TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
LUẬN VĂN THẠC SĨ
Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn
xuất của Schweinfurthin
BÙI THỊ MINH ÁNH
[email protected]
Chuyên ngành Hóa học
Giảng viên hướng dẫn:
PGS. TS. Trần Thu Hương
Viện:
Kỹ Thuật Hóa học
Giảng viên hướng dẫn:
TS. Phí Thị Đào
Viện:
Viện Hóa Sinh Biển
HÀ NỘI, 09/2022
Chữ ký của GVHD
Chữ ký của GVHD
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA
LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ và tên tác giả luận văn: Bùi Thị Minh Ánh
Đề tài luận văn: Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của
Schweinfurthin
Chuyên ngành: Hóa học
Mã số SV: 20202731M
Tác giả, Người hướng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận
tác giả đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày 6 tháng
10 năm 2022 với các nội dung sau:
- Trình bày lại trang bìa.
- Bổ sung Danh mục từ viết tắt và các ký hiệu vì trong luận văn có rất nhiều từ
viết tắt, ví dụ nhóm thế, hóa chất TBAF, TMEDA, THF, MOM, TBS, KHMDS, Me,
Ts…
- Chương 1: Tổng quan cần trích dẫn tài liệu tham khảo (tr.4, tr.5);
- Hình 1.9 (tr.10): vẽ lại công thức của các chất schwienfurthin.
- Hình 1.10 (tr.11) giống hình 1.12 (tr.13).
- Hình 1.13 (tr.13): không có terpenoid, sao không đánh số chất?
- Xem lại cấu trúc của 3'-dehydroxysolophenol C (tr. 14-15) có phải là
flavonoid?
- Chương 2. Thực nghiệm và Phương pháp nghiên cứu: Mục 2.1 và 2.2 (tr. 30): đưa
dụng cụ từ mục 2.2 lên mục 2.1, có dùng thuốc thử ninhydrin không?
- Vẽ lại sơ đồ phân lập chất schwienfurthin G từ cây Bạch đàn nam (tr. 33).
- Viết lại kết luận.
- Thống nhất trình bày danh pháp hóa học (stilbene/stynben, methyl/metyl,
andehit/aldehyde, amit/amide), bỏ số nhiều (chữ s) trong một số chất ở phần tổng
quan.
- Tài liệu tham khảo trình bày rất lộn xộn (xem lại các tài liệu [3], [9], [14], [17],
[20-22], [42], [43]. Đề nghị học viên rà soát trình bày lại theo đúng quy định
- Sửa chữa một số lỗi in ấn, lỗi câu còn tồn tại trong luận văn.
Giáo viên hướng dẫn
Tác giả luận văn
PGS. TS Trần Thu Hương
Bùi Thị Minh Ánh
TS. Phí Thị Đào
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
PGS. TS Trần Thượng Quảng
ĐỀ TÀI LUẬN VĂN
Đề tài: Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của Schweinfurthin
Ngành: Hóa học
Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Thu Hương – Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học
Bách Khoa Hà Nội
TS. Phí Thị Đào – Viện Hóa Sinh Biển, Viện Hàn Lâm khoa
học và công nghệ Việt Nam.
Giáo viên hướng dẫn
Ký và ghi rõ họ tên
PGS. TS Trần Thu Hương
Giáo viên hướng dẫn
Ký và ghi rõ họ tên
TS Phí Thị Đào
Lời cảm ơn
Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến cô PGS. TS. Trần Thu
Hương, Bộ môn Hoá Hữu cơ, Viện Kỹ thuật Hoá học, Trường Đại học Bách khoa
Hà Nội, người đã tận tình hướng dẫn, hỗ trợ em trong cả quá trình lựa chọn đề tài
cũng như trong quá trình nghiên cứu.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến chị TS. Phí Thị Đào đã hướng dẫn
em chi tiết từ những ngày đầu nghiên cứu. Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn với tất
các thầy cô, anh chị của Viện Hóa Sinh biển đã đồng hành, tạo điều kiện và nhiệt
tình hỗ trợ cho em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này.
Và em cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc, chân thành đến chị TS. Nguyễn Thùy
Linh, anh ThS. Trần Văn Hiệu đã dành thời gian, công sức hướng dẫn, chỉ dạy em
rất nhiều kiến thức trong quá trình thực nghiệm để có thể ra đến kết quả và hoàn
thành bài luận một cách trọn vẹn nhất.
Cuối cùng em xin cảm ơn quỹ tài trợ đề tài tiềm năng, đó là quỹ Nafosted:
“Tổng hợp và khảo sát hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất
schweinfurthin”, mã số: 04/2019/TN đã giúp em có kinh phí để hoàn thiện đề tài.
Tóm tắt nội dung luận văn
Luận văn này nghiên cứu về phương pháp bán tổng hợp dẫn xuất của
Schewinfurthin G nhằm tạo ra các dẫn xuất có ứng dụng lớn trong ngành y học, có
hoạt tính sinh học cao. Và phương pháp được sử dụng ở đây là phản ứng đa tác
nhân Ugi. Các máy móc được sử dụng trong phần nghiên cứu này là các dụng cụ
phòng lab như cột Silicagel, máy gia nhiệt, giúp phản ứng đạt được nhiệt độ cần
thiết cùng với máy đo phổ IR, NMR,..giúp xác định chính xác công thức của sản
phẩm bán tổng hợp.
Sau khi phân lập đươc hợp chất Schweinfurthin G từ cây Bạch đàn nam, tiến
hành quy trình bán tổng hợp dẫn xuất qua các bước: bảo vệ nhóm OH, phản ứng
oxi hóa để tạo ancol và andehit. Tiếp đến là phản ứng tạo thành axit từ andehit.
Cuối cùng là phản ứng gắn thêm đuôi ankin vào nhờ phản ứng đa tác nhân Ugi, và
gỡ bảo vệ.
Sản phẩm thu được đo phổ để xác định công thức cấu tạo và đo hoạt tính sinh
học với dòng tế bào HL60. Kết quả thu được là sản phẩm bán tổng hợp từ hợp chất
Schweinfurthin G có khả năng chống lại ung thư. Kết quả này đã đáp ứng được
mục tiêu ban đầu tạo ra là tạo ra hợp chất hiện hoạt tính chống ung thư tốt và dễ
hấp thu hơn nhờ gắn các nhóm thể ưa nước.
HỌC VIÊN
Ký và ghi rõ họ tên
Bùi Thị Minh Ánh
MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU .........................................................................................................1
1.
Lý do chọn đề tài ............................................................................. 1
2.
Mục tiêu của đề tài ........................................................................... 1
3.
Nội dung cơ bản của đề tài ............................................................... 1
4.
Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu ........................................ 1
5.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ..................................................... 2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..................................................................................3
1.1. Tổng quan về lớp chất Stilbenes ....................................................... 3
1.1.1. Những nghiên cứu trong nước ......................................................... 4
1.1.2. Các nghiên cứu ở nước ngoài .......................................................... 5
1.2
Những nghiên cứu hiện nay về việc phân lập các hợp chất
Schweinfuthin từ tự nhiên và hoạt tính sinh học ................................................ 7
1.2.1 Những nghiên cứu ngoài nước về phương pháp phân lập Schweinfuthin
và ứng dụng sinh học của chúng. ...................................................................... 7
1.2.2 Nghiên cứu phân lập về dãy chất Schweinfurthin trong nước và ứng
dụng sinh học của chúng ................................................................................ 12
1.3. Nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp dãy chất Schweinfurthin trong nước
và trên thế giới hiện nay ................................................................................. 13
1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới ................................................................ 13
1.3.2 Những nghiên cứu trong nước Việt Nam ........................................ 24
1.4 Ý nghĩa thực tiễn của đề tài nghiên cứu .............................................. 24
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............27
2.1. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu .......................................................... 27
2.2: Vật liệu nghiên cứu........................................................................... 27
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 27
2.3.1. Phương pháp hóa học ................................................................... 27
2.3.2. Phương pháp thử hoạt tính sinh học............................................... 28
2.4. Thực nghiệm .......................................................................................... 29
2.4.1: Phân lập schweinfurthin G từ cây Bạch đàn Nam ........................... 29
2.4.2: Tổng hợp dẫn xuất của Schweinfurthin ......................................... 31
2.4.3 Thử hoạt tính gây độc tế bào của hợp chất có công thức (1a) .......... 39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................ 40
3.1. Phân lập chất MT-15 từ quả cây Bạch đàn nam.................................. 40
3.2: Kết quả tổng hợp dẫn xuất của schweinfurthin G ............................... 40
3.2.1.
Tổng
hợp
chất
((5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tert-
butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2-(3-metylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylene)bis(oxy))bis(tertbutyldimetylsilan) có công thức (52) .............................................................. 41
3.2.2.
Tổng
hợp
chất
(E)-4-(4-((E)-2-((4aR,9aR)-2,5-bis((tert-
butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-en-1-ol
có
công thức (53) ............................................................................................... 42
3.2.3.
Tổng
hợp
chất
(E)-4-(4-((E)-2-((4aR,9aR)-2,5-bis((tert-
butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-enal có công
thức (54) ....................................................................................................... 43
3.2.4. Tổng hợp chất axit (E)-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tert
butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-enoic có công
thức (55) ....................................................................................................... 44
3.2.5. Tổng hợp chất (E)-N-benzyl-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tertbutyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7-
yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-N-(2-(cyclohexylamino)-2oxoetyl)-2-metylbut-2-enamit có công thức 56 ................................................ 45
3.2.6. Tổng hợp chất (E)-N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoetyl)-4-(4((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-dihydroxy-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro1H-xanthen-7-yl)vinyl)-2,6-dihydroxyphenyl)-2-metylbut-2-enamit có công thức
1a ................................................................................................................. 46
3.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học của chất hợp chất (E)-N-benzyl-N-(2(cyclohexylamino)-2-oxoetyl)-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-dihydroxy-1,1,4atrimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7-yl)vinyl)-2,6-dihydroxyphenyl)2-metylbut-2-enamit (1a) ............................................................................... 48
KẾT LUẬN ...........................................................................................................49
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................50
PHỤ LỤC..............................................................................................................55
DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1: Công thức chung của Stilbene ............................................................... 3
Hình 1.2: Công thức trans và cis của stilbene ........................................................ 3
Hình 1.3: Cấu trúc của 3 hợp chất phân lập từ dây Gắm ....................................... 4
Hình 1.4: Công thức của Resveratrol ..................................................................... 5
Hình 1.5: Phản ứng Witting ................................................................................... 6
Hình 1.6: Phản ứng Horner-Wadsmith- Emmos (HWE) ....................................... 6
Hình 1.7: Phản ứng Heck ....................................................................................... 7
Hình 1.8 Phản ứng Suzuki ..................................................................................... 7
Hình 1.9: Dãy chất Schweinfurthin A-H ............................................................. 10
Hình 1.10: Các chất được phân lập từ từ loài Macaranga vedelinana năm 1992 10
Hình 1.11: Ba hợp chất geranyl stylbene mới là schweinfurthin A, B và C được
phân lập từ loài Macaranga schweinfurthin ......................................................... 11
Hình 1.14: Cấu trúc một vài hợp chất được phân lập từ loài M. kurzii ............... 12
Hình 1.15: Một số chất có hoạt tính sinh học được phân lập từ quả của loài M.
balansea ................................................................................................................ 13
Hình 1.16: Hợp chất thể hiện hoạt tính sinh học với dòng tế bào ung thư .......... 13
Hình 1.17: Nghiên cứu của Joseph và cộng sự về việc vedelianin được tổng hợp từ
hợp chất vaniline .................................................................................................. 14
Hình 1.18: Sơ đồ tổng hợp hợp chất 3-deoxyschweinfurthin B từ chất vaniline 15
Hình 1.19: Sơ đồ tổng hợp analog 3-deoxyschweinfurthin B ............................. 15
Hình 1.20: Hai analog chứa phân tử biotin là schweinfurthin biotinylated ......... 16
Hình 1.21: Sơ đồ tổng hợp hợp chất schweinfurthin B và E từ vanilline ............ 17
Hình 1.22: Mười hai analog indol của vedelianin được tổng hợp vào năm 2014 18
Hình 1.23: Nghiên cứu tổng hợp gốc hexahydroxanthene từ hợp chất tự nhiên
schweinfurthin A, B và D..................................................................................... 19
Hình 1.24: Sơ đồ tổng hợp schweinfurthin A ...................................................... 20
Hình 1.25: Sơ đồ tổng hợp hợp chất stilbene phát quang .................................... 21
Hình 1.26: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của schweinfurthin B ................................. 22
Hình 1.27: Cơ chế của phản ứng Ugi ................................................................... 23
Hình 2.1 Sơ đồ phân lập Schweinfurthin G từ cây Bạch đàn nam ...................... 30
Hình 2.2 Sơ đồ bán tổng hợp dẫn xuất của Schweinfurthin G ............................ 31
DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 3.1 Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 52 ............ 42
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 53 ........... 43
Bảng 3.3: Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng................................ 44
Bảng 3.4 Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của hợp chất (1a) ....................... 48
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
Tên Tiếng Anh
Tên Tiếng Việt
Carbon-13 Magnetic Resonance
Phổ Cộng hưởng từ hạt nhân
Spectroscopy
cacbon - 13
Proton Magnetic Resonance
Phổ Cộng hưởng từ hạt nhân
Spectroscopy
proton
CC
Column Chromatography
Sắc ký cột
HPLC
High Performance Liquid
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
13
1
C-NMR
H-NMR
Chromatography
CTPT
Molecular formula
Công thức phân tử
DEPT
Distortionless Enhancement by
Phổ DEPT
Polarisation Transfer
DMSO
Dimethylsufoxide
Dimethylsufoxide
EI-MS
Electron Impact-Mass
Phổ khối va chạm electron
Spectroscopy
HMBC
HSQC
IC50
Heteronuclear Multiple Bond
Phổ tương tác dị hạt nhân qua
Correclation
liên kết HC
Heteronuclear Single Quantum
Phổ tương tác dị hạt nhân trực
Correlation
tiếp HC
Inhibitory concentration at 50%
Nồng độ ức chế 50% đối tượng
thử nghiệm
IR
Infrared Spectroscopy
Phổ hồng ngoại
Hằng số tương tác tính bằng Hz
J (Hz)
KLPT
Molecular weight
Khối lượng phân tử
MeOH
Methanol
Metanol
MS
Mass Spectroscopy
Phổ Khối lượng
ppm
Parts per million
Phần triệu
Rt
Retention time
Thời gian lưu
TLC
Thin Layer Chromatography
Sắc ký lớp mỏng
δC
Carbon chemical shifl
Độ chuyển dịch hóa học của
cacbon
δH
Proton chemical shift
Độ chuyển dịch hóa học của
proton
br s
Broad singlet
Singlet tù
d
doublet
doublet
dd
Doublet of doublet
Doublet of doublet
dt
Doublet of triplet
Doublet of triplet
m
multiplet
Multiplet
s
singlet
singlet
t
triplet
Triplet
RT
Room Temperature
Nhiệt độ phòng
THF
Tetrahydrofuran
DMF
Dimethylformamide
DMAP
4-Dimethylaminophenol
TBSCl
tert-Butyldimethylsilyl chloride
TBAF
Tetra-n-butylammonium
Fluoride
LỜI MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hiện nay, việc nghiên cứu tìm ra các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học
phục vụ cho việc phát triển thuốc đang được các nhà khoa học trên thế giới quan
tâm. Với nguồn thực vật dồi dào và phong phú, cùng với sự đa dạng về hệ sinh thái
và môi trường sống, các loài thực vật Việt Nam được đánh giá rất cao về tiềm năng
khai thác các hoạt chất có hoạt tính sinh học. Cho đến nay đã có nhiều hợp chất có
nguồn gốc thảo dược được dùng để chữa bệnh ung thư, HIV/AIDS, Alzheimer và
bệnh sốt rét rất hiệu quả. Các hợp chất thiên nhiên này còn là các hợp chất dẫn
đường phát triển các thuốc mới có hoạt tính sinh học cao hơn và ít tác dụng phụ
hơn trong điều trị.
Với những nghiên cứu trước đó về việc phân lập hợp chất Schweinfurthin từ
cây Bạch đàn nam, tôi đã chọn đề tài: Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất
của Schweinfurthin để làm đề tài nghiên cứu trong phạm vi chương trình đào tạo
thạc sĩ với mục đích sẽ tổng hợp được các dẫn xuất có ứng dụng cao trong ngành
dược, đặc biệt trong việc điều trị bệnh ung thư.
2. Mục tiêu của đề tài
Phân lập được hợp chất Schweinfurthin G từ cây Bạch đàn nam, sau đó tiến
hành bán tổng hợp được dẫn xuất của Schewinfurthin để ứng dụng trong y học.
3. Nội dung cơ bản của đề tài
Từ chất Schweinfurthin G phân lập được từ cây Bạch đàn nam, tiến hành một
loạt các thí nghiệm phản ứng bằng cách sử dụng phương pháp gắn đa tác nhân Ugi
để thu được sản phẩm dẫn xuất. Sau đó ta tiến hành đem sản phẩm đi thử hoạt tính
sinh học để đối chiếu với mục tiêu ban đầu.
4. Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu
Cách tiếp cận: Dựa vào những ứng dụng vốn có của chất Schweinfurthin G đã
được nghiên cứu từ trước đó và hoạt tính sinh học của dẫn xuất, từ đó chúng tôi
tiến hành xây dựng sơ đồ tổng hợp dựa trên nguyên tắc bảo vệ nhóm thế, gắn thêm
nhóm thế nhờ phản ứng đa tác nhân Ugi…
1
5. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ở đây chỉ xoay quanh nhóm chất stilbene,
điển hình là Schweinfurthin G được phân lập từ quả cây bạch đàn nam sau đó bán
tổng hợp dẫn xuất của Schweinfurthin G.
2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.
Tổng quan về lớp chất Stilbenes
Stilbene có công thức hóa học là C14H12, với khối lượng phân tử là
180,25g/mol, và có công thức như dưới đây:
A
B
Hình 1.1: Công thức chung của Stilbene
Stilbene là các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong một số loại thực vật.
Chúng được gọi là polyphenol bởi chúng thuộc về nhóm không chính thức của các
loài thực vật.
Cấu trúc đại diện của stilbene: Vòng A thường mang 2 nhóm hydroxyl ở vị trí
meta, còn vòng B được thay thế bởi các nhóm hydroxyl và methyl ở vị trí ortho,
meta và para. Stilbene tự nhiên là 1 nhóm các polyphenol được đặc trưng bởi sự
hiện diện của 1-2 diphenylethylene. [4] Chủ yếu lớp chất này được tổng hợp từ
dẫn xuất acid cinnamic. Stilbene có thể tồn tại ở cấu hình dạng trans và cis. [1]
Hình 1.2: Công thức trans và cis của stilbene
Stilbene không phổ biến như các polyphenol khác, chính vì thế nên chỉ có hai
stilbene cần lưu ý: resveratrol và pterostilbene. Mặc dù là thế nhưng nhóm chất
này chỉ có một lượng vô cùng nhỏ trong chuỗi thực phẩm hàng ngày mà chúng ta
nạp vào cơ thể. Trong số các Stilbene, trans-resveratol được xác định là hợp chất
có nhiều ứng dụng nhất, và đa số các nghiên cứu đều tập trung vào nó, bên cạnh
đó cũng có những nghiên cứu về 3-β-glucoside của trans-resveratol. [1] [2]
Nhìn chung hợp chất stilbene có công dụng khá là hữu ích, vì bản chất nó vốn
thuộc lớp chất polyphenol nên ứng dụng của nó được nhắc đến điển hình như là
chất chống oxi hóa cao, chống ung thư, chống viêm,… [2]
3
Resveratrol khá là phổ biến trong các loại thực vật. Nó được tìm thấy trong vỏ
nho, rượu vang đỏ, đậu phộng, quả việt quất và nam việt quất và đã được nghiên
cứu vì lợi ích sức khỏe tiềm năng của nó. Các nghiên cứu quan sát cho thấy những
người uống rượu vang đỏ có xu hướng có nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp hơn.
Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy resveratrol hoạt động như một
chất chống oxy hóa và chống viêm ở một số động vật trong phòng thí nghiệm,
nhưng có rất ít thông tin về việc sử dụng resveratrol ở người, hoặc cần bao nhiêu
để có lợi cho sức khỏe. [2]
Pterostilbene được tìm thấy trong quả việt quất và nho. Đó là một chất chống
oxy hóa đã cho thấy lời hứa trong việc điều trị và phòng ngừa ung thư và bệnh tim
mạch, nhưng (như resveratrol) nó chỉ được thử nghiệm trong động vật thí nghiệm.
[3]
1.1.1. Những nghiên cứu trong nước
Hiện nay nghiên cứu trong nước mới chỉ dừng lại ở việc nghiên cứu về chiết
tách, phân lập hợp chất stilbenes từ thực vật, ví dụ có thể kể đến như nghiên cứu:
“Nghiên cứu thành phần hóa học của cây gắm (gnetum montanum markgr)” của
tác giả Vũ Thị Lan Phương (2019), Viện Sinh – Nông, trường Đại học Hải Phòng.
Commented [U1]: Kiểm tra lại tên viện
Trong bài nghiên cứu này, tác giả đã phân lập và xác định cấu trúc của 3 hợp chất
trans-resveratrol, resveratroloside và isorhapontigenin-13-glucoside từ dây Gắm
thu hái tại Tuyên Quang, Việt Nam. [5]
5
6
5
6
10
HO
8
3
2
7
14
12
6
9
11
4
8
10
HO
12
13
OH
trans-Resveratrol
O HO
5
4
1
9
11
OH
7
1'
3
1
2
3'
2'
O
OH
OH
4'
5'
6'
OH
HO
10
11
9
2
OMe
14
13
O HO
14
3
1
7
12
1'
13
OH
OH
4
8
Resveratroloside
O
3'
2'
OH
OH
4'
5'
6'
OH
Isorhapontigenin-13-glucoside
Hình 1.3: Cấu trúc của 3 hợp chất phân lập từ dây Gắm
Bên cạnh đó còn có các nghiên cứu để chứng minh stilbene có khả năng chống
oxy hóa, nấm mốc. [5] [6]
Việc tổng hợp hay bán tổng hợp dẫn xuất của stilbene vẫn còn hạn chế ở Việt
Nam bởi vì phương pháp tổng hợp vẫn còn gặp nhiều khó khăn.
4
Commented [U2]: Xem lại bài báo tác giả có thử hoạt tính
sinh học của 3 chất này ko ?
1.1.2. Các nghiên cứu ở nước ngoài
Nghiên cứu phân lập nước ngoài: Vào năm 1998, Sanders và McMichael đã
cùng nhau phân lập được hợp chất resveratrol trong thân cây đậu phộng (Arachis
hypogea) khi ủ thân và hạt với nấm men. Hàm lượng ở đây là từ 1,3 đến 3,7 mg.
[8]
Ở một bài nghiên cứu năm 2015 của J. Antoni Sirerol và cộng sự đã chỉ ra rằng
vai trò lớn nhất của stilbene là ngăn ngừa ung thư. Khi 1/9 dân số thế giới mắc
bệnh ung thư, thì việc sử dụng các hợp chất thiên nhiên trong y dược để kìm hãm
sự phát triển này được các nhà khoa học rất quan tâm. Nguyên dân dẫn đến ung
thư được chỉ ra là do bị gây ra bởi các loại oxi phản ứng (ROS) từ đó sinh ra dạng
stress oxy hóa. Chúng làm tổn thương protein, lipid và DNA, làm thúc đẩy quá
Commented [U3]: Xem lại chỗ này
trình phát triển ung thư. Vì thế những hợp chất có tác dụng ức chế, ngăn chặn sự
tác động của ROS này được đặc biệt quan tâm. Nổi trội trong số đó là stilbene.
Dựa vào việc các polyphenol có sẵn trong thực vật có thể bảo vệ chúng khỏi sự tác
động của tia UV, nhiễm nấm hoặc vi khuẩn, con người đã biết cách sử dụng chính
polyphenol đó để tạo ra các kháng thể cần thiết cho cơ thể. Trong bài đánh giá này,
tác giả cũng chỉ ra rằng resveratrol là một chất ngừa ung thư mạnh. Đây là 1
phytoaletin và có trong 185 loài thực vật. Ứng dụng của chúng đã được chứng
minh qua các xét nghiệm về ung thư vú, phổi, da, buồng trứng, gan, khoang
miệng,.. [2]
5
8
10
HO
9
11
3
1
7
12
OH
4
6
2
14
13
OH
Hình 1.4: Công thức của Resveratrol
Và một bài nghiên cứu năm 2021 của tác giả Nawel Benbouguerra và cộng sự
cũng đã nêu ra tác dụng đó là chống béo phì. Đây là một ứng dụng sinh học mới
được phát hiện gần đây của lớp chất này. Nhờ việc phân tích sắc kí lỏng hiệu năng
cao, hơn 30 stilbenes đã được phân lập và được định lượng từ quả nho. [9]
5
Commented [U4]: Công thức chất này đã vẽ ở hình 1.3 do
đó nên bỏ hình này
Bên cạnh đó, một nghiên cứu khá nổi tiếng trên thế giới là nghiên cứu của
Badazadeh và cộng sự năm 2017, nhóm tác giả cũng đã phân lập được các
polyphenol trong vỏ nho. Hoặc những nghiên cứu của Bavaresco và cộng sự vào
năm 2012 và của Blaszczyk vào năm 2019 cũng tương tự như của Bavaresco. [10]
Một số nghiên cứu tổng hợp Stilbenes: [11]
Phương pháp 1: Phương pháp cổ điển: ngưng tụ kiểu aldol để tổng hợp (E)stilbene bằng cách sử dụng H2SO4 làm chất xúc tác, tiến hành ở nhiệt độ phòng.
Phương pháp này có hiệu suất rất cao. Đây còn được gọi là phản ứng Witting: là
phản ứng của một aldehyde (ketol) kết hợp với triphenyl. Phản ứng này được đánh
giá là rất linh hoạt trong việc điều chế stilbene thay thế khác nhau.
Hình 1.5: Phản ứng Witting
Phương pháp 2: Phản ứng của Horner-Wadsmith- Emmos (HWE): Là phản
ứng của các carbanion phosphonate được khử bằng chất béo với aldehyde tạo ra
(E) -alkene.
Commented [U5]: Hình này vẽ lại nhé, vẽ trong
Chemdraw vì nhìn công thức của tác nhân to quá
Hình 1.6: Phản ứng Horner-Wadsmith- Emmos (HWE)
Phương pháp 3: Phản ứng Heck: là phản ứng của một halogenua và một alkene,
cùng với một bazơ mạnh (xúc tác là paladi) tạo thành alkene
6