Tài liệu Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của tetracyclin hydrroclorid ra khỏi viên nén dập thẳng

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DỪA NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA TETRACYCLIN HYDROCLORID RA KHỎI VIỀN NÉN DẬP THANG (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1996 - 2001) Ngưòi hưống dẫn: TS, NGUYỄN VẢN LONG TS. NGUYỄN ĐĂNG HÒA Nơỉ thực hiện: BỘ MÔN BÀO CHẾ Thòi gian thực hiện: 5/3 -10/5/2001 2 7/9/c 7 \ .. * •v"V *' L \: Ệ i W HÀ NỘI 5 - 2001 v LỜ I CẨM Ơ N Tỏi xin bày tỏ lônẹ trân trọng và biết ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Đăng Hòa TS. Nguyễn Văn Long Những người đã tận tình hướnq dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thảnh khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo cùng các cô kỹ thuật viên của bộ môn Bào ch ế Trường Đại học Dược Hci nội, phòng thí nghiệm GMP, gia đình và bạn bồ đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận đúng thời hạn. Hà Nội,nqày 21 tháng 5 năm 2001 Sinh viên Nguyễn Thị Dừa MỤC LỤC Phần 1 ĐẬT VẤN ĐỀ Phần 2 TỔNG QUAN 1. TETRACYCLIN 1.1. Họ kháng sinh tetracyclin 1.2. Tetracyclin hydroclorid (Te.HCl) . 1.2.1. Nguồn gốc 1.2.2. Tính chất 1.2.3. Tác dụng dược lý 1.2.4 Dạng bào chê 'L VÀI NÉT VỀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỰNG THUỐC VIÊN NÉN 2.1. Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén 2.2. Một số tá dược hay dùng trong phương pháp viên nén dập thản 2.3. Một số yếu (ố ảnh hưởng đèn khá năng giải phóng và hấp thu dược chấỉ lừ thuốc viên nén 2.3.1 Ánh hưởng của các yếu lô dược học 2.3.2 Anh hưởng của các yếu tố sinh học Phần 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 1. NGUYÊN LIỆU,THIẾT BỊ 1.1. Nguyên liệu 1.2. Thiết bị 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 2 .1. Điều chế viên nén tetracyclin hydroclorid 0.250 g 2 .1.1. Công thức viên nén lelracyclin hđrocloriđ 0.250 g 2 .1.2. Điều kiện mối trường dập viên 15 2.1.3. Qiũ trình bào chế viên nén tetracyclin hydroclorid 0.250 g 16 2.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 16 3. KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM í9 3.1. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén tetracyclin 19 hydroclorid 0.25 g dập thẳng với các tá dược khác nhau 3.2. Độ rã 21 3.3. Ánh hưởng của tá dược dập thẳng đến khả năng giải phóng 22 tetracyclin hydroclorid ra khỏi viên nén . 3.3.1. Ánh hưởng của loại tá dược dập thẳng đến khả năng hoà tan 22 Te.HCl ra khỏi viên nén. 3.3.2. Ánh hưởng của tỷ lệ tá dược đến khả năng hoà tan Te.HCl 25 ra khỏi viên nén. 3.3.3. Ảnh hưởng của việc phối hợp tá dược dập thẳng đến khả năng 29 hoà lan dược chất từ viên nén Te.HCl 0,250g 3.4. Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến khả năng 30 hoà tan tetracyclin hydroclorid tù' viên nén Pliần 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 32 1. Kết luận 32 2. Đề xuất 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO QUY ĐỊNH CHỮ VIẾT TẮT T: Te.HCl: DĐ Tetracyclin Tetracyclin hydroclorid Dược điển PHẦN 1 ĐẶT VẤN ĐỂ Cho tới nay, thuốc viên nén vẫn là dạng thuốc được dùng phổ biến nhất, chiếm 50 - 60% lượng thuốc dùng trong điều trị, vì dạng thuốc này có ưu điểm là: phân liều chính xác, dễ sử dụng, dễ vận chuyển, dễ bảo quản, dược chất trong viên thường ổn định hơn so với các dạng thuốc khác. Phương pháp sản xuất viên nén đang được áp dụng chủ yếu hiện nay là dập viên sau khi đã tạo hạt hoặc dập thẳng từ bột dược chất và tá dược dập thẳng. Dập thẳng là phương pháp sản xuất viên nén có nhiều ưu điểm như: Tiết kiệm thời gian, mặt bằng sản xuất và đặc biệt thích hợp với các dược chất dễ bị hỏng bởi nhiệt và ẩm, hơn nữa viên dập thẳng thường có khả năng giải phóng dược chất tốt hơn. Chính vì thế, xu hướng dập thẳng ngày càng được áp dụng rộng rãi, nhất là khi các tá dược dập thẳng ngày càng phong phú. Ở nước ta, số lượng các thuốc viên nén dập thẳng chưa nhiều, do các tá dược dập thẳng hiện vẫn phải nhập ngoại với giá cao, hơn nữa sự tương tác giữa các tá dược dập thẳng với dược chất đem dập viên chưa được nghiên cứu đánh giá đầy đủ, nên đã hạn chế áp dụng dập thẳng trong sản xuất viên nén. Để góp phần ứng dụng phương pháp dập thẳng trong sản xuất thuốc viên nén, ở khoá luận này chúng chọn đề tài "Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của tetracyclin hydroclorid ra khỏi viên nén dập thẳng với các mục tiêu sau: - Đánh giá ảnh hưởng của loại tá dược, tỷ lệ tá dược dập thẳng đưa vào công thức viên đến một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén như sai số khối lượng viên, độ rã, độ hoà tan... - Từ đó lựa chọn được một vài công thức dập thẳng viên nén tetracyclin hydroclorid 0,250g. TỔNG QUAN PHẦN 2 1. TETRACYCLIN 1.1. Họ kháng sinh tetracyclỉn |4]. Tetracyclin (T) là một họ kháng sinh, là dẫn chất của octahydro naphtacen, có bốn vòng trong cấu trúc hóa học nên có tên gọi là T. Các T có công thức hoá học chung là: Oll Ó OH o Hiện nay, các T được sản xuất có thể tù' hai nguồn: - Nguồn tự nhiên: Nuôi cấy streptomyces s.p trong môi trường thích họp và chiết lấy T. - Tổng hợp hoá học: Các đẫn chất của T được tổng hợp nhằm tạo ra các chế phẩm mới ưu việt hơn các T tự nhiên như hấp thu qua đường tiêu hoá tốt hơn, thời gian bán thải dài hơn nên có tác dụng tốt hơn. 1.2. Tetracyclin hyđroclorid 1.2.1. Nguồn gốc: Tetracyclin hydrocloriđ (Te.HCl) dược tìm ra năm 1952, từ môi trường lên men streptomyces viridifaciens. Công thức hoá học là: C22H24N20 8 .HCI Tên khoa học: 4 - dimethylamino - 1 ,4 , 4a, 5, 5a, 6, I I, I2a - octahydro - 3,6, 10, 12, 12a - pentahyđroxy - 6 - methyl 1,11 - dioxo 2-napht.acen carboxíimiđe, monohydroclorid. 1.2.2. Tính chất Te.HCl là bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị đắng, không có điểm nóng chảy nhất định. Có huỳnh quang trong ánh sáng cực tím, ỏ' trạng thái khô tương đối bền vũng, khi bảo quản không tốt dễ bị oxy ho á thành sản phẩm màu nâu, độc đối với thận [11 ], [15]. Te.HCl dễ tan trong nước (1:10); tan trong ethanol (1:100) thực tế không tan trong aceton, cloroíoim và ether. Dung dịch 1% (kl/tt) của Te.HCl trong nước có pH: 1,8 - 2,8 [16]. 1.2.3. Tác dụng dược lý: T có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gr(+) và Gr(-), xoắn khuẩn, ricketsia, trichomonas, amip, giun kim. Không có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, lao, proteus, candida albicans. Hiện nay đo dùng tràn lan và không tuân theo đúng nguyên tắc sử đụng kháng sinh nên hiện tượng vi khuẩn kháng lại T rất cao, đặc biệt là các vi khuẩn đường một như E. coli, Shygella, tỉ lệ kháng thuốc lên đến 80% - 90% [5]. Cơ chê tác dụng [4]: Một sô nhà nghiên cứu cho lằng T có khả năng tạo phức chelat với một số kim loại hoặc tạo phức với các chất chuyển hoá khác như vitamin và các 3 amino acid. Tuy nhiên Soussy cho rằng T có tác dụng kìm khuẩn và hoạt tính của T là ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn . Độc tính: [4], [8] Do T có khả năng tạo phức bền vững với một số kim loại như Cu, Fe, Mg, Ca... nên khi dùng T kéo đài (2-3 tuần) thì trẻ em dưới 8 tuổi có thể bị hỏng men răng. Phụ nữ có thai dùng T, nhất là sau tháng thứ 5 thì có thể dẫn tới giảm sự phát triển xương dài và các nụ răng ở thai nhi. Nếu bảo quản thuốc không tốt hoặc dùng thuốc đã quá hạn sẽ tạo ra các sản phẩm màu nâu như anhydrotetracyclin rất độc với thân, dùng lâu có thể dẫn tới hoại tử ống thận. Phụ nữ có thai nếu dùng kéo dài có thể bị chứng teo gan cấp nhất là dùng thuốc hết hạn hoặc liều cao trên lg/ngày. C hỉ định: [8] T được đùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn đo Pasteurella, chlamydia, mycoplasma, lickettsia, phẩy khuẩn tả, haemophilus influenezae nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu, mắt, tai, mũi, họng. Chông chỉ định : [8] Trẻ em dưới 8 tuổi, phụ nữ có thai, người suy giảm chức năng gan thận, mẫn cảm với các T, phối hợp với các retinoic. Liều dùng: - Người lớn: Uống 250 - 500mg một lần, 1 -2 lần/24 giờ. - Trẻ em trên 8 tuổi: Uống 5-10mg/kg cân nặng/12giờ. - Trường hợp nhiễm khuẩn năng hoặc cấp: Người lớn tiêm bắp 0,25g/ 24 giờ hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm 1g chia 2- 4 lần/24giò'. Tiêm trong vài ngày rồi chuyển sang uống thuốc. Chú ý khi sử d im ẹ: - Thận trọng trong trường họp suy gan thận. 4 - Uống trong bữa ăn, tránh uống cùng với sữa, các muối chứa Al, Mg, Fe, Ca...sẽ làm giảm sự hấp thu của T do có sự tạo phức giữa T và các ion kim loại. - Tránh tiếp xúc với ánh sáng và tia cực tím, ngừng sử dụng thuốc nếu thấy đỏ da. - Không dùng thuốc quá hạn hoặc dùng kéo dài quá 2-3 tuần vì sẽ gây tiêu huỷ hệ vi khuẩn có ích ở đường ruột, tạo điều kiện cho những vi khuẩn kháng thuốc phát triển ( tụ cầu, trực khuẩn mủ xanh...) gây ra các tai biến nhiễm khuẩn. Đặc tính dược động học của T: T được hấp thu hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ trong nước tiểu giữ được 2-4 giờ, khi dùng với liều 250mg X 4 lần/24 giờ thì nồng độ trong nước tiểu là 3jig/ml. Sự hấp thu T bị giảm đi rất nhiều nếu uống cùng 20mg FeS04, nồng độ trong huyết tương thấp hon bình thường 40-90% [5] . 1.2.4. Dạng bào chế: [8 j - Viên nén bao đường hoặc viên nang: 100 - 125 - 250 - 500mg. - Siro chứa 125mg Te. HCỈ trong Iml. - Thuốc mỡ tra mắt có nồng độ Te. HCl 1% và thuốc mỡ bôi da có nồng độ Te. HC1 3%. - Thuốc tiêm đóng lọ 0,1 - 0,25g để tiêm tĩnh mạch chậm. Trên thị trường có thể gặp các biệt dược: Brodspec (Mỹ), Lykacline (Ấn Độ), Medicycline (Canada), Tetraco (Pháp), Tetragen (Anh), Tetrablet (Đức).. 2. VÀI NÉT VỂ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC VIÊN NÉN 2.1. Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén 5 Người ra đã biết sản xuất ra dạng thuốc viên nén từ đầu thế kỷ 17 nhưng đến thế kỷ 19 khi máy dập viên và một. sô thiết bị đánh giá chất lượng thuốc viên nén ra đời thì dạng thuốc này mới thực sự phát triển mạnh. Hiện nay trên thế giới thuốc viên nén có thể sản xuất theo phương pháp: - Dập viên sau khi đã tạo hạt (có thể tạo hạt ướt hoặc tạo hạt khô): Đây là phương pháp bào chế viên nén thông dụng nhất, vì hầu hết các dược chất ít tự trơn chảy, khả năng chịu nén kém. Do đó cần tạo hạt để giúp cho sự phân phối dược chất vào cối dập viên được đồng đều. - Dập thẳng: là phương pháp bào chế viên nén không qua giai đoạn tạo hạt trước khi dập viên. Dập thẳng thường được thực hiện khi dược chất có cấủ tạo tinh thể hình khối đều đặn, có khả năng tự trơn chảy, khả năng chịu nén tốt. Phương pháp dập thẳng có những ưii điểm: - Tiết kiệm năng lượng và mặt bằng sản xuất do bỏ qua các công đoạn tạo hạt và sấy hạt. - Rất thích hợp với các dược chất không bền với ẩm và nhiệt. - Quá trình giải phóng, hoà tan dược chất thường nhanh hơn so với phương pháp tạo hạt vì khi viên rã sẽ trả lại ngay các tiểu phân dược chất ban đầu, tạo điều kiện thuận lợi cho sự hoà tan dược chất. * - Không làm thay đổi trạng thái vật lý của nguyên liệu, không ảnh hưởng đến chất lượng của dược chất. - ít hao hụt nguyên liệu. Tuy vậy, phương pháp dập thẳng cũng có những nhược điểm: - Do kích thước tiểu phân hạt không đổng nhất nên nếu phối hợp tá dược dập thẳng .không tốt dễ dẫn tới sai số khối lượng nhiều do sự trơn chảy của bột vào cối không đều. - Hiện nay ở nước ta, tá dược đâp thẳng còn ít và giá thành cao. 6 - Điều kiện sản xuất yêu cầu rất chặt chẽ về độ ẩm, nhiệt độ... - v ề mặt cảm quan: viên dập thẳng thường không nhẵn bóng như viên xát hạt ướt, độ mài mòn thường cao. 2.2. Một sô tá (lược hay dùng trong phương pháp dập thẳng Trong thực tế số lượng những dược chất có thể dập thẳng thành viên chiếm tỉ lệ nhỏ, phần lớn các dược chất muốn dập thẳng được phải có thêm tá dược dập thẳng. Tá dược đập thẳng đầu tiên được biết đến vào khoảng những năm 50 của thế kỷ 20. Tá ciược dâp thẳng đóng vai trò rất quan trọng khi phối hợp vói dược chất vì nó thay đổi đặc tính trơn chảy của hỗn hợp bột, giúp cho hỗn hợp bột trơn chảy tốt hơn. Tá dược dập thẳng còn đóng vai trò vừa là tá dược dính, vừa là tá dược rã, vừa là tá dược độn... Dưới đây là một số tá được dập thẳng hiện được dùng phổ biến trong bào chế thuốc viên nén. • Các tá dươc dâp thẳng tan đưoc Lactose: Dễ tan trong nước, vị đễ chịu, trung tính, ít hút ẩm. Lactose thường có độ trơn chảy thấp và ít chịu nén. Lactose dùng trong công thức dập thẳng là lactose phun sấy có cấu trúc hạt đều đặn, trơn chảy tốt. Thường dùng với tỉ lệ bằng 2 0 -2 5 % dược chất [10]. M anitol: dễ tan, tan nhanh trong miệng để lại cảm giác mát lạnh trong miệng nên hay dùng trong điều chế viên ngậm. Viên nén dập với tá dược là manitol thường có độ cứng kém hơn so với dùng tá dược sorbitol. Manitol có độ trơn chảy kém, thường dùng thay thế cho lactose khi dược chất tương kị với lactose. Saccarose: Vị dễ chịu, dễ tan nhưng hút ẩm và gây dính chày cối. Saccarose hay được dùng dưới dang kết hợp với một sô thành phần khác để khắc phục nhược điểm trên. Ví dụ: 7 Dỉ-Pac: 97% sacarose và 3% dextxin đồng phun sấy. Nu-Tab: 93% sacarose kết hợp với manitol, bột ngô và magnesi stearat. • Các tá dươc dáp thẳng không tan Tỉnh bột: Đặc điểm của tinh bột là tương đối trơ về mặt dược lý, bền về mặt hoá học, rẻ tiền, dễ kiếm, do đó được dùng nhiều ở nước ta. Tuy nhiên nhược điểm của nó là trơn chảy kém, hút ẩm và ít chịu nén. Ngoài ra để lâu nó còn có khả năng bị nhiễm nấm mốc do đó viên đễ bở và hỏng sau một thời gian bảo quản. Để có thể dùng trong công thức dập thẳng người ta xử lý tinh bột bằng các phương pháp vật lý hay hoá học, thay đổi cấu trúc gọi là tinh bột biến tính. Hay sử dụng dưới các tên: Lycatab, Primoiịel, Era-tab... Tinh bột biến tính có độ trơn chảy và khả năng chịu nén tốt, nhưng vẫn rất hút ẩm nên đặt biệt chú ý về độ ẩm trong quá trình bảo quản và dập viên. Era-tab là một loại tinh bột biến tính dưới dạng bột trắng, khô tơi, không mùi, không vị, không hoà tan trong nước, trung tính và được sử dụng hiệu quả nhất trong quá trình dập thẳng. Era-tab có tác dụng làm tăng độ cứng của viên thuốc và thường được dùng với tỉ lệ 50 - 60% so với khối lượng viên thuốc trong quá trình dập thẳng [13]. Lycữtab là sản phẩm thuỷ phân tinh bột ngô với xúc tác acid. Tuỳ điều kiện chế tạo mà có nhiều loại Lycatab khác nhau như Lycatab PSG, Lycatab DSH... Lycatab là bột trắng, không mùi, vị ngọt nhẹ, trơn chảy tốt, dễ phân tán và tan hoàn toàn trong nước, tỷ trọng biểu kiến khoảng 0,43 - 0,5g/ml [3]. Ceĩlulose vỉ tình thể'. Được sử dụng khoảng từ năm 1960, đây là loại tá dược dập thẳng hay được sử dụng nhất trong phương pháp đập thẳng. Cellulose vi tinh thể được sử dụng dưới nhiều tên thương mại khác nhau: Avicel, Elcema (Mỹ), Vivacel, Vivapur (CH Liên Bang Đức), Compresel (Thái lan). Avicel loại không tan trong nước, có thể tan trong acid loãng, tan hoàn toàn trong dung dịch NaOH (1:20). Nhiệt độ nóng chảy khoảng 260 - 270 °c. Người ta chia Avicel thành nhiều loại khác nhau dựa vào kích thước tiểu phân 8 hạt. Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103,...với cỡ hạt từ 20 - 100|Lim. Trong dập thẳng hay sử dụng Avicel PH 101 và Avicel PH 102 với cỡ hạt tương úng là khoảng 50|_im và lOO^im. Avicel có cấu trúc hạt đều đặn, trơn chảy và chịu nén tốt đặc biệt là dễ 1'ã. Trong dập viên, Avicel đóng vai trò vừa là tá dược rã, vừa là tá dược trơn chảy, vừa là tá dược dính....Avicel thường được dùng với tỷ lệ từ 10 - 50% so với dược chất. Cũng có thể dùng với tỉ lệ 80% song cẩn phải lưu ý vì đối với một sô dược chất Avicel có thể làm chậm tốc độ hoà tan dược chất từ viên nén. Elcema là cellulose dạng bột siêu mịn có tính chất tương tự Avicel song khá năng hoà tan tốt hon [10]. Avicel trơn chảy tốt, rã nhanh song giá thành tương đối cao, chưa thích hợp với sản xuất ờ một sô nước . Trong thực tế có thể thay thế Avicel bằng sản phẩm Vivapur (Đức), Vivapur có tính chất tương tự như Avicel nhưng giá thành thấp hơn so vói Avicel. Vivapur lưu chảy tốt, giảm ma sát khi dập, làm viên rã nhanh, giữ màu lâu, không biến chất, giữ cho dược chất tương đối ổn định. Dỉcalciphotphat: Là tá dược dạp thẳng có tên thương mại là Di - Tab hoặc Emcompress. Các tá dược này có cỡ hạt đều đặn, ít hút ẩm, có khả năng tron chảy tốt, thường dùng với tỉ lệ 10 - 50% so với lượng dược chất. Dicalciphotphat. dihydrat có tính kiềm yếu, pH từ 7,0 - 7,3, đo vậy không dùng với các dược chất dễ bị phân huỷ bỏi kiềm [10]. Mặt khác, dicalciphotphat có chứa ion Ca++ trong thành phần và có thể tạo phức với một số dược chất như T, Oxytetracyclin...[9]. vì thế không nên dùng dicalciphosphat làm tá dược trong các viên nén này . Dicalciphosphat có khả năng chịu nén kém hơn Avicel, kém Eindex, Fast - flolactose nhưng tốt hơn so với tinh bột, lactose phun sấy. Khi dập viên với dicalciphotphat., viên thường giòn, dễ vỡ. • Môt sô tá dưoc tron: 9 Để tạo thuận lợi cho quá trình dập viên như tăng khả năng trơn chảy của hạt, chống dính chày cối trong quá trình dập viên, hay lạo cho bổ mặl viên bóng đẹp cần thiết phải có thêm tá dược trơn với tỷ lệ thích họp. Phán lớn các tá dược trơn là những chất rất sơ nước, nên sự có mặt của tá dược trơn có thể sẽ cản trở sự thâm nhập của môi trường hoà tan vào trong lòng viên, làm cho viên rã chậm, ảnh hưởng tới quá trình hoà tan dược chất từ viên nén, vì vậy không nên lạm dụng tá dược trơn trong khi dập viên chỉ cần một lượng tá dược trơn vừa đủ giúp cho hạt trơn chảy tốt, lực nén được phân bố đồng đều. Các tá dược trơn là dẫn chất của acid béo (ví dụ: acid stearic) thì nhiệt độ nóng chảy của tá dược trơn có ảnh hưởng khá nhiều đến độ hoà tan dược chất từ viên nén. Vì khi dập viên, lực ma sát sẽ chuyển thành nhiệt làm chảy tá dược trơn, tá dược trơn càng dễ chảy thì trong quá trình đập viên càng dễ tạo thành màng mỏng liên tục bao quanh các tiểu phân dược chất, càng hạn chế sự thấm dịch tiêu hoá vào viên [7]. Tuy vậy, có thể lợi dụng tính sơ nước của tá dược trơn để kéo dài sự giải phóng dược chất đối với viên nén tác đụng kéo dài. Dưới đây là một số tá dược trơn hay dùng. M agnesỉ stearat: có tác dụng làm giảm ma sát và chống dính tốt, thường dùng với tỉ lệ 1-2% so với hạt khô. Đây là tá dược rất sơ nước do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Talc', khả năng bám dính trên bề mặt hạt kém hơn magnesi stea rat do đó thường dùng với tỷ lệ cao hơn so với magnesi stearat (1-3%). Talc ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên hơn magnesi stearat. Nhưng talc nếu tinh chế không tốt thường có nhiều tạp kim loại và cacbonat kiềm, các chất này có thể ảnh hường không tốt đến độ ổn định của dược chất. Aerosil: là bột trắng, rất nhẹ, không mùi, không vị, về cấu tạo chứa 2 nhóm siloxan và nhóm silanol. Có hai loại Aerosil là thân nước và sơ nước, trong dập thẳng dùng loại sơ nước (R972) với tỷ lệ 0,1 - 0,5%. Đây là loại tá 10 dược trơn rất thông đụng ở các nước [6]. 2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giảiphóng và hấpthu dược chất từ thuốc viên nén. Khi uống một viên nén vào đường tiêu hoá, muốn gây được tác dụng điều trị, trước hết dược chất trong viên phải được giải phóng ra khỏi viên, hoà tan vào dịch tiêu hoá thành dung địch, hấpthu vàotuần hoàn, từ mán phân bô đến nơi tác dụng của thuốc. Quá trình trên đã được Wagner mô phỏng theo SO' đồ sau: [5], [7] Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt sinh khả dụng ỉà sau khi nén bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan (địch tiêu hoá) giảm đi rất nhiều, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng hoà tan và hấp thu của dược chất từ viên nén, đặc biệt là đối với các dược chất ít tan và hoà tan chậm. Hoà tan và hấp thu là hai quá trình liên quan mật thiết với nhau, mức độ hoà tan làm nền tảng để dược chất được hấp thu và phát huy tác dụng. 2.3.1. Ả nh hưởng của các yếu tô dược học. Tính chất dược chất: Dược chất chỉ được hấp thu sau khi đã hoà tan vào 11 dịch sinh học thành dung dịch trước màng hấp thu. Như vậy, tất cả các yếu tô ảnh hưởng tới quá trình hoà tan dược chất sẽ ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, tức là ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Đặc biệt với dược chất ít tan thì độ tan và tốc độ hoà tan dược chất lừ dạng thuốc là yếu tố hạn chế tốc độ và mức độ hấp thu dược chất. Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự hoà tan của dược chất, ở đây có thể xin liêu ra một vài yếu tố: - Kích thước tiểu phân dược chất có ảnh hưởng lớn đến tốc độ hoà tan. Tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa chất tan với môi trường hoà tan, kích thước tiểu phân được chất càng nhỏ thì tốc độ hoà tan càng nhanh, dẫn đến tốc độ hấp thu nhanh. Tuy nhiên đối với một số dược chất tốc độ hoà tan chỉ tăng trong một giới hạn nhất định khi kích thước tiểu phân dược chất giảm. Ví dụ: Với clorainphenicol khi kích thước tiểu phân giảm từ 800|Lim xuống 200|Lim thì tốc độ hấp thu tăng nhưng nếu giảm hơn nữa thì tốc độ hấp thu vãn không thay đổi [7]. Thực nghiệm cho thấy với viên nén Te.HCl trong môi trường hoà tan có pH= l ,5 thì viên với hạt có kích thước là 0,32mm cho khả năng giải phóng hoạt chất lớn hơn viên có kích thước hạt là 0,16mm [1]. - Một dược chất rắn có thể tồn tại ồ dạng kết tinh hoặc dạng vô định hình, ngay dạng kết tinh cũng có thể kết tinh ở dạng khan hay dạng ngậm nước ... Các dạng khác nhau của cùng một dược chất có độ tan và độ bền vững khác nhau. Dạng kết tinh có cấu trúc mạng lưới tinh thể khá bền vững nên khó hoà tan hơn dạng vô định hình, nên dạng vô định hình thường có sinh khả dụng cao hơn dạng kết tinh, dạng khan dễ tan hơn dạng ngậm nước [7]. - Dang muối của dược chất cũng ảnh hưởng đến độ hoà tan và hấp thu. Te.HCl rất dễ tan trong môi trường acicl mạnh nên được hấp thu nhanh hơn dạng phức hợp hay dạng muối ít tan ở đường tiêu hoá. Ảnh hiứhiỊỊ của tá àược: Tá dược có ảnh hưởng rất 1011 đến khá năng 12 giải phóng dược chất ra khỏi viên nén, nó ảnh hưởng đến độ xốp và độ nở của viên. Việc lựa chọn loại tá dược, tỷ lệ tá dược... có vai trò quyết định đến sinh khả dụng của dược chất từ thuốc viên nén. Khảo sát với viên nén Te.HCl người ta thấy rằng: cùng một tỷ lệ tá dược rã là 10% tinh bột sắn, nhưng với việc phối hợp tv lệ 1‘ã trong/rã ngoài = 2, 3, 5 thì tỷ lệ ĩã trong /rã ngoài=5 có mức độ giải phóng Te.HCl tốt nhất [ 1]. Ảnh hưởng của lực nén khi. dập viển: Lực nén có tác động trực tiếp đến độ xốp của viên. Tăng lực nén thì độ xốp của viên giảm, viên khó rã, nhưng nếu lực nén thấp quá thì viên không đủ độ bền cơ học [5]. Khi lực nén tăng các tiểu phân trong viên được xắp xếp xít với nhau, lực liên kết tiểu phân tăng, bề mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm, dẫn đến hệ thống lỗ xốp trong viên có tác động như những ống mao quản dẫn nước vào trong lòng viên bị thu hẹp, dịch tiêu hoá rất khó thấm vào lòng viên để làm viên rã ra. Người ta cho rằng với mỗi dược chất có một lực nén tối ưu mà ờ đó viên đủ cứng để đảm bảo độ bền cơ học, nhưng vẫn có đủ độ xốp để kéo nước và dịch tiêu hoá vào lòng viên. Vượt quá lực nén tối ưu này viên chẳng những khó 1'ã mà còn có thể gây gãy vỡ, biến dạng tiểu phân dược chất, làm thay đổi sinh khả dụng của viên [7]. 2.3.2. Ả nh hưởng của các yếu tô sinh học. Rất nhiều yếu tố sinh học tác động đến quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ viên: Sự thay đổi liên tục của pH dọc ống tiêu hoá, sự đầy rỗng của dạ dày (thời điểm uống thuốc), tác động của hệ men tiêu hoá và các vi cơ... VI thế, viên nén ỉà dạng thuốc có sinh khả dụng rất thất thường, đặc biệt là khi hướng dẫn sử dụng thuốc không hợp lý. 13 PHẦN 3 THỤC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả 1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ . 1.1 Nguyên liệu. Nguyên liệu ■STT 1 Tetracyclin hydroclorid Nước sản xuất Trung Quốc Tiêu chuẩn DĐ Việt Nam II- tập 3 2 Avicel PH 102 Mỹ DĐ Mỹ 24 3 Aerosil Mỹ DĐ Mỹ 24 4 Magnesi stearat 5 Emcompress 6 Era-tab 7 Lycatab DSH 8 Talc Việt Nam DĐ Việt Nam II- tập 3 Thái Lan Cơ sỏ' sản xuất [13] Pháp Hãng ROQUETTE Việt Nam DĐ Việt Nam II- tập 3 1.2 Thiết bị. STT Nước sản xuất Thiết bị 1 Máy dập viên tâm sai 2 Máy đo lực gãy vỡ viên 3 Máy thử độ cứng Erweka TBH 20 Đức 4 Máy thử độ mài mòn Erweka TA 10 Đức 5 Máy đo độ trơn chảy Erweka GWF Đức 6 Máy thử thử độ rã Erweka DT 4 Đức 7 Máy thử độ hoà tan Erweka DT 6 Đức 8 Máy quang phổ tử ngoại HEXOS GAMMA Anh Cân điện tử Satorius Đức •9 10 Trung Quốc Việt Nam Trung Quốc Rây cỡ 0,105 mm và 0,33mm 14 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u . 2.1 Điều chê viên nén tetracyclin hydrroclrrid 0,250g. Viên nén Te.HCl 0,250g được điều chế bằng phương pháp dập thẳng . 2 .1 . 1. Công thức viên nén tetracyclin hydrroclrrìd 0,250g. Để nghiên cứu sự ảnh hưởng của tá dược dập thẳng đến một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén Te.HCl, chúng tôi đã bào chế viên nén Te.HCl có thành phần công thức như sau: Công thức tính cho 100 viên, trong đó gổm các thành phần: - Thành phần cố định: Te.HCl với 2 loại cỡ hạt: > 0,105mm và < 0,105mm. Tỷ lệ (%) >V. ' tá dược trơn so với khối lượng bột dập viên: Bột. talc: 3% Magiesi stearat: 1% Aerosil: 0,5%. -Thành phẩn thay đổi: Sử đụng 1 trong 4 loại tá dược sau: Emcompress 30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất Avicel PH 102 30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất Lycatab 30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất Era-tab : 30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất Hỗn hợp Avicel / Lycatab với tỷ lệ 1:1, 3:1, 1:3, 30% so với khối lượng dược chất 2.1.2 Điều kiện môi trường dập viên. Viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng được thực hiện trong phòng có điều hoà nhiệt độ và máy hút ẩm để có môi trường không khi với nhiệt độ khoảng 18-22 °c và độ ẩm tương đối khoảng 50-55%. 15