Nghiên cứu bào chế dung dịch nhỏ mắt natri diclofenac in situ gel

  • Số trang: 73 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 23 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ 60720402 Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Thu Giang TS. Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Vũ Thị Thu Giang TS. Nguyễn Thạch Tùng Những người thầy luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới DS. Vũ Ngọc Mai và các anh chị em kỹ thuật viên bộ môn Bào chế đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô giáo trong Ban giám hiệu và Phòng sau đại học đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện luận văn này. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi. Trong quá trình làm luận văn tuy có nhiều cố gắng song không thể tránh khỏi những thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự góp ý quý báu của các thầy cô giáo, trong hội đồng phản biện và của các bạn. Hà Nội, ngày tháng năm 2014 Học viên Nguyễn Thị Huyền MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 1.1. Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori ...........3 1.2. Tổng quan về amoxicilin....................................................................................4 1.2.1. Công thức hóa học ............................................................................................4 1.2.3. Tính chất lý, hóa học .........................................................................................5 1.2.3. Dược động học ..................................................................................................5 1.2.4. Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường ............................................6 1.3. Hệ thuốc kết dính sinh học ................................................................................6 1.3.1. Khái niệm về kết dính sinh học .........................................................................6 1.3.2. Quá trình kết dính sinh học ...............................................................................7 1.3.3. Cơ chế kết dính sinh học ...................................................................................7 1.3.4. Polyme kết dính sinh học...................................................................................8 1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học ....................................................11 1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin ......................................11 1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các dược chất khác .......................15 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................18 2.1. Nguyên liệu, thiết bị .........................................................................................18 2.1.1. Nguyên liệu......................................................................................................18 2.1.2. Thiết bị ............................................................................................................19 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.................................................................................19 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học .........................19 2.2.2. Đánh giá chất lượng bột trước khi dập viên ...................................................20 2.2.3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén ..........................................21 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ..............................................................26 2.2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu ..........................................................27 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................29 3.1. Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất .............................................29 3.1.1. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại ................................................29 3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ........................................................30 3.2. Đánh giá độ ổn định của dƣợc chất trong môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 ......................................................................................................33 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học .............................................................................................................................34 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của polyme kết dính sinh học ........................................35 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ổn định .......................................................42 3.4. Độ ổn định của viên nén amoxicilin ................................................................51 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................55 4.1. Phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất ...............................................................55 4.2. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định của amoxicilin trong môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 ......................................................................................55 4.3. Phƣơng pháp đánh giá lực kết dính sinh học của viên nén amoxicilin kết dính sinh học ............................................................................................................56 4.4. Theo dõi độ ổn định của viên nén amoxicilin kết dính sinh học bào chế ...57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................58 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Tên bảng Bảng Trang 1.1 Một số biệt dược chứa AMOX trên thị trường 6 1.2 Phân loại polyme kết dính sinh học 9 1.3 Tính chất và đặc điểm của một số polyme KDSH thường dùng 10 2.4 Nguyên vật liệu nghiên cứu 17 2.5 2.6 3.7 Mối liên hệ giữa chỉ số nén Carr’s và đặc tính trơn chảy của khối bột kép Yêu cầu phần trăm AMOX giải phóng theo thời gian USP36 Mật độ quang (D) và nồng độ C của dung dịch AMOX trong nước 20 24 28 3.8 Khảo sát tương thích của hệ thống sắc ký 29 3.9 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp HPLC 30 3.10 Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống HPLC 30 3.11 Tương quan nồng độ AMOX và diện tích pic 31 3.12 3.13 3.14 3.15 Độ ổn định của hạt AMOX nguyên liệu trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 Công thức các mẫu viên khảo sát Độ ổn định DC của các mẫu viên A1 - A7 trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 Thông số đánh giá độ ổn định DC của các mẫu viên A1- A7 trong môi trường HCl pH 1,2 32 34 35 36 3.16 Lực KDSH của các mẫu viên A1 - A7 37 3.17 Khả năng GPDC của các mẫu viên bào chế 39 3.18 Mức độ hút nước của các mẫu viên A1 và A7 40 3.19 Công thức các mẫu viên khảo sát với các tá dược kiềm 42 3.20 3.21 Tốc độ chảy, chỉ số nén Carr’s và hàm ẩm của các khối bột kép Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên 43 44 3.22 3.23 Độ ổn định DC của các mẫu viên F1 - F18 trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 Thông số đánh giá độ ổn định DC của các mẫu viên F1 - F18 trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 45 46 3.24 Lực KDSH của các mẫu viên 48 3.25 Khả năng GPDC của các mẫu viên F6, F9, F15 49 3.26 Mức độ hút nước của các mẫu viên F6, F9, F15 49 3.27 3.28 3.29 3.30 3.31 Phần trăm AMOX còn lại và lực KDSH của mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện thực Phần trăm AMOX còn lại và lực KDSH của mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc Độ hòa tan của các mẫu viên AMOX bảo quản ở điều kiện thực Độ hòa tan của các mẫu viên AMOX bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc Dự kiến tiêu chuẩn viên nén AMOX KDSH 50 51 51 52 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình vẽ, đồ thị Trang 1.1 Sinh lý bệnh liên quan đến Helicobacter pylori 3 1.2 Quá trình xâm nhập của Helicobacter pylori trong dạ dày 4 1.3 Quá trình kết dính sinh học 7 2.4 Sơ đồ các bước bào chế viên nén AMOX KDSH 19 2.5 Thiết bị đánh giá lực KDSH chế tạo từ cân Roberval 23 3.6 3.7 3.8 3.9 Đồ thị đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của dung dịch AMOX trong nước. Đồ thị đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ C của dung dịch AMOX trong pha động Đồ thị biểu thị xu hướng phân hủy của AMOX trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 Đồ thị biểu thị xu hướng phân hủy của AMOX của các mẫu viên trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 28 31 33 36 3.10 Lực KDSH của các mẫu viên A1 - A7 38 3.11 Đồ thị GPDC theo thời gian của các mẫu viên bào chế 40 3.12 Lực KDSH của các mẫu viên bào chế 48 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung AMOX Amoxicilin BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) CMC Carboxy methyl cellulose CP Carbopol CT Công thức DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV HDPE Polyethylen tỷ trọng cao HP Helicobacter pylori HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose KDSH Kết dính sinh học MC Methyl cellulose Na alginat Natri alginat Na CMC Natri carboxy methyl cellulose PVA Alcol polyvinyl PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TCCL Tiêu chuẩn chất lượng TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia) WHO Tổ chức y tế giới (World Health Organization) ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (HP) là vi khuẩn chính gây bệnh viêm loét dạ dày được Warren và Marshall tìm thấy vào năm 1982 [2]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiễm HP làm tăng 3 - 4 lần nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày - tá tràng và 10 - 15% người nhiễm HP sẽ mắc bệnh loét dạ dày - tá tràng [31], [32]. Phác đồ để diệt trừ HP ưu tiên hàng đầu là kết hợp bộ ba gồm: hai kháng sinh (amoxicilin với clarithromycin hoặc metronidazol) và một thuốc ức chế bơm proton (omeprazol/rabeprazol/lansoprazol) [33], [36]. Mặc dù, kết hợp kháng sinh để diệt trừ HP nhưng các hệ thuốc thông thường không diệt trừ hoàn toàn được HP do vi khuẩn có thể xâm nhập, sống sót trong màng nhầy và các tế bào biểu mô dạ dày [5]. Đồng thời, các dạng thuốc quy ước có thời gian lưu thuốc ở dạ dày ngắn nên khó có thể đưa kháng sinh tới vị trí nhiễm trùng đạt nồng độ điều trị. Do đó, việc nghiên cứu bào chế một hệ phân phối thuốc mới có khả năng thâm nhập và lưu giữ vào lớp màng nhầy dạ dày để điều trị nhiễm HP là cần thiết. Amoxicilin (AMOX) là một kháng sinh dùng để diệt trừ HP nhưng kém ổn định trong môi trường acid của dịch dạ dày, thời gian bán hủy trong môi trường acid clohydric pH 1,2 khoảng 6,1 giờ [46]. Ngoài ra, khả năng thấm của amoxicilin qua dịch dạ dày rất thấp (5,5.10-6cm.s-1) [40]. Mặc dù, trên thế giới có những nghiên cứu về hệ kết dính sinh học (KDSH) chứa amoxicilin [12], [38] nhưng các nghiên cứu thường tập trung vào vấn đề kéo dài thời gian lưu thuốc ở dạ dày mà ít lưu ý tới việc cải thiện độ ổn định của amoxicilin. Cho đến nay, ở Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin được công bố. Do đó, việc nghiên cứu bào chế viên nén kết dính sinh học chứa amoxicilin có khả năng khuếch tán thâm nhập sâu vào các lớp màng nhầy, tăng thời gian khu trú thuốc ở dạ dày và cải thiện độ ổn định của dược chất là một hướng nghiên cứu cần thiết. Xuất phát từ tình hình thực tế, chúng tôi thực hiện đề tài: ”Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học tại dạ dày” với hai mục tiêu sau: 1 1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén amoxicilin 250mg GPKD kết dính sinh học tại dạ dày. 2. Bước đầu đánh giá được độ ổn định viên nén amoxicilin bào chế. 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori Helicobacter pylori là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày mãn tính, viêm loét dạ dày, u và ung thư dạ dày. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã thống kê ung thư dạ dày có liên quan đến HP là một trong ba nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh ung thư trên toàn thế giới - khoảng 0,5 triệu ca tử vong mỗi năm [32]. Sinh lý bệnh liên quan đến HP được thể hiện qua hình 1.1. Hình 1.1. Sinh lý bệnh liên quan đến Helicobacter pylori [11]. Phác đồ bộ ba được khuyến khích trên toàn cầu [42] gồm hai kháng sinh và một thuốc ức chế bơm proton để diệt trừ HP được sử dụng trong hai tuần. Nhưng các kháng sinh này kém bền trong môi trường acid và thấm kém qua lớp niêm mạc dạ dày. Điều này chính là nguyên nhân dẫn tới việc diệt trừ HP không triệt để và cũng là nguyên nhân chính gây tác dụng phụ đối với các bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị. 3 Gần đây, nghiên cứu sinh thiết tế bào dạ dày đã cung cấp bằng chứng về sự khu trú của HP trong tế bào dạ dày. Quá trình xâm nhập của HP trong dạ dày được mô tả cụ thể ở hình 1.2. Hình 1.2. Quá trình xâm nhập của Helicobacter pylori trong dạ dày [11]. Giai đoạn đầu HP bám dính vào lớp niêm mạc sẽ tiết ra enzym urease chuyển hóa urê trong dạ dày tạo thành khí carbon dioxid và khí amoniac. Sau đó, HP xâm nhập vào lớp niêm dịch dạ dày, gắn chặt với các phospholipid và glycolipid trong chất nhầy. Ngay cả trong điều kiện bất lợi, HP bám chặt vào các lớp chất nhầy và xâm nhập sâu vào trong lớp màng nhầy, phá hủy tế bào biểu mô nhờ nhu động roi của vi khuẩn. Vì vậy, sự tiếp cận của kháng sinh đến các vị trí trong lòng dạ dày bị hạn chế [32]. Nghiên cứu về hệ phân phối thuốc ở dạ dày như hệ kết dính sinh học cho thấy làm tăng thời gian lưu thuốc ở dạ dày và đưa kháng sinh tới vị trí nhiễm trùng đạt nồng độ điều trị dẫn tới giảm được liều kháng sinh sử dụng và tăng sự tuân thủ của bệnh nhân [25]. 1.2. Tổng quan về amoxicilin 1.2.1. Công thức hóa học 4 - Công thức phân tử: C16H19N3O5S .3 H2O - Tên khoa học:[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4thia-1-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylic - Khối lượng phân tử: 419,40 [2], [20]. 1.2.2. Tính chất lý, hóa học Amoxicilin có những tính chất lý, hóa học sau [15], [26], [30]: - Amoxicilin (trihydrat) là dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, không mùi, vị đắng. - Amoxicilin thuộc nhóm III trong bảng phân loại sinh dược học: độ tan tốt, tính thấm kém. - Tan trong nước (4mg/ml), trong cồn (2,7mg/ml), không tan trong ether, cloroform, dầu, tan trong các dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng (do là một acid amin). - Khả năng thấm của AMOX là 5,5×10-6cm.s-1 qua niêm mạc dạ dày và 2,3×10-6 cm.s-1 qua mucin dạ dày. Tính thấm của AMOX có thể cải thiện khi phối hợp với chất làm tăng tính thấm. - Amoxicilin có ba proton phân ly với các giá trị pKa là 2,63; 7,55 và 9,64 ở 23oC . - Ổn định nhất trong dung dịch nước ở pH 4,0 - 7,0. - Có thể định lượng AMOX: bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng 272 nm và phương pháp HPLC cột ZOBAX – CN pha động dung dịch đệm phosphat pH 5,0: aceto nitril (95: 5). 1.2.3. Dược động học Amoxicilin có các thông số dược động học như sau [1], [2]: - Sinh khả dụng (SKD) đường uống khoảng 70%, thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. 5 - Phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể trừ mô não và dịch não tủy nhưng khi màng não bị viêm thì amoxicilin lại khuếch tán vào dễ dàng. - Thải trừ: khoảng 80% liều uống amoxicilin thải trừ ra dạng nước tiểu trong 6 - 8 giờ. Amoxicilin có nồng độ cao trong dịch mật và một phần thải trừ qua phân. 1.2.4. Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường được trình bày trong bảng 1.1. Bảng 1.1. Một số biệt dƣợc chứa amoxicilin trên thị trƣờng [6]. STT Biệt dƣợc Nhà sản xuất Dạng bào chế Hàm lƣợng 1 Augbactam Mekophar Viên nén uống 625mg, 1g 2 Augmentin Glaxosmithkline Viên nén uống 3 Amoxicillin Domesco Viên nén uống 250mg 4 Amoxicillin Domesco Viên nang uống 500mg 5 Amoxipen Thepharco Viên nang uống 250mg, 500mg 6 Ospamox Viên nang uống 250mg, 500mg 7 Augmentin Glaxosmithkline Bột pha tiêm 200mg, 1g 8 Clamoxyl Glaxosmithkline SandozImexpharm Bột pha hỗn dịch uống 500mg/125mg 875mg/125mg 250mg Như vậy, trên thị trường hiện nay chủ yếu lưu hành các dạng bào chế quy ước chứa AMOX, chưa có chế phẩm viên AMOX kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên nén AMOX KDSH giải phóng kéo dài là cần thiết góp phần nghiên cứu phát triển hệ thuốc mới. 1.3. Hệ thuốc kết dính sinh học 1.3.1. Khái niệm về kết dính sinh học Trong hệ thuốc kết dính sinh học (KDSH), điều kiện để KDSH là các liên kết hay khả năng kết dính giữa một polyme tổng hợp hoặc tự nhiên với một mô mềm như các tế bào biểu mô [16], [44]. 6 1.3.2. Quá trình kết dính sinh học Quá trình kết dính sinh học xảy ra qua ba giai đoạn như sau [41]: - Polyme thấm ướt và trương nở để tiếp xúc với biểu mô sinh học. - Polyme kết dính sinh học, chất nhầy thấm và phân tán vào nhau - Hình thành các liên kết hóa học. Quá trình kết dính sinh học được mô tả ở hình 1.3. Hình 1.3. Quá trình kết dính sinh học [19]. 1.3.3. Cơ chế kết dính sinh học Các cơ chế kết dính sinh học gồm [17], [41]: * Cơ chế tĩnh điện: Sự kết dính xảy ra do lớp màng nhầy và hệ thuốc KDSH tích điện trái dấu nhau nên khi tiếp xúc với nhau, sự chuyển điện tử giữa chúng sẽ hình thành lớp điện tích kép ở bề mặt liên kết. Lực hút tĩnh điện ở lớp điện tích kép này quyết định lực kết dính. * Cơ chế thấm ướt: Đây là cơ chế được biết đến đầu tiên, chủ yếu áp dụng cho chất lỏng hoặc hệ KDSH có độ nhớt thấp và thường đánh giá mức độ trải rộng của hệ giải phóng thuốc trên bề mặt chất nền sinh học. Theo đó, kết dính như một quá trình thấm, các chất kết dính xâm nhập vào bề mặt chất nền, đông cứng lại và lưu trên bề mặt sinh học. Hệ polyme KDSH có cấu trúc và các nhóm chức tương tự lớp màng 7 nhầy nên khả năng hòa trộn lẫn nhau tốt dẫn đến tỷ lệ lớn polyme trải rộng trên bề mặt màng nhầy. Thông số quan trọng được xác định là góc tiếp xúc bề mặt sinh học (góc tiếp xúc càng nhỏ thì sự kết dính càng tốt). * Cơ chế khuếch tán: Sự khuếch tán phụ thuộc thời gian khuếch tán của chuỗi polyme KDSH vào mạng lưới chuỗi glycoprotein của lớp màng nhầy. Đây là quá trình khuếch tán hai chiều với tỷ lệ thâm nhập phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của các polyme tương tác. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến quá trình này là: trọng lượng phân tử, mật độ liên kết ngang, tính linh động của chuỗi polyme. Nhiệt độ môi trường cũng là yếu tố quan trọng. * Cơ chế hấp phụ: Sự kết dính là kết quả của các liên kết sơ cấp và thứ cấp giữa polyme kết dính và bề mặt màng nhầy. Các liên kết sơ cấp như liên kết ion, cộng hóa trị… Liên kết thứ cấp chủ yếu do lực hút Vander Waal, liên kết hydro, lực hút tĩnh điện hay liên kết kỵ nước. Những liên kết thứ cấp này có vai trò quan trọng nhất trong quá trình KDSH vì mặc dù mỗi liên kết riêng biệt là yếu nhưng với số lượng lớn các liên kết này có thể tạo ra tổng lực kết dính khá mạnh. 1.3.4. Polyme kết dính sinh học Polyme kết dính sinh học là một tá dược rất phổ biến trong các hệ thuốc KDSH, vì vậy các polyme này phải đạt các yêu cầu tương tự các tá dược làm thuốc. Ngoài ra, các polyme KDSH phải có những yêu cầu khác. * Yêu cầu đối với polyme kết dính sinh học [13]: - Không độc hại và không được hấp thu. - Có các nhóm chức hóa học có khả năng tạo liên kết hydro (carboxyl, hydroxyl, amid, sulfat). - Mang điện tích bề mặt. - Trọng lượng phân tử lớn. - Các chuỗi polyme có tính linh hoạt cao. - Sức căng bề mặt cho phép trải rộng bề mặt tiếp xúc với màng sinh học. * Phân loại polyme kết dính sinh học: Hiện nay, dựa vào đặc điểm người ta chia các polyme kết dính sinh học thành hai thế hệ. Phân loại polyme KDSH được tóm tắt trong bảng 1.2 [22], [23], [39]. 8 Bảng 1.2. Phân loại polyme kết dính sinh học. Loại polyme Đặc điểm Ví dụ Khả năng KDSH do tương tác tĩnh - Chitosan Polyme cation điện giữa nhóm chức mang điện tích -Trimethyl chitosan dương trong phân tử với acid sialic - Aminodextran tích điện âm của glycoprotein màng nhầy. Khả năng KDSH do nhóm carboxyl - Carbopol trong phân tử tạo liên kết hydro với - CMC Polyme Polyme thế hệ 1 anion nhóm hydroxyl trên chuỗi - NaCMC oligosaccarid của protein chất nhầy. - Na alginat Các polyme anion kết dính hiệu quả - Pectin hơn polyme cation và polyme không ion hóa. Khả năng KDSH kém hơn so với - HPMC Polyme polyme anion và cation. Sự kết dính - HEC không với chất nhầy không phụ thuộc vào - Polyethylen oxid ion hóa pH hay sự có mặt của các ion trong - PVA môi trường. - PVP Kết dính trực tiếp với bề mặt tế bào - Chitosan thiol hóa hơn là lớp chất nhầy bằng receptor - Lectin Polyme thế hệ 2 đặc hiệu hoặc liên kết cộng hóa trị thay vì các cơ chế không đặc hiệu như polyme thế hệ trước. Để đảm bảo cải thiện được độ ổn định và khả năng kết dính của viên nén amoxicilin KDSH chúng tôi lựa chọn 4 polyme KDSH gồm: Polyethylen oxid, HPMC, Na alginat, chitosan. Tính chất và đặc điểm 4 polyme này được trình bày trong bảng 1.3 [10], [17], [21], [37], [43]. 9 Bảng 1.3. Tính chất và đặc điểm của một số loại polyme KDSH thƣờng dùng. Loại polyme Đặc điểm, tính chất - Loại thường dùng: Polyox WSR Coagulant, Polyox WSR 303,… Polyethylen - Độ nhớt: Polyox WSR Coagulant khoảng 5500 - 7500 mPas; oxid Polyox WSR - 303 khoảng 7 500 - 10 000 mPas (dung dịch (PEO) 1%). - Tan trong nước và một số dung môi hữu cơ như acetonitril, chloroform, methylen clorid, không tan trong hydrocarbon béo, ethylen glycol và hầu hết các alcol. - Là một polyme kết dính sinh học tốt, được dùng để bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng, có thể kết dính từ nồng độ 5% đến 85%. - Có khả năng trương nở cao, polyethylen oxid có khối lượng phân tử càng lớn thì khả năng giải phóng thuốc càng chậm. - Nhiệt độ cao có thể làm giảm độ nhớt. - Không độc hại tuy nhiên tương kỵ với tác nhân oxy hóa mạnh. - Loại thường dùng: K100M, K4M, K15M, K100M… - Khối lượng phân tử: 85 - 150 (kilodalton). - Độ nhớt: 4.000 cps - K4M, 100.000 cps - K100M (dung dịch Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) 2%). - Tan trong nước lạnh, không tan trong cồn, cloroform và ete, ổn định ở pH 3,0 - 11,0. - Có khả năng trương nở rất cao, kết dính sinh học tốt, dễ dàng hình thành gel, pH trung tính, không độc hại, ảnh hưởng nhỏ trên các thông số sản xuất. Công nghệ sản xuất tương đối đơn giản vì vậy HPMC được sử dụng rộng rãi trong việc xây dựng các dạng bào chế. 10 Loại polyme Đặc điểm, tính chất - Thường dùng ở dạng bột, bột màu trắng, không mùi, không vị. - Khối lượng phân tử: 32 000 đến 400 000 g/mol. Na alginat - Tan trong nước tạo dung dịch keo có pH 7,2, không hòa tan trong các dung môi hữu cơ và dung dịch acid có pH dưới 3,0. - Đặc tính tạo gel tốt, tương hợp sinh học tốt, độc tính thấp, giá thành rẻ. Thường được dùng làm chất nhũ hóa, chất ổn định, thành phần trong viên nén kết dính. - Là sản phẩm deacetyl hóa của chitin, một polysaccarid tự nhiên có nhiều trong các loài giáp xác biển, côn trùng và nấm. - Là một base yếu có pH khoảng 5,5 Chitosan - Ít tan trong nước, ethanol 95% và dung môi hữu cơ khác, tan nhanh trong các dung dịch đặc hoặc loãng của hầu hết các acid hữu cơ và một số acid vô cơ (trừ H2SO4 và H3PO4). - Có khả năng phân hủy sinh học, không độc, liên kết sinh học tốt, đặc biệt là kết dính sinh học. Như vậy, polyethylen oxid và HPMC là các polyme kết dính sinh học không ion hóa với ưu điểm nổi bật là tá dược dập thẳng viên nén, có thể kết dính với chất nhầy ở nồng độ thấp và không phụ thuộc vào sự có mặt của các ion trong môi trường. Na alginat và chitosan là polyme kết sinh học nhóm ion hóa có pH kiềm. Do đó, việc lựa chọn 4 polyme này nghiên cứu cải thiện độ ổn định và khả năng kết dính của viên nén AMOX KDSH là phù hợp. 1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin Năm 2007, Sahasathian T. và cộng sự [38] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén AMOX KDSH đường uống bằng phương pháp dập thẳng với thành phần: AMOX, HPMC, chitosan (hạt có kích thước khác nhau: < 75 µm, 75 - 425 µm, > 425 µm). Sau đó tiến hành đánh giá một số đặc tính viên nén (độ dày, đường kính, 11
- Xem thêm -