Nghiên cứu bào chế cốm sủi bọt Ibuprofen

  • Số trang: 53 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 31 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Khóa luận này được thực hiện và hoàn thành tại viện CNDP QG và tổ bào chế bộ môn Công Nghiệp Dược. Trong quá trình thực hiện tốt nghiệp tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy và chị hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn Công nghiệp Dược. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuât viên của bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, Phòng đào tạo và các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian ngồi trên ghế nhà trường. Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Chinh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG I : TỔNG QUAN ....................................................................................2 1.1. Đại cƣơng về ibuprofen ..................................................................................2 1.1.1. Công thức hóa học .....................................................................................2 1.1.2. Tính chất .....................................................................................................2 1.1.3. Định lượng..................................................................................................2 1.1.4. Độ ổn định ..................................................................................................3 1.1.5. Tác dụng dược lý ........................................................................................3 1.1.6. Chỉ định ......................................................................................................4 1.1.7. Chống chỉ định ...........................................................................................4 1.1.8. Cách dùng, liều lượng ................................................................................4 1.1.9. Tác dụng không mong muốn ......................................................................4 1.1.10. Tương tác thuốc ........................................................................................5 1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP ..................................................................5 1.2. Hệ phân tán rắn ..............................................................................................7 1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................7 1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn .......................................................7 1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn........................................................9 1.2.4. Ứng dụng của hệ phân tán rắn .................................................................10 1.3. Hệ sủi: ............................................................................................................13 1.3.1. Khái niệm, cơ chế của hệ sủi: ..................................................................13 1.3.2. Ưu nhược điểm của hệ sủi ........................................................................14 1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi ...................................................14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................16 2.1. Nguyên liệu ....................................................................................................16 2.2. Thiết bị ...........................................................................................................17 2.3. Nội dung nghiên cứu .....................................................................................17 2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu .............................................................................17 2.4.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP ........................................17 2.4.2. Phương pháp bào chế HPTR ....................................................................18 2.4.3. Phương pháp bào chế cốm sủi .................................................................20 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................25 3.1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ ibuprofen. .....25 3.1.1. Kết quả chọn bước sóng định lượng IBP trong môi trường hòa tan. ......25 3.1.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ IBP và mật độ quang trong môi trường hòa tan. ...................................................................................................25 3.2. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn. .........................................................26 3.3. Nghiên cứu bào chế cốm sủi. ........................................................................29 3.3.1. Lựa chọn tá dược sủi bọt ..........................................................................30 3.3.2. Lựa chọn chất diện hoạt ...........................................................................31 3.3.3. Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt. .....................................................................34 3.3.4. Lựa chọn tỷ lệ tá dược sủi bọt ..................................................................34 3.3.5. Lựa chọn tá dược độn...............................................................................35 3.3.6. Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của nhiệt độ sấy ............................................37 3.4. Đề xuất cơ sở tiêu chuẩn của cốm sủi .........................................................37 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT IBP: Ibuprofen. HPTR: Hệ phân tán rắn. PEG: Polyethylen glycol. NaLS: Natri lauryl sulfat. HHVL: Hỗn hợp vật lý. DĐVN IV: Dược điểnViệt Nam IV. USP: The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ). BP: Bristish Pharmacopoeia. Vđ: Vừa đủ. DANH MỤC CÁC BẢNG Số TT Tên bảng Trang Bảng 1 Một số chế phẩm của ibuprofen 6 Bảng 2 Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận 16 Bảng 3 Mật độ quang của dung dịch IBP. 25 Bảng 4 Độ tan bão hòa của nguyên liệu và HPTR 27 Bảng 5 Đánh giá 1 số chỉ tiêu chất lượng của HPTR 27 Bảng 6 Công thức viên với tá dược kiềm, acid khác nhau. 30 Bảng 7 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.1-M.6) 30 Bảng 8 Công thức viên với các chất diện hoạt khác nhau. 31 Bảng 9 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.7-M.11). 32 Bảng 10 Công thức viên phối hợp các chất diện hoạt. 33 Bảng 11 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.12-M.14). 33 Bảng 12 Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác nhau. 34 Bảng 13 Công thức cốm sủi với tỷ lệ tá dược sủi bọt khác nhau. 35 Bảng 14 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.17-M.18). 35 Bảng 15 Công thức cốm sủi với các tádược độn khác nhau. 36 Bảng 16 Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.18-M.19). 36 Bảng 17 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm sủi. 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số TT Tên Trang Hình 1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi. 21 Hình 2 Phổ hấp thụ cực đại của ibuprofen. 25 Hình 3 Đồ thị biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của 26 dung dịch IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2. Hình 4 Đồ thị hòa tan của nguyên liệu và HPTR trong môi trường pH 7,2. 28 Hình 5 Đồ thị hòa tan của HPTR ban đầu và HPTR sau 1 tháng bảo quản. 29 Hình 6 Đồ thị hòa tan của cốm sủi chứa IBP chưa tác động và chứa HPTR. 38 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi với nhiều dạng thuốc như viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh trong dịch tiêu hóa, viên nén hòa tan nhanh trong miệng, viên sủi bọt, cốm sủi. Thuốc sủi ngoài việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, còn thuận tiện cho những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống thuốc, đặc biệt thích hợp cho người già và trẻ em, bệnh nhân tâm thần phân liệt. Thuốc sủi cũng đặc biệt có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm… Tuy nhiên, việc bào chế thuốc sủi cần chi phí tốn kém hơn và yêu cầu điều kiện bảo quản nghiêm ngặt so với viên nén và viên nang thông thường. Mặt khác khi được hòa tan nhanh, một số dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa hoặc có mùi vị khó chịu. Ibuprofen là một thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS. Ibuprofen là thuốc an toàn với dạ dày nhất trong nhóm. Nhược điểm của ibuprofen là rất ít tan trong nước và có mùi khó chịu. Để khắc phục nhược điểm này và làm tăng sinh khả dụng của ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen . 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho cốm sủi bọt ibuprofen. 2 CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về ibuprofen 1.1.1. Công thức hóa học + Công thức cấu tạo: CH3 CH CH2 COOH CH CH3 CH3 + Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic. + Công thức phân tử: C13H18O2. + Khối lượng phân tử: 206,3 [20]. 1.1.2. Tính chất - Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi và vị nhẹ, thể hiện các tính chất sau [3], [20], [26], [46]. - Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton, tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [30]. - Nhiệt độ nóng chảy: 750C – 780C. - Ibuprofen có tính acid yếu (pKa=5,3). Theo một nghiên cứu của Owen và CS (2003) thì IBP tan tốt ở pH 7,4 (độ tan của IBP là 6,02mg/ml ), trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [39]. 1.1.3. Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng. Pha động: Hỗn hợp gồm 60 thể tích dung dịch acid phosphoric 0,01 M (TT) và 40 thể tích acetonitril (TT). 3 Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 100mg ibuprofen chuẩn hòa tan trong pha động thành 50 ml, trộn đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm. Dung dịch thử: Cân 20 viên đã được loại bỏ lớp bao, tính khối lượng trung bình của viên, nghiền thành bột mịn.Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,2 g ibuprofen, thêm 60 ml pha động, lắc trong 20 phút, thêm pha động vừa đủ 100ml và trộn đều. Lọc qua màng 0,45 μm (hoặc ly tâm 25 ml dung dịch ở tốc độ 2500 vòng/phút trong 5 phút và sử dụng dung dịch lỏng trong ở lớp trên). Điều kiện sắc ký: Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm hoặc 10 μm) Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 224 nm. Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút. Thể tích tiêm: 20 μl. Cách tiến hành: Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn. Độ lệch chuẩn tương đối của các diện tích đáp ứng từ 6 lần tiêm lặp lại không được lớn hơn 2%. Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử. Tính hàm lượng ibuprofen, C13H18O2, dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C13H18O2 trong ibuprofen chuẩn [46]. 1.1.4. Độ ổn định - Ibuprofen bền vững ở nhiệt độ 1100C ít nhất là 4 ngày trong điều kiện không có oxy. Ibuprofen có 2 đồng phân quang học, ở trạng thái không ổn định, đồng phân R(-) không có hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính R(+) [26]. 1.1.5. Tác dụng dược lý - Như các thuốc chống viêm không steroid khác, IBP có 3 tác dụng: hạ sốt, giảm đau với liều thấp, chống viêm với liều cao [2], [18], [31]. 4 - Cơ chế tác dụng chủ yếu của IBP là ức chế enzyme prostagrandin synthetase, nên ngăn chặn sự tổng hợp prostaglandin. - IBP hấp thu ở đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống khoảng 1-2h. IBP liên kết cao với protein huyết tương (90-99%), thời gian bán thải 12h, thải trừ nhanh qua thận chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và dạng liên kết. 1.1.6. Chỉ định - IBP được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: Viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên. - Viêm khớp cấp và mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch. - Viêm đau sưng sau khi phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu, giảm bớt liều morphin dùng trong đau trong đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em [2], [18], [31]. 1.1.7. Chống chỉ định Không dùng IBP trong các trường hợp sau: - Mẫn cảm với IBP, aspirin hay với các NSAIDS khác. - Loét dạ dày, tá tràng tiến triển; tiền sử loét dạ dày, tá tràng. - Người bị bệnh hen hay co thắt phế quản, rối loạn chảy máu hay bệnh tim mạch. - Người đang dùng thuốc chống đông máu coumarin. - Phụ nữ có thai 3 tháng cuối [2]. 1.1.8. Cách dùng, liều lượng Người lớn: liều hạ sốt: 200-400mg, cách nhau 4-6h/lần, tối đa là 1,2g/ngày; liều giảm đau: 1,2-1,8g/ngày, liều tối đa là 2,4g/ngày hoặc 3,2g/ngày. Trẻ em: liều giảm đau hoặc hạ sốt là 20-30mg/kg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ, tối đa 40mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp cho thiếu niên nếu cần [32]. 1.1.9. Tác dụng không mong muốn 5 Các tác dụng không mong muốn thường gặp của IBP là: loét dạ dày-tá tràng, chảy máu đường tiêu hóa, phát ban ngoài da, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu, tăng huyết áp…[18], [31], [43]. 1.1.10. Tương tác thuốc IBP làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ương. Tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [32]. 1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau : 6 Bảng 1: Một số chế phẩm của ibuprofen Dạng bào chế Viên nén Hàm lượng Tên biệt dược ibuprofen (mg) Hãng, công ty sản xuất Apotex Apo – ibuprofen Ibuprofen 200, 400, 600 I-pain Ibuprofen 400 Ibufene choay Ibuprofen 200, 400 Pymepharco Mofen 400 Ibuprofen 400 Medophar Alaxan Dibulaxan Viên Thành phần Ibuprofen Paracetamol Ibuprofen Acetaminophen 200 200 Sanofi-Aventis United Pharma – Việt Nam Danaphar Mebiphar- Ibusof Ibuprofen 200 Migrafen Ibuprofen 20 Wyeth Siro Brufen Ibuprofen 100 mg /5ml Abbott Houre Hỗn dịch Sotstop Ibuprofen 2 g/ 100ml Daewoong Cốm sủi Brufen Ibuprofen 600mg/gói Abbott S.p.AItaly nang Austrapharm Thuốc mỡ, kem, gel 7 1.2. Hệ phân tán rắn 1.2.1. Khái niệm HPTR là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang hoặc khung trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp [12], [23]. 1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 1.2.2.1. Phương pháp đun chảy Áp dụng khi dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp. Các chất mang thường dùng: Polyethylen glycol (PEG), các chất diện hoạt (poloxamer, Tween 80, Myrj), acid citric, ure,… [12]. Quy trình bào chế: - Cân dược chất và chất mang theo những tỷ lệ thích hợp. - Đun chảy đồng thời khuấy trộn thu được dịch trong suốt. - Làm lạnh ngay bằng nước đá đồng thời khuấy đều đến khi hệ đông rắn lại. Ưu điểm: - Đơn giản, nhanh chóng, dễ làm. - HPTR thu được có thể chất đẹp. Nhược điểm: - Với những chất mang khi đun chảy có độ nhớt cao, dược chất có thể không được hòa tan hoàn toàn. - Khó đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ do khả năng trộn lẫn dược chất và chất mang thay đổi. - Dược chất và chất mang có thể bị phân hủy hay bay hơi ở nhiệt độ cao. - Khó áp dụng với quy mô lớn. Maheshuwari Manish sử dụng phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm đã cải thiện được độ tan của IBP. Nguyên tắc của phương pháp này là dược chất được đun chảy trong ống bằng đun cách thủy, khối nóng chảy được đổ vào trong nước và duy trì 8 ở nhiệt độ 250C. Hỗn hợp thu được đem siêu âm 1-2 phút. Sản phẩm thu được nhờ quá trình phân tán thành các hạt nhỏ, đông rắn được lọc, sấy khô ở nhiệt độ phòng. Kết quả cho thấy sản phẩm sau khi tác động, mức độ và tốc độ hòa tan tăng lên đáng kể. Sau 30 phút 90-100% IBP được giải phóng ra môi trường hòa tan so với IBP nguyên liệu chỉ đạt 40-50%. Điều này do nguyên liệu sau khi siêu âm có cấu trúc rỗ, xốp vì vậy tăng diện tích tiếp xúc bề mặt với dung môi [29]. 1.2.2.2. Phương pháp dung môi Áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt hoặc có nhiệt độ nóng chảy cao, đồng thời tìm được dung môi hòa tan dược chất và chất mang. Các chất mang thường dùng: các loại đường, acid mật, sterol và dẫn chất, polyethylen glycol, polyvinyl pyrolidon (PVP)… Tiến hành: hòa tan dược chất và chất mang trong một lượng tối thiểu dung môi rồi loại dung môi bằng các cách: - Bốc hơi ở nhiệt độ phòng hoặc trên nồi cách thủy, kết hợp thổi khí cho bay hơi nhanh. - Bốc hơi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ dưới 500C. - Phun sấy. - Đông khô. Bhole PG. và các cộng sự đã cải thiện độ tan của felodipin (FDP) bằng việc tạo HPTR bằng phương pháp bốc hơi dung môi sử dụng PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) với các tỷ lệ khác nhau. Phân tích nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD) cho kết quả là với cả hai chất mang thì FDP đều tồn tại dạng vô định hình trong hệ. HPTR với PVA giải phóng 95% dược chất sau 85 phút so với 89% dược chất khi dùng với PEG sau 90 phút. Do đó cả hai chất mang sử dụng trong HPTR đều làm tăng giải phóng dược chất, trong đó PVA tốt hơn PEG [19]. 9 1.2.2.3. Phương pháp kết hợp Dược chất được hòa tan trong dung môi thích hợp sau đó trộn dung dịch này với PEG đun chảy ở nhiệt độ nhỏ hơn 700C mà không làm bay hơi dung môi. Phương pháp này chỉ áp với dược chất có liều lượng điều trị nhỏ [9]. 1.2.2.4. Phương pháp nghiền Áp dụng cho dược chất và chất mang không bền ở nhiệt độ cao và ít tan trong dung môi. Dược chất và chất mang được nhào trộn với lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối nhão, làm khô thu được HPTR. 1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn Ngày càng có nhiều chất mang được sử dụng để chế tạo HPTR như: các polyme (PEG, PVP, PVA), các dẫn chất cellulose (MC, HPMC, HPC, HCMCP,…), polymethacrylat, polyacrylat, ure, các loại đường sorbitol, dextrose,… Bằng phương pháp phù hợp, các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các dược chất ít tan trong nước như: các NSAID, indomethacin, ibuprofen,…; các sulfamid, nifedipin,… Chất mang dùng trong nghiên cứu này: PEG 6000 - PEG là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của ethylene oxyd có công thức chung là [24]: - HO-CH2-(CH2OCH2)n-CH2OH. Tùy theo mức độ trùng hợp có các PEG có phân tử lượng khác nhau, tính chất, thể chất khác nhau: PEG 200, 300, 400 có thể chất lỏng sánh; PEG 600, 1000, 1500 giống như sáp; PEG 2000 trở lên ở trạng thái rắn. Tất cả các PEG đều tan trong nước và trộn lẫn với các PEG khác ở mọi tỷ lệ, các PEG còn tan tốt trong alcol và nhiều dung môi hữu cơ. PEG hút ẩm mạnh và có nhiệt độ nóng chảy theo khối lượng phân tử, PEG 6000 nóng chảy ở 55-560C. PEG bền vững, ít bị thủy phân và 10 oxy hóa. PEG có độc tính thấp nhưng có thể gây tương kỵ với một số chất như phenol, paraben, penicillin, bacitracin [1], [24]. - Do có khả năng hòa tan nhiều dược chất ít tan từ đó cải thiện được khả năng thấm môi trường hòa tan, độ tan và tốc độ tan cũng như khả năng giải phóng của các dược chất này nên PEG được sử dụng rộng rãi làm tá dược trong kỹ thuật bào chế các dạng: thuốc mỡ, thuốc đạn, tác nhân nhũ hóa, chất hóa dẻo trong bao màng mỏng. PEG từ 6000 trở lên được sử dụng làm tá dược trơn đặc biệt trong viên nén hòa tan [1], [24]. PEG được dùng nhiều làm chất mang trong HPTR nhằm làm tăng độ tan, tốc độ tan của nhiều loại dược chất ít tan: griseofulvin, các sulfamid, nifedipin, indomethacin, ibuprofen…[12], [23], [30], [38], [44]. PEG sử dụng trong HPTR thường có khối lượng phân tử khoảng 1500-20000 [24]. 1.2.4. Ứng dụng của hệ phân tán rắn Kỹ thuật chế HPTR được nghiên cứu chủ yếu để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất ít tan bằng việc sử dụng các chất mang thân nước khác nhau [12], [23]. Đặc biệt là nhóm thuốc chống viêm không steroid với hầu hết các dược chất đều rất khó tan, đã có một lượng không nhỏ các công trình nghiên cứu ứng dụng HPTR để tăng độ tan, tốc độ tan của các chất này như: - Trong nước:  Nghiên cứu của Nguyễn Thu Hương về HPTR của IBP thấy rằng khả năng hòa tan của IBP trong nước đã tăng lên rất nhiều khi phối hợp IBP với PEG hoặc HP-β-Cd hoặc cả 2 chất trên. Trong nghiên cứu này tác giả đã sử dụng tỷ lệ IBP-PEG với các tỷ lệ 1:5, 1:10, 1:15. Kết quả cho thấy khi tỷ lệ chất mang thân nước trong hệ tăng thì khả năng hòa tan của IBP tăng [12].  Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp, luận văn thạc sĩ và luận án tiến sĩ nghiên cứu về HPTR của IBP, nifedipin, paracetamol, artemisinin, indomethacin…, sử dụng nhiều loại chất mang như: PEG 11 400, 4000, 6000; PVP; cyclodextrin và dẫn chất; Eudragit, ứng dụng dưới nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc cốm, thuốc dùng qua da [5], [6], [8], [11]. - Nước ngoài:  HPTR của naproxen với chitosan hoặc PVP đã làm tăng khả năng hòa tan của dược chất, tăng hiệu quả giảm đau theo đường uống của naproxen trên chuột đã gây đau bằng acid acetic [40].  M.Cirri và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện khả năng hòa tan của ibuproxam bằng HPTR với PEG, PVP, Urea hoặc phối hợp các chất mang trên và nhận thấy hệ 3 thành phần cải thiện khả năng hòa tan tốt hơn hệ 2 thành phần. Hệ ibuproxam – PEG – PVP là hệ tốt nhất, 100% dược chất hòa tan sau 50 phút. Sau 1 năm bảo quản trong lọ kín tốc độ hòa tan và độ bền với nhiệt của hệ phân tán rắn không thay đổi [33].  M.M.Gupta và cộng sự (2011) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với urea bằng phương pháp dung môi và đun chảy ở các tỷ lệ IBP:urea là 1:1, 1:3, 1:5. Kết quả cho thấy ở điều kiện 370C±0,5 và pH 7,2 sau 90 phút, sự hòa tan của IBP và chất mang với tỷ lệ 1:5 là 88,33% (phương pháp dung môi); 82,31% (phương pháp đun chảy) cao hơn đáng kể so với độ hòa tan của IBP không tác động 37,08% [21].  Madhuri New (2008) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với PEG 20000 cũng cho thấy sự cải thiện độ tan và sự hấp thu đường uống ở chuột của IBP [25].  Mohammad Ali Dappagh đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với rất nhiều chất mang như PEG 6000, PVP, HPMC, Eudragit RS PO hoặc RL PO trong đó HPTR của IBP:PEG 6000 được tạo ra bằng phương pháp kết hợp giữa đun chảy và bốc hơi dung môi với các tỷ lệ 1:0,5; 1:1; 1:1,5; 1:2. IBP được hòa tan trong methanol, PEG 6000 được đun chảy ở 50 – 600C, sau đó thêm dung dịch IBP vào khuấy đồng nhất. Kết quả là độ tan của IBP trong hệ phân tán rắn với PEG 6000 tăng 12 lên 50% so với IBP nguyên liệu (p < 0,05) và HPTR của IBP – PEG 6000 tỷ lệ 1:1,5 là hệ tốt nhất được lựa chọn trong nghiên cứu [34].  M.Saquib Hasnain, Amit Kumar Nayak đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR với PEG 6000 và PVP K30. Trong đó IBP-PEG 6000 với các tỷ lệ 1:1, 1:2; IBP-PVP K30 với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và IBP-PEG 6000-PVP K30 với các tỷ lệ 1:1:1, 1:2:2. HPTR được tạo ra bằng phương pháp bốc hơi dung môi: IBP được hòa tan hoàn toàn trong ethanol, sau đó PEG 6000 và PVP được thêm vào phân tán tiếp. Dung môi được bốc hơi trong bình cách thủy thu được HPTR. Hệ này được làm khô trong bình hút ẩm và được đem đánh giá về hiệu suất phần trăm, hàm lượng dược chất, độ tan bão hòa, độ hòa tan, độ ổn định,… Kết quả cho thấy HPTR của IBP với các chất mang có độ tan bão hòa (> 5 mg/ml) tốt hơn hẳn IBP nguyên liệu (2,56 ± 0,22 mg/ml)[28].  M.Delwar Hussain và cộng sự đã tạo HPTR của IBP với các phospholipid khác nhau, sau đó đánh giá ảnh hưởng của các phospholipid lên độ hòa tan in vitro và tác dụng bất lợi của IBP lên đường tiêu hóa. Kết quả cho thấy tất cả các phospholipid đều cải thiện độ hòa tan của IBP, đặc biệt dimyristoylphosphatidyl glycerol (DMPG) có ảnh hưởng tốt nhất. Sau 45 phút tỷ lệ hòa tan của IBP từ HPTR (tỷ lệ IBP – DMPG là 9:1) tăng khoảng 69% so với IBP nguyên liệu. Khi tăng tỷ lệ DMPG lên từ 9:1 đến 4:1 trong HPTR không cải thiện đáng kể khả năng hòa tan của IBP. Nhiễu xạ tia X và quét hiển vi điện tử chỉ ra IBP phân bố khá đồng đều trong HPTR với một kích thước rất nhỏ. Một lượng nhỏ chất mang phospholipid đã làm tăng đáng kể tỷ lệ và tốc độ hòa tan của IBP. HPTR của IBP với DMPG cũng ít gây tác dụng bất lợi lên niêm mạc dạ dày hơn IBP [27].  Nadia Saffoon và cộng sự đã tạo HPTR của IBP với HPMC, HPC, dextrose, manitol, lactose bằng phương pháp đun chảy để cải thiện độ tan của IBP. Đầu tiên IBP được đun nóng đến 80 – 900C cho đến khi tan hết, sau đó polyme hoặc đường được thêm vào, tiếp tục làm nóng đồng thời khuấy trộn đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất.
- Xem thêm -