hệ phân tán trong nước, với retinol thì độ ổn định phụ thuộc vào bản chất của lipid và chất diện hoạt. Mỗi dược chất cần được nghiên cứu độc lập để tìm ra công thức tối ưu [22]. 8 1.1.6.2. Khả năng che phủ da Bên cạnh ưu điểm nổi bật là bảo vệ dược chất, SLNs còn cho thấy khả năng che phủ bề mặt da: tạo màng film trên da giúp tăng hydrat hoá da [5], đem đến cảm giác mềm mại khi bôi lên da và do đó giúp thuốc dễ dàng thấm sâu hơn vào bên trong tầng biểu bì và thậm chí gây ra tác dụng toàn thân của thuốc [22]. Khi tiếp xúc với bề mặt da, các tiểu phân lipid tạo ra một lớp màng film mỏng trên da mà khoảng không gian giữa các tiểu phân rất nhỏ [27]. Khả năng che phủ da của SLNs liên quan chặt chẽ tới kích thước tiểu phân, nồng độ lipid và bản chất của lipid [22], [21]. Khả năng bao phủ kém hơn của hệ vi tiểu phân được cho là do khoảng cách khá lớn giữa các tiểu phân vẫn cho phép diễn ra quá trình bốc hơi nước khỏi bề mặt da. Trái lại, khoảng cách hẹp giữa các tiểu phân nano là một đặc điểm bất lợi với động học của nước và hạn chế mất nước, do đó giúp tăng hydrat hoá da [27]. 1.1.6.3. Tăng tính thấm của dược chất qua da Nhờ khả năng che phủ da và làm tăng hydrat hóa da, SLNs giúp làm tăng tính thấm của dược chất qua da. Khả năng tăng thấm dược chất qua da của SLNs đã được nghiên cứu với tocopherol và tocopherol acetat trên da người. Kết quả cho thấy lượng dược chất thấm qua da từ SLNs cao gấp 2 lần so với dung dịch đối chiếu là dược chất trong alcol [27]. 1.1.6.4. Ổn định cơ học của SLNs Sự ổn định cơ học của SLNs thể hiện ở chỗ không có sự kết tụ của các tiểu phân hay sự tạo váng, và đó là điều kiện tiên quyết cho một công thức bào chế mỹ phẩm hay chế phẩm thuốc có thành phần là SLNs. Nhờ có kích thước tiểu phân nhỏ hàng nano mà các tiểu phân lipid có tính ổn định tự nhiên. Các tiểu phân được giữ ổn định trong hệ nhờ chuyển động Brown của các phân tử nước và lực đẩy tĩnh điện do điện tích bề mặt của các tiểu phân. Sự ổn định của hệ còn được tăng lên khi sử dụng các chất như Tween 80 hay poloxame làm chất diện hoạt trong hệ. Hơn nữa, nếu cần thiết SLNs có thể kết hợp vào kem, gel, lotion hay sữa dưỡng thể để tăng ổn định của hệ [27]. 9 1.1.6.5. Ngăn cản tia UV Nghiên cứu của Wissing S. và Muller R. về khả năng ngăn cản tia UV của SLNs cho thấy khả năng này của SLNs nổi trội hơn hẳn so với nhũ tương đối chiếu (với cùng lượng lipid trong thành phần). Đặc tính ngăn cản tia UV của SLNs hoàn toàn là nhờ cơ chế phản xạ và tán xạ ánh sáng của các tiểu phân bởi vì các thành phần của SLNs không hề có tính chất hấp thụ UV [30]. So sánh giữa SLNs với nhũ tương quy ước cho thấy lượng chất chống nắng hữu cơ như 2-hydroxy-4-methoxy benzophenon có thể giảm đi 50% trong SLNs mà hiệu quả chống nắng vẫn tương đương với nhũ tương quy ước [5]. 1.1.6.6. Kiểm soát giải phóng dược chất Đối với các dược chất điều trị nấm ngoài da và niêm mạc như clotrimazol, hiện tượng tái nhiễm nấm rất dễ xảy ra nếu như không duy trì dùng thuốc đều đặn trước khi tác nhân được loại bỏ hoàn toàn. Trong nghiên cứu khác của Souto E.B. và Muller R.H., clotrimazol được kết hợp vào SLNs bằng phương pháp đồng nhất hóa nóng dưới áp suất cao. Nhờ khả năng duy trì giải phóng của SLNs mà clotrimazol đã được duy trì nồng độ trên da với chỉ một lần bôi thuốc trong ngày, giúp đem đến kết quả điều trị khỏi hoàn toàn [25]. 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL 1.2.1. Khái niệm về gel Gel về cơ bản được định nghĩa là một hệ thống liên kết chéo lỏng lẻo, và được phân loại chủ yếu dựa trên mức độ chảy mạnh hay yếu của hệ khi ở trạng thái ổn định [13]. Gel được tạo thành từ sự liên kết giữa các tiểu phân trong dung dịch keo tạo thành một mạng lưới đan xen, đem đến thể chất rắn hoặc bán rắn cho gel mà chất lỏng có thể thâm nhập được vào bên trong [4]. Gel polyme là gel được tạo bởi các liên kết chéo giữa các chuỗi polyme, đó có thể là liên kết hóa học (liên kết cộng hóa trị) hoặc liên kết vật lý (liên kết hydro, liên kết ion, liên kết chuỗi điện tử). Từ lâu gel đã được dùng trong bào chế thuốc nhằm đưa dược chất vào cơ thể, gây tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân [14]. 10 1.2.2. Ứng dụng gel trong giải phóng thuốc Gel được sử dụng rộng rãi trong chế phẩm thuốc và mỹ phẩm với mục đích kéo dài thời gian lưu của dược chất tại vị trí bôi, giúp duy trì giải phóng đủ dược chất trong một khoảng thời gian nhất định. Phần lớn gel sử dụng trong chế phẩm thuốc thường gồm 1% polyme tạo gel và 99% nước. Mặc dù độ nhớt lớn của gel được tạo ra nhờ sự có mặt của polyme nhưng chính mạng lưới polyme này lại gây cản trở làm cho phân tử dược chất gần như không thể khuếch tán nhanh ra khỏi gel. Để đạt được mong muốn là giải phóng những phân tử dược chất nhỏ ra khỏi gel với tốc độ và mức độ như ở trong dung dịch, thì cần áp dụng nhiều biện pháp khác nhau, ví dụ: tạo dược chất tự do trong gel (nồng độ dược chất trong gel vượt quá độ tan của dược chất); tạo dược chất có kích thước micro hoặc nano; phân tán thuốc vào liposome; lợi dụng sự tương tác lẫn nhau giữa dược chất và polyme [14]. 1.2.3. Một số nghiên cứu về gel chứa SLNs dùng ngoài Jenning V. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế SLNs chứa vitamin A làm chế phẩm dùng ngoài. SLNs vitamin A với lipid là glycerin behenat đã được bào chế bằng kỹ thuật đồng nhất hóa bằng áp suất cao, sau đó hệ được phối hợp vào gel và kem dầu trong nước rồi đem đánh giá khả năng thấm của dược chất qua da lợn. Công thức gel được sử dụng là: 20% SLNs, 0,5% chất tạo gel (gôm xanthan), 10% glycerin và 69,5% nước (kl/kl). Thử giải phóng bằng ngăn khuếch tán Franz sau 6 giờ và 24 giờ với mẫu đối chứng là nhũ tương vitamin A trong gel. Kết quả cho thấy tại cả thời điểm 6 giờ và 24 giờ dược chất giải phóng được tập trung chủ yếu ở những tầng trên của da (upper skin) và luôn cao hơn mẫu nhũ tương đối chứng. Bên cạnh đặc tính vốn có của SLNs, gel chứa SLN giúp các tiểu phân bám dính và thẩm thấu qua lớp sừng, do đó làm tập trung nồng độ cao dược chất ở đây sau 6 giờ bôi thuốc [15]. Wissing S. và Muller R. đã bào chế SLNs chứa vitamin E và kết hợp vào gel để nghiên cứu kích thước tiểu phân, độ ổn định bảo quản và nhiệt động học. Công thức gel được sử dụng là: 40% SLNs, 1% gôm xanthan, 10% glycerol, 49% nước. Đo KTTP của hệ cho thấy hai pic riêng biệt: một pic ở kích thước nano tạo ra bởi SLNs trong gel và một pic ở kích thước micro tạo ra bởi phần không tan của gôm xanthan. 11 Các giá trị kích thước này không có sự thay đổi nhiều khi mẫu được bảo quản trong một năm và không xảy ra sự kết tập tiểu phân. Khả năng bám dính và che phủ da của gel SLNs cũng cao hơn nhũ tương đối chứng, đó là nhờ đặc tính bay hơi nước và tạo lớp mỏng trên da của gel. Đồng thời nghiên cứu cũng chỉ ra: việc kết hợp vào gel không làm ảnh hưởng đến khả năng ngăn cản tia UV của SLNs chứa vitamin E [30]. 1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ VITAMIN E 1.3.1. Công thức hóa học và danh pháp  Công thức hóa học: CH 3 H3 C O CH3 CH3 HO CH3 CH 3 CH3 CH 3 Công thức phân tử: C29H50O2 ; Khối lượng phân tử: 430,7  Danh pháp: 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-6-ol 1.3.2. Tính chất vật lý  Theo Dược điển Anh: thể chất là dạng dầu lỏng, sánh, trong suốt, không màu hoặc màu nâu hơi vàng. Thực tế không tan trong nước, tan vô hạn trong aceton, trong ethanol khan, trong methylen clorid và các loại dầu béo. Bảo quản tránh ánh sáng [6].  Theo Dược điển Mỹ: vitamin E là thuật ngữ chỉ alpha tocopherol (C29H50O2). Bao gồm: d- hoặc dl- alpha tocopherol (C29H50O2); d- hoặc dl- alpha tocopheryl acetat (C31H52O3); d- hoặc dl- alpha tocopheryl acid succinat (C33H54O5). Vitamin E thực tế không mùi, không vị. Alpha tocopherol và alpha tocopheryl acetat là chất lỏng sánh trong suốt, màu vàng hoặc màu vàng hơi lục; d-alpha tocopheryl acetat có thể rắn lại khi lạnh. Ngoài alpha tocopheryl succinat, các dạng còn lại của vitamin E đều không tan trong nước; tan trong cồn; trộn lẫn được với ether, với aceton, với dầu thực vật và với cloroform [29]. 12 1.3.3. Độ ổn định Vitamin E là thuật ngữ chỉ một số các hợp chất thiên nhiên và tổng hợp, chất quan trọng nhất là các tocopherol, trong đó alpha tocopherol có hoạt tính nhất và được phân bố rộng rãi trong tự nhiên [26]. Trong công thức cấu tạo của alpha tocopherol có chứa các nối đôi liên hợp rất dễ bị phá hủy bởi các chất oxy hóa và dễ bị đồng phân hóa bởi các yếu tố như oxy không khí, ánh sáng và nhiệt độ [28]. Alpha tocopherol không bền với không khí và ánh sáng, và đặc biệt là trong môi trường kiềm. Dạng este ổn định trong không khí và ánh sáng, nhưng không ổn định trong môi trường kiềm [29]. Alpha tocopherol acetat được sử dụng phổ biến trong các chế phẩm dùng ngoài vì tính ổn định hóa học vượt trội của nó trong môi trường có nước. Nghiên cứu của Dingler A. đã so sánh tính ổn định của α-tocopherol acetat so với α-tocopherol ở trong hai mẫu là nhũ tương dầu đậu nành trong nước và mẫu phân tán của từng dược chất trong dung dịch chất diện hoạt trong nước. Các mẫu được bảo quản ở nhiệt độ phòng và 40oC trong vòng 6 tháng. Kết quả cho thấy, α-tocopherol acetat trong nhũ tương đậu nành giảm còn khoảng 85% so với lượng dược chất ban đầu khi bảo quản ở 40oC, còn ở mẫu phân tán trong chất diện hoạt thì ở nhiệt độ phòng hàm lượng dược chất gần như không đổi, ở 40oC thì còn khoảng 90%. Trái lại, đối với α-tocopherol thì sự phân hủy dược chất được nhận thấy rõ rệt: chỉ sau 2 tháng đã nhận thấy sự tách pha của hệ, và sau 6 tháng bảo quản ở 40oC chỉ còn khoảng 40% dược chất còn lại trong nhũ tương đậu nành và khoảng 30% trong mẫu phân tán trong chất diện hoạt [8]. 1.3.4. Đặc tính dược lý Vitamin E được chỉ định trong các trường hợp thiếu vitamin E với các triệu chứng: rối loạn thần kinh, rung giật nhãn cầu, giảm nhạy cảm về xúc giác, dễ tổn thương da, dễ vỡ hồng cầu, dễ tổn thương cơ và tim. Đồng thời vitamin E cũng được chỉ định trong các chế phẩm dùng ngoài với mục đích ngăn tác hại của tia UV [1]. Vitamin E có tác dụng chống oxy hóa (ngăn cản oxy hóa thành phần thiết yếu trong tế bào, ngăn cản tạo thành các sản phẩm oxy hóa độc hại), bảo vệ màng tế bào khỏi sự tấn công của các gốc tự do, nhờ đó bảo vệ được tính toàn vẹn của màng tế
- Xem thêm -