Tài liệu Mối liên quan cấu trúc, tính chất và tác dụng sinh học

NGUYỄN ĐÌNH THÀNH MèI LI£N QUAN CÊU TRóC, TÝNH CHÊT Vµ T¸C DôNG SINH häc (Dành cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hoá học Hữu cơ và Hoá Dược) NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI 2 MỤC LỤC Chương 1. MỞ ĐẦU................................................................................................................... 9 1.1. GIỚI THIỆU CHUNG..................................................................................................9 1.2. ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH ...................10 1.2.1. Các tác dụng sinh vật .......................................................................................10 1.2.2. Một số ví dụ về ứng dụng QSAR......................................................................11 Chương 2. CẤU TRÚC HÌNH HỌC CỦA PHÂN TỬ HỢP CHẤT HỮU CƠ TỰ DO............................................................................................................................ 13 2.1. HYDROCARBON KHÔNG VÒNG..........................................................................13 2.1.1. Các hydrocarbon no mạch thẳng.......................................................................13 2.1.1.1. Độ dài liên kết..................................................................................................... 13 2.1.1.2. Góc liên kết......................................................................................................... 14 2.1.2. Các hydrocarbon no phân nhánh.......................................................................16 2.1.3. Alken và cumulen ............................................................................................17 2.1.3.1. Độ dài liên kết..................................................................................................... 17 2.1.3.2. Góc hóa trị .......................................................................................................... 18 2.1.3.3. Cấu dạng ............................................................................................................. 19 2.1.4. Alkyn ..............................................................................................................20 2.1.5. Hợp chất có liên kết liên hợp ............................................................................21 2.1.5.1. Các hydrocarbon với liên kết đôi liên hợp........................................................ 21 2.1.5.2. Các hợp chất với hệ liên kết liên hợp C=C−C=O và O=C−C=O................... 22 2.1.5.3. Cấu dạng của phân tử với hệ liên kết đôi liên hợp........................................... 22 2.2. HYDROCARBON THƠM.........................................................................................24 2.2.1. Benzen và đồng đẳng .......................................................................................24 2.2.2. Diphenyl và dẫn xuất .......................................................................................25 2.2.3. Các hydrocarbon thơm ngưng tụ.......................................................................27 2.3. HYDROCARBON ĐỒNG VÒNG.............................................................................27 2.3.1. Hydrocarbon đơn vòng no................................................................................27 2.3.1.1. Độ dài liên kết..................................................................................................... 27 2.3.1.2. Góc hóa trị .......................................................................................................... 28 2.3.2. Hydrocarbon đơn vòng không no .....................................................................29 2.3.2.1. Liên kết bội trong vòng...................................................................................... 29 2.3.2.2. Liên kết bội trong mạch nhánh.......................................................................... 31 2.3.3. Spiran..............................................................................................................33 2.3.4. Bicyclohydrocarbon.........................................................................................34 3 2.3.4.1. Bixcloro[m.n.0]alkan (alken) ............................................................................ 34 2.3.4.2. Bixcloro[m.n.1]alkan (alken) ............................................................................ 35 2.4. DẪN XUẤT HALOGEN CỦA HYDROCARBON ...................................................37 2.4.1. Quy luật về giá trị độ dài liên kết và góc hóa trị .................................................38 2.4.2. Một số vấn đề về cấu dạng ở các dẫn xuất halogen của hydrocarbon..................44 2.5. HỢP CHẤT CHỨA OXY ..........................................................................................44 2.5.1. Alcohol và ether...............................................................................................44 2.5.2. Aldehyd và keton.............................................................................................48 2.5.2.1. Formaldehyd, acetaldehyd, aceton.................................................................... 48 2.5.2.2. Các dẫn xuất halide của aceton và acetylaceton.............................................. 49 2.5.2.3. Acetyl halide....................................................................................................... 50 2.5.2.4. Keten ................................................................................................................... 52 2.5.3. Acid carboxylic, dimer và anhydrid của nó .......................................................52 2.5.3.1. Acid carboxylic và dimer của nó....................................................................... 52 2.5.3.2. Acid carboxylic thế α......................................................................................... 53 2.5.3.3. Anhydrid của các acid carboxylic..................................................................... 54 2.6. HỢP CHẤT CHỨA NITROGEN...............................................................................54 2.6.1. Các amin béo và thơm đơn giản nhất ................................................................55 2.6.1.1. Amoniac và methylamin.................................................................................... 55 2.6.1.2. Các dẫn xuất của hydrazin................................................................................. 57 2.6.1.3. Các amin thơm ................................................................................................... 57 2.6.2. Cấu trúc các phân tử amid của acid carboxylic ..................................................58 2.6.3. Các hợp chất với nguyên tử nitrogen phối trí 2 ..................................................60 2.6.4. Nitril và các dẫn xuất của cyanamid..................................................................62 2.6.5. Hợp chất nitro..................................................................................................63 2.7. HỢP CHẤT DỊ VÒNG...............................................................................................65 2.7.1. Cấu trúc của các hợp chất dị vòng với số nguyên tử trong vòng từ 3 đến 6 .........65 2.7.2. Bàn luận các số liệu cấu trúc.............................................................................66 2.7.2.1. Các hợp chất dị vòng no .................................................................................... 66 2.7.2.2. Các dị vòng 4 cạnh............................................................................................. 68 2.7.2.3. Các dị vòng 5 cạnh............................................................................................. 69 2.7.2.4. Các dị vòng 6 cạnh............................................................................................. 69 2.7.2.5. Các dị vòng thơm ............................................................................................... 70 Chương 3. CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC............................................................................... 72 3.1. THÔNG SỐ ELECTRON ..........................................................................................72 3.1.1. Hằng số σ Hammett.........................................................................................72 3.1.2. Moenyme dipol ...............................................................................................75 3.1.3. Mật độ điện tích ...............................................................................................81 3.1.4. Thế tĩnh điện phân tử........................................................................................81 3.1.5. Năng lượng orbital ...........................................................................................81 4 3.1.6. Thế ion hóa......................................................................................................82 3.1.7. Thang độ âm điện ............................................................................................83 3.2. THÔNG SỐ HÓA LÝ ................................................................................................85 3.2.1. Hệ số phân bố octanol-nước ..............................................................................85 3.2.1.1. Bản chất của hệ số phân bố ............................................................................... 85 3.2.1.2. Tính toán logP theo phương pháp kinh nghiệm............................................... 87 3.2.1.3. Ứng dụng phương pháp hóa lượng tử trong tính toán logP ............................ 90 3.2.2. Thông số ưa dầu.......................................................................................................... 93 3.3. THÔNG SỐ KHÔNG GIAN ............................................................................................... 96 3.3.1. Thông số không gian Taft.................................................................................96 3.3.2. Thông số STERIMOL......................................................................................97 3.3.3. Độ khúc xạ phân tử gam (đối với chất lỏng)......................................................98 3.3.4. Thể tích phân tử .............................................................................................100 3.3.5. Độ khả phân cực ............................................................................................100 Chương 4. MỐI TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-HOẠT TÍNH............ 102 4.1. CÁC THÔNG SỐ QSAR .........................................................................................102 4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC ....108 4.2.1. Tác dụng của thuốc và chất thụ cảm................................................................108 4.2.1.1. Khái niệm về chất thụ cảm .............................................................................. 108 4.2.1.2. Tác dụng của thuốc và chất thụ cảm............................................................... 109 4.2.2. Các nhóm có tác dụng sinh học.......................................................................111 4.2.3. Sự biến đổi cấu trúc và tác dụng .....................................................................114 4.2.3.1. Dãy đồng đẳng.................................................................................................. 114 4.2.3.2. Đồng phân vị trí nhóm chức............................................................................ 124 4.2.3.3. Đồng phân hình học ......................................................................................... 125 4.2.3.4. Đồng phân cấu dạng......................................................................................... 126 4.2.3.5. Đồng phân quang học ...................................................................................... 126 4.2.3.6. Sự thế tương đồng lập thể................................................................................ 128 4.3. BẢN CHẤT HÓA HỌC CỦA QUÁ TRÌNH DỊ HOÁ THUỐC................................132 4.3.1. Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn I.....................................................132 4.3.1.1. Phản ứng oxy hóa............................................................................................. 132 4.3.1.2. Phản ứng khử hóa............................................................................................. 142 4.3.1.3. Phản ứng thủy phân.......................................................................................... 143 4.3.2. Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn II ...................................................145 4.3.2.1. Methyl hóa........................................................................................................ 145 4.3.2.2. Acetyl hóa......................................................................................................... 146 4.3.2.3. Kết hợp với sulfat............................................................................................. 147 4.3.2.4. Kết hợp với acid glucuronic ............................................................................ 147 4.3.2.5. Kết hợp với α-aminoacid................................................................................. 148 5 4.4. GIỚI THIỆU VỀ MỐI LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-TÁC DỤNG (QSAR)..................................................................................................................148 4.5. MÔ HÌNH TOÁN CỘNG TÍNH ..............................................................................150 4.5.1. Mở đầu..........................................................................................................150 4.5.2. Mô hình toán cộng tính Free-Wilson...............................................................151 4.5.2.1. Giới thiệu .......................................................................................................... 151 4.5.2.2. Mô hình Free-Wilson....................................................................................... 157 4.5.2.3. Mô hình Fujita-Ban.......................................................................................... 161 4.5.2.4. Mô hình Cammarata ........................................................................................ 163 4.5.2.5. Mô hình Kopecký............................................................................................. 165 4.5.2.6. Xác định mối quan hệ giữa cấu trúc và họat tính........................................... 166 4.5.3. Phép phân tích hồi quy tuyến tính đa biến. Phương pháp Hansch.....................168 4.5.3.1. Mô hình phân bố cân bằng Furguson ............................................................. 168 4.5.3.2. Mô hình Hansch ............................................................................................... 168 4.5.3.3. Tính hợp lệ của phương trình hồi quy tuyến tính đa biến.............................. 183 4.4. THUYẾT LƯỢNG TỬ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC ..............................................186 4.4.1. Thuyết Inuoye. “Hai điểm họat động” trên chất thụ cảm..................................187 4.4.2. Thuyết nhiều electron của Klopmann-Hudson.................................................189 4.4.2.1. Phức chất bị kiểm tra bởi obitan biên ............................................................. 190 4.4.2.2. Phức chất điều khiển bởi điện tích .................................................................. 191 4.4.2.3. Khảo sát obitan phân tử của tính ưa dầu......................................................... 191 4.4.2.4. Quan hệ “gần đúng” thực nghiệm................................................................... 192 4.4.3. Nghiên cứu thăm dò thuốc nhờ hóa lượng tử...................................................193 4.4.3.1. Mối quan hệ định lượng giữa tác dụng sinh học và các tham số hóa lượng tử. Thuyết “liên kết hai điện dương” của Pullman ........................................... 193 4.4.3.2. Các chất kìm hãm acetylcholinesterraza......................................................... 194 Chương 5. THỰC HÀNH TÍNH TOÁN TRONG HYPERCHEM ................................ 196 Phần I. CƠ SỞ HYPERCHEM.......................................................................................196 Bài 5.1. Công cụ trong HyperChem .................................................................................196 Bài 5.2. Khởi tạo các phân tử nhỏ ở dạng 2D và 3D..........................................................210 Bài 5.3. Di chuyển, quay và đặt lại phân tử.......................................................................215 Bài 5.4. Đo lường các tính chất cấu trúc ...........................................................................220 Bài 5.5. Lập chuỗi polypeptit ...........................................................................................229 Bài 5.6. Chọn và hiển thị các tập hợp con .........................................................................235 Bài 5.7. Làm việc với đại phân tử.....................................................................................243 Phần II. TÍNH TOÁN TRONG HYPERCHEM ..............................................................256 Bài 5.8. Cực tiểu hóa năng lượng của hệ phân tử ..............................................................256 Bài 5.9. Động lực học mô phỏng và các tính chất cân bằng ...............................................268 6 Bài 5.10. Tính toán obitan nguyên tử................................................................................287 Bài 5.11. Tương tác của nước với N-methyl−acetamid......................................................300 Phần bài tập....................................................................................................................308 Phần I - CÁC BÀI TẬP VỀ QSAR .................................................................................308 Phần II- CÁC BÀI TẬP VỀ TRƯỜNG LỰC ..................................................................316 Phần III- CÁC BÀI TẬP CƠ BẢN..................................................................................317 Phần phụ lục .............................................................................................................................. 335 PHỤ LỤC 1. CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ TRỢ GIÚP MÁY TÍNH.........................................................................................335 PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ ĐẠI LƯỢNG VẬT LÝ..............................................................347 PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ PHẦN MỀM THÔNG DỤNG DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ..............................................................................................................349 PHỤ LỤC 4. MỘT SỐ TRƯỜNG LỰC TRONG CƠ HỌC PHÂN TỬ ........................ 355 PHỤ LỤC 5. TÓM TẮT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HOÁ LƯỢNG TỬ ...................358 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................................... 365 7 8 Chương 1 MỞ ĐẦU 1.1. GIỚI THIỆU CHUNG Trong vài thập kỉ gần đây, với sự phát triển vượt bậc của ngành tin học, với tốc độ xử lý của bộ xử lý trung tâm (Central Processor Unit-CPU) ngày càng tăng, sự thâm nhập của tin học vào các ngành khoa học nói chung, và hóa học nói riêng ngày càng sâu sắc. Các ngành khoa học trong hóa học với sự trợ giúp của máy tính (Computer-assisted Chemistry), trong đó đặc biệt là ngành hóa lý thuyết, đặc biệt phát triển. Hoá tin học (Computational Chemistry) có thể nói là một ngành mới. Sự xuất hiện và tính phổ biến của nó song song với sự tiến bộ về năng lực tính toán trong mấy thập kỉ qua. Cũng như các ngành khác trong hóa học, hóa tin sử dụng các công cụ riêng của mình để hiểu các phản ứng và quá trình hóa học: Các nhà khoa học sử dụng các phần mềm máy tính để hiểu rõ các quá trình hóa học này và mối quan tâm đầu tiên là để mở mang các hiểu biết về hóa học. Trong ngành hóa tin học, có thể có các hướng chính như sau: - Hoá lượng tử (Quantum Chemistry) nghiên cứu giải phương trình Schrödinger theo các phương pháp khác nhau để hiểu được các thông tin về electron trong phân tử. - Cơ học phân tử (Molecular Mechanics) xem xét thế năng của phân tử bằng cách sử dụng các phương trình của cơ học cổ điển để mô tả các bề mặt thế năng và các tính chất vật lý của nguyên tử. - Động học phân tử (Molecular Dynamics) tính toán vị trí và tốc độ của các nguyên tử và phân tử trong phản ứng hóa học hoặc trong một số quá trình hoá lí. - Đồ họa phân tử (Molecular Graphics): hiển thị phân tử. Thiết kế phân tử với trợ giúp máy tính (Computer-Assisted Molecular DesignCAMD) nói chung, và thiết kế thuốc với trợ giúp máy tính (Computer-Assited Drug Design-CADD) nói riêng là sự kết hợp các hiểu biết về các hướng trên của hóa tin học và các công cụ toán học cần thiết khác (như thống kê...) để nghiên cứu về mô hình phân tử các hợp chất hữu cơ mới có các tính chất hóa lý hay họat tính sinh học mong muốn có thể dự đoán được trước. Cả hai đều dựa trên cùng một cơ sở là các mô hình mối tương quan định lượng giữa cấu trúc-tác dụng và cấu trúc-tính chất, được xác định dưới hình thức các mô hình toán học của thống kê toán nhờ sự trợ giúp của máy tính. Tóm lại, việc nghiên cứu mối tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng (QSARQuantitative Structure-Activity Relationships) và mối tương quan định lượng cấu trúctính chất (QSPR-Quantitative Structure-Activity Relationships) cần thiết cả kiến thức và kinh nghiệm chuyên môn và cả các kiến thức về tin học. 9 1.2. ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH 1.2.1. Các tác dụng sinh vật Nhiều lớp hợp chất có tác dụng sinh vật đã được dự đoán bằng mô hình mối tương quan cấu trúc-tác dụng và đã được tổng hợp trong thực tế. Trong bảng dưới đây dẫn ra một số hợp chất hoặc lớp hợp chất tiêu biểu và tác dụng sinh vật của chúng (xem bảng dưới). Nhóm hợp chất Tác dụng sinh vật Các propynylamin Ức chế enzyme monoamin oxidase Erythromycin Kháng khuẩn Đồng đẳng của acid fusaric Ức chế enzyme dopamin β-oxidase Dẫn xuất amid của dopamin Thủy phân bởi enzyme arylamin Các phenanthren Kháng sốt rét Các pyrimidon Ức chế phản ứng Hill Các pyridin-2-methanol Co giật cơ Các arylamidinure Kháng sốt rét Rifamicin Kháng khuẩn Các cyclopropylamin Ức chế enzyme monoamin oxidase Các 3-carbamoylpiperidin Ức chế enzyme cholinesterrase Các azapurin-6-on Kháng dị ứng Các β-carbolin Ức chế enzyme monoamin oxidase Các sulfamid Kháng khuẩn Dẫn xuất clornidin Chống huyết áp cao Các phenyloxazolidon Chống tác dụng phóng xạ Các hydantoin Kháng ung thư 10 1.2.2. Một số ví dụ về ứng dụng QSAR Vào năm 1980, hãng Searle đã đưa ra thiết kế 63 hợp chất mới, nhưng thực tế đã tổng hợp được 57 hợp chất và tiến hành thử họat tính sinh học. Kết quả cuối cùng là 24 hợp chất có họat tính như dự đoán, với tỷ lệ đúng 42%. Ngoài ra, các hợp chất đã được tìm ra nhờ thiết kế phân tử còn được gạn lọc kỹ lưỡng bằng các thử nghiệm sinh học sau các thử nghiệm in vitro và in vivo (các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng), do vậy chỉ có một số ít trong hàng ngàn hợp chất đó được sản xuất và bán ra trên thị trường. Sau đây là một số ví dụ khác. Ví dụ 1: Từ những năm 1960 người ta đã biết rằng nhiều hợp chất dị vòng, anilit và phenol thế, ... có tác dụng diệt cỏ. Draber và cộng tác ở hãng Bayer (Đức) đã tiến hành thăm dò tác dụng diệt cỏ của các dẫn xuất thế khác nhau của 4-amino-1,2,4-triazin-5-on (hợp chất a). Các tác giả đã sử dụng hệ số phân bố octanol/nước làm tham số trong mô hình Hansch và đến năm 1968 đã tìm ra hợp chất mới có tên gọi Metamidron (hay Goltix) (hợp chất b). Hợp chất mới này được sử dụng rộng rãi ở châu Âu để diệt cỏ cho củ cải đường. N N N N CH3 R2 R1 N N O O NH2 (a) NH2 (b) Ví dụ 2: Acid nalidixic (a) có tính kháng vi khuẩn Gram-(-). Từ những năm 1960 hợp chất này đã được dùng dưới dạng thuốc uống để điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu. Sau đó, Koga và cộng tác (1970) đã tiến hành thăm dò các dẫn xuất khác nhau của acid này bằng mô hình mối liên quan định lượng giữa các tính chất hóa lý và tác dụng kháng khuẩn nhờ phép hồi quy đa tham số. Và 70 dẫn xuất mới được thiết kế và tổng hợp, sau cùng, họat chất mới với tên gọi norfloxacin (hay AM-75) và có tính kháng khuẩn mạnh gấp 500 lần hợp chất mẫu acid nalidixic ban đầu, được sản xuất và bán trên thị trường Nhật, Mỹ, Ý,... O O COOH COOH H3C N N N C2H5 (a) N HN N C2H5 (b) Ví dụ 3: Các dẫn xuất n-alkyl của aminonacetonitril (a) cũng có tác dụng diệt cỏ dại. Kirino và cộng sự ở hãng Sumitomo đã nghiên cứu các dẫn xuất với nhóm thế R 11 khác nhau và thấy rằng trong trường hợp này, tham số không gian Es và tính ưa dầu (logP) cần thiết trong mô hình tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng. Họ đã thiết kế và thử nghiệm hơn 74 dẫn xuất mới và tìm ra một dẫn xuất n-benzyl của butanamid (b) có tác dụng diệt được nhiều cỏ dại, nhưng an toàn đối với lúa. Dẫn xuất mới này được sản xuất và bán ở Nhật từ năm 1987 dưới tên gọi Bromobutid (hay S-47 hoặc Sumiherb). Br H NC H H3C N N H3C CH3 O CH3 (a) H3C CH3 (b) Ví dụ 4: Với mục đích tìm ra các chất diệt nấm trong nông nghiệp, Fujimoto và cộng sự ở hãng Rohm & Haas (Mỹ) đã tiến hành nghiên cứu 67 dẫn xuất khác nhau của 2-(2,4-diclorophenyl)-1-(1-imodazolyl)hexan (a). Mật độ điện tích nguyên tử được tính từ phương pháp MNDO đã được dùng cùng với các thông số khác, như thông số ưa dầu (logP), thông số lập thể Es và tham số Hammett, để thiết lập mô hình tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng. Sản phẩm với tên gọi Myclorobutanil (hay Systhane, Rally, RH-3866) (hợp chất b) được sản xuất và dùng ở châu Âu (từ 1986) và Mỹ (từ 1989) để trị bệnh nấm cho cây nho. CH3 Cl R4 R2 R3 R1 (a) 12 N X N N N N C (b) N Chương 2 CẤU TRÚC HÌNH HỌC CỦA PHÂN TỬ HỢP CHẤT HỮU CƠ TỰ DO 2.1. HYDROCARBON KHÔNG VÒNG 2.1.1. Các hydrocarbon no mạch thẳng Các hydrocarbon no có công thức chung CnH2n+2, hiện nay người ta đã nghiên cứu tỉ mỉ tất cả các các hợp chất của dãy đồng đẳng từ methan đến heptan, và cả hexadecan. Bảng 2.1 dẫn ra các thông số cấu trúc của methan và một số đồng đẳng của nó. Từ đó người ta cho rằng trong các hydrocarbon bão hòa thì độ dài liên kết r(C−C)=1,54 Å, còn góc hóa trị ∠CCC=109,5o, nhưng điều đó không hoàn toàn đúng đối với các hydrocarbon khác nhau. Bảng 2.1. Các thông số cấu trúc của các phân tử alkan mạch thẳng Phân tử C−C C−H ∠CCC ∠CCH CH4 - 1,107(1) - - C2H6 1,5340(11) 1,1122(12) - 111,0(0,2) C2D6 1,5323(0,011) 1,1071(0,012) - 111,0(0,2) C3H8 1,532(0,003) 1,107(0,005) 112(1) HCH(CH3)107(3) C4H10 1,539(0,003) 1,100(0,003) 112,1(0,1) 110,3(0,25) 1,531(0,002) 1,117(0,005) 113,8(0,4) 111,0(0,5) C5H12 1,531(0,002) 1,118(0,004) 112,9(0,2) 110,4(0,3) C6H14 1,533(0,003) 1,118(0,006) 111,9(0,4) 109,5(0,5) C7H16 1,534(0,003) 1,121(0,007) 112,6(0,3) 109,8(0,3) C16H34 1,542(0,004) 1,130(0,008) 114,6(0,6) 110,4(1,1) 2.1.1.1. Độ dài liên kết Khoảng cách C−C đo được đối với 6 phân tử đầu tiên gần bằng nhau, bởi vậy đối với các hydrocarbon có thể chấp nhận giá trị trung bình 1,533±0,003Å. Giá trị này khác hẳn với giá trị chuẩn trước đây, bằng khoảng cách C−C trong kim cương là 1,5445Å. Nguyên nhân kéo dài r(C−C) trong kim cương có thể là do tương tác không hóa trị ở các hướng gauche không thuận lợi về mặt năng lượng. Sự không phụ thuộc của r(C−C) vào độ dài của mạch carbon trong các alkan ngắn 13 (từ C2 đến C7) bị phá vỡ khi chuyển sang phân tử hexadecan phức tạp hơn. Khoảng cách C−C (1,542Å) tăng gần ~0,01Å. Các thông số hình học của C2H6 và C2D6 chứng tỏ rằng khi thế các đồng vị thì không chỉ độ dài liên kết r(C−H) thay đổi (hiệu ứng đồng vị bậc 1) mà cả độ dài liên kết r(C−C) cũng thay đổi (hiệu ứng đồng vị bậc 2). Hiệu ứng bậc 1 (0,0050±0,0006Å) thể hiện rõ rệt hơn hiệu ứng bậc 2 (0,0016±0,0007Å). Những thay đổi này được giải thích bởi các tương tác không hóa trị. Liên kết C−H được đặc trưng bởi khuynh hướng kéo dài độ dài liên kết khi tăng số nguyên tử carbon trong phân tử. Điều đó phù hợp với sự tăng r(C−H) khi thay đổi các nhóm thế của nguyên tử carbon theo thứ tự: bậc nhất → bậc hai → bậc ba. 2.1.1.2. Góc liên kết 1) Góc hóa trị ∠CCC Góc hóa trị 109o28' là hiện tượng hiếm có trong hóa học lập thể của các hợp chất hữu cơ, bởi vì đó là đặc trưng của phân tử tứ diện đều. Tọa độ của nguyên tử trung tâm như vậy phù hợp với cách xa tương hỗ cực đại của các nhóm thế với năng lượng tương tác cực tiểu giữa chúng. Đây là cơ sở của lý thuyết va chạm của các cặp electron hóa trị thường được dùng để giải thích các góc hóa trị trong các phân tử khác nhau. Khi chuyển từ methan sang các hydrocarbon khác, sự đối xứng tứ diện bị mất và không một góc hóa trị nào (∠CCC, ∠CCH, ∠HCH) có thể đạt chính xác bằng 109o28', mặc dù sự lệch về phía lớn hơn hay nhỏ hơn thường không lớn và bằng 2-4o. Từ Bảng 2.1 ta thấy rằng góc ∠CCC trong tất cả các alkan mạch thẳng đều lớn hơn góc tứ diện và trung bình bằng 112,7o(0,1). Giá trị này cùng với độ dài liên kết r(C−C)=1,533Å là các đặc trưng hình học quan trọng nhất của các alkan mạch thẳng. 2) Các góc hóa trị ∠CCH và ∠HCH Giá trị góc ∠CCH trong các hydrocarbon thực tế giữ nguyên không đổi và bằng 110,0o±0,4. Nếu trong mạch tách ra mảnh C−CH2−C, thì khi biết giá trị các góc hóa trị ∠CCC và ∠CCH có thể tính được góc hóa trị ∠HCH, và bằng 104,8o. Như vậy việc chuyển từ tứ diện sang toạ độ C−CH2−C với sự đối xứng C2v kèm theo sự tăng độ lớn của góc hóa trị ∠CCC và sự giảm góc hóa trị ∠HCH vào khoảng 3o. Việc xem xét các số liệu ở các phân tử khác xác nhận đặc tính thay đổi các góc hóa trị ∠CCC và ∠HCH trong một khoảng rộng và được mô tả bằng phương trình tuyến tính sau: ∠HCH =126,1-0,175(∠CCC) 3) Góc nhị diện hay cấu dạng Ethan là hydrocarbon đơn giản nhất mà giá trị khoảng cách giữa các nguyên tử và góc hóa trị của nó không đủ để mô tả duy nhất hình học của phân tử. Để mô tả hình học phân tử cần dùng giá trị góc nhị diện. Dưới đây nhờ phép chiếu Newmen có thể chỉ ra sự phân sắp xếp đối xứng của các nguyên tử trong phân tử ethan: 14 (I) (II) Góc nhị diện trong hai dạng này bằng 60, 180 và 0, 120o. Sự quay của nhóm methyl đi 60o so với liên kết C−C dẫn đến sự chuyển từ dạng này sang dạng khác. Sự sắp xếp không đồng nhất của các nguyên tử trong phân tử sinh ra khi quay một hay một số liên kết một cách tương đối gọi là cấu dạng. Cấu dạng (I) gọi là cấu dạng "xen kẽ" và có thế năng cực tiểu, tức là nó thực sự tồn tại, cấu dạng (II) gọi là cấu dạng "che khuất" và có thế năng cực đại. Sự thay đổi thế năng của phân tử ethan khi phụ thuộc vào góc ϕ được cho bởi phương trình Pitser: V( ϕ) = 1 V0 (1 − cos3ϕ) 2 ở đây V0 là độ lớn của hàng rào năng lượng. Phương pháp nhiễu xạ electron ít thích hợp để giải quyết bài toán cấu dạng của các phân tử như ethan. Điều cần thiết là phải đo chính xác khoảng cách H....H tương ứng cho các nhóm methyl khác nhau. Nhưng khi thay thế tất cả các nguyên tử hydro bằng các nguyên tử cloro thì cho phép không những xác định được cấu dạng bền vững, mà còn xác định được chiều cao hàng rào năng lượng của sự quay nội phân tử. Phân tử ethan ở cấu dạng khuất có sức căng cực đại, sức căng này làm tăng khoảng cách giữa các nguyên tử hydro, và đạt được bằng sự tăng độ dài liên kết r(C−C) thêm 0,00281Å và sự giảm góc hóa trị ∠HCH đi 0,05o. Đối với các dẫn xuất đối xứng của ethan dạng CH2XCH2X thì tồn tại một loạt các cấu dạng xen kẽ khác nhau như sau: X X X X X X (T) (G) (G') Cấu dạng đầu tiên với các nhóm thế nằm cách xa nhau nhất gọi là cấu dạng trans hay anti và được kí hiệu là T. Hai cấu dạng còn lại, tương đương nhau về khoảng cách giữa các nhóm thế, được gọi là cấu dạng gauche, và có thể kí hiệu chúng là G và G', hay có thể cho rằng đồng phân cấu dạng gauche có mặt trong hỗn hợp với trọng lượng thống kê bằng 2. Việc xác định hàm lượng các đồng phân cấu dạng gauche và trans cho phép tính toán độ bền tương đối của chúng. 15 C-C 5 f(r) 4 C-H 3 C...H. C...C 2 1 G T C...C C...C 0 1 2 3 4 10 r.10 , m Hình 2.1. Đường cong thực nghiệm của sự phân bố hướng tâm ở butan với sự chỉ ra sự đóng góp của các đồng phân cấu dạng gauche (G) và trans (T) Trên Hình 2.1 chỉ ra đường cong phân bố hướng tâm của butan với sự chỉ ra khoảng cách C....C đối với các đồng phân quay riêng biệt. Từ tỉ lệ diện tích dưới các pic ta nhận thấy rằng hàm lượng đồng phân cấu dạng trans là gần bằng 60%. Các kết quả nhận được khi thay thế các số liệu này vào phương trình nG/nT=2exp(−∆Go/RT) chứng tỏ rằng đồng phân trans bền hơn đồng phân gauche với sự khác nhau về năng lượng là 2635,92±1464,40 J/mol (hay 630±350 cal/mol) ở T≈278K. Phân tử butan là hydrocarbon đơn giản nhất cho phép làm rõ quy luật cơ bản về đặc tính cấu dạng của phân tử kiểu này. Khi làm phức tạp thêm phân tử thì cần thiết chỉ tính đến tất cả sự kết hợp có thể có theo các hướng trans và gauche. Chẳng hạn đối với pentan C1−C2−C3−C4−C5 thì sự quay tương đối của hai liên kết C2−C3 và C3−C4 là có thể xảy ra. Khi đó sinh ra 3 tổ hợp: TT, TG và GG; số lượng của chúng tăng lên nhanh khi làm phức tạp thêm phân tử và đạt đến 10 tổ hợp khác nhau ở heptan. 2.1.2. Các hydrocarbon no phân nhánh Mạch nhánh làm cho phân tử hydrocarbon có sức căng và sức căng này có ảnh hưởng đến tất cả các thông số cấu trúc. Khoảng cách C−C tăng lên khi chuyển từ ethan và propan sang các dẫn xuất thế của ethan, isobutan, neopentan, và CHn(tert-C4H9)4-n (n=1,2), tức là khi xuất hiện các nguyên tử carbon bậc 3 và bậc 4 như được chỉ ra ở dưới: 16 C 1 .534 1 .544 C C C C C C C 1.539 C C C C 1 .537 C 1 .532 C 1.535 C C 1 .542 C C C C C C C C C C C C 1 .582 1 .548 C C C C C C C C C C C C C 1 .545 C C C C C C 1.611 C C C Phân tử hydrocarbon không vòng trong đó có sự cản trở không gian lớn chính là tri-tert-butylmethan. Tất cả các thông số cấu trúc của phân tử này phản ánh sự có mặt của các tương tác đẩy mạnh. Giá trị độ dài liên kết r(C−C)=1,611Å, lớn hơn 0,078Å so với khoảng cách chuẩn trong các alkan. Đây là liên kết dài nhất trong các hydrocarbon không vòng. Góc hóa trị cũng bị lệch khỏi giá trị bình thường 112,7o. Chẳng hạn sự tương tác giữa các nhóm butyl bậc ba làm mở góc ở nguyên tử carbon trung tâm đến 116,0o còn góc liên kết ∠CCC ở bản thân các nhóm butyl thì giảm xuống còn 105,7o. Phân tử đáng chú ý nữa là isobutan. Khoảng cách Cbậc ba−H =1,122Å lớn hơn nhiều so với khoảng cách C−H ở các nhóm methyl (1,113Å), nhưng đặc trưng chủ yếu của isobutan là góc hóa trị ∠CCC. Việc thay thế 2 nguyên tử hydro trong methan bằng các nhóm methyl sẽ làm tăng góc hóa trị của nguyên tử carbon, như vậy việc đưa nhóm methyl thứ 3 phải mở rộng góc hóa trị ∠CCC: CH4 ∠HCH=109,5o; CH3CH2CH3 ∠CCC=112,7o; CH3CH(CH3)CH3 ∠CCC=110,8o Góc hóa trị "lý tưởng" ∠CCC phụ thuộc vào số liên kết C−C kết hợp với nguyên tử carbon được xét như sau: Nguyên tử carbon Góc hóa trị "lý tưởng" bậc 2 bậc 3 bậc 4 112,7 110,8 109,5 2.1.3. Alken và cumulen 2.1.3.1. Độ dài liên kết Khoảng cách carbon-carbon trong các dẫn xuất thế khác nhau của ethylen đã được xem xét có hệ thống (xem Bảng 2.2). 17 Bảng 2.2. Các thông số hình học của phân tử ethylen, các dẫn xuất thế methyl của nó và các cumulen Phân tử C=C C−C C−H ∠CCCa ∠HCCb ∠HCHc CH2=CH2 1,337(2) - 1,103(2) 117,2(1,2)c CH3CH2=CH2 1,342(2) 1,506(3) 1,104(10) (C2H3) 124,3(0,4)a 1,227(8)(CH3) 121,3(1,4)b 1,095(20)(CH2) 122,2(0,2)a 1,119(7)(CH3) 121,3(1,5)b (CH3)2C=CH2 1,342(3) 1,508(2) cis-CH3CH=CHCH3 1,347(3) 1,508(2) - 125,4(0,4)a trans-CH3CH=CHCH3 1,348(3) 1,510(2) - 123,8(0,4)a (CH3)2C=C(CH3)2 1,353(4) 1,511(2) 1,118(4) 123,9(0,5)a 107(1)c CH2=C=CH2 1,312 - 1,082 120,8b CH2=C=C=CH2 (1-2) 1,318(5) - 1,083(5) 122,5b (2-3) 1,283(5) • Khoảng cách C=C ngắn nhất là ở ethylen; khi thế lần lượt các nguyên tử hydro bằng các nhóm methyl thì khoảng cách này dần dần tăng lên; sự tăng giới hạn đến 0,016Å tìm thấy ở tetramethylethylen. • Khoảng cách C−C gắn với liên kết đôi cũng có khuynh hướng tăng lên khi gắn các nhóm methyl vào phân tử; nhưng hiệu ứng này thể hiện ít và chỉ vào khoảng 0,002Å khi thế một nguyên tử hydro bằng nhóm methyl; giá trị này trùng với sai số của phép đo; chẳng hạn, sự khác nhau lớn nhất ở propylen (1,506±0,003) và tetramethylethylen (1,511±0,002) là 0,005Å. r (Å) r(Å) r(Å) C=C 1,337 C=C= 1,313 =C=C= 1,283 C−C 1,534 C−C= 1,506 =C−C= 1,465 Khi có mặt của liên kết C=O thì độ dài của liên kết C−C ngắn lại từ 0,01-0,06Å (xem phần hợp chất carbonyl). 2.1.3.2. Góc hóa trị Người ta đã biết rằng nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 đặc trưng bởi góc hóa trị 120o. Từ Bảng 2.2 ta thấy rằng giá trị góc này không có ở ethylen và các dẫn xuất của nó. 18 F 1200 1200 <1200 B F CH2 C F 1200 BF 3 H2C CH2 Lý thuyết va chạm của các cặp electron hóa trị cho thấy rằng góc hóa trị này chỉ có thể bằng 120o chỉ khi xung quanh nguyên tử trung tâm có 3 cặp electron tương đương, như phân tử BF3. Nguyên tử carbon trong ethylen có 3 đám mây electron không tương đương, trong đó đám mây lớn nhất là thuộc về liên kết đôi, điều này dẫn đến làm giảm giá trị góc hóa trị ∠HCH. Sự thay đổi góc hóa trị khi thay thế các nguyên tử hydro ở ethylen bằng các nhóm methyl có đặc tính khác với alkan. Sự giảm góc hóa trị khi chuyển từ ethylen sang isobutylen dẫn đến sự giảm tiếp theo trong phân tử tetramethylethylen, đạt đến giá trị 112,2o nhỏ hơn góc hóa trị ∠CCC trong alkan (112,7o). H 117,2 H3C C CH2 H 115,8 H3C C CH2 H3C 112,2 C(CH3)2 C H3C ∆ 2=3,4 ∆ 1=1,6 Đồng thời ta thấy rằng sự thế ở nguyên tử carbon bên cạnh có ảnh hưởng lớn hơn đến độ lớn của góc, bởi vì ∆2>2∆1. Yếu tố này chứng tỏ rằng trong các dẫn xuất của ethylen, ngoài tương tác giữa các nhóm thế geminal X....X tương ứng với độ lớn ∠XCX, tương tác giữa các phần khác của phân tử cũng có giá trị xác định. Sự thay thế nhóm C=CH2 bằng nhóm C=O thực tế không gây nên sự thay đổi của góc hóa trị. Một trong những vấn đề quan trọng nhất của hóa lập thể cumulen là sự không thẳng của mạch C=C=C, C=C=C=C, v.v... 2.1.3.3. Cấu dạng Propylen là olefin đơn giản nhất thú vị về quan điểm phân tích cấu dạng. Nếu đưa ý tưởng về độ bền của cấu dạng xen kẽ ở alkan vào alken thì đối với propylen có thể có hai cấu dạng có thể có như sau: CH2 (II) (I) CH2 19 Do sự đối xứng của nhóm vinyl làm xuất hiện sự che khuất không thể tránh khỏi trong mỗi cấu dạng, do vậy sự tương tự hoàn toàn với ethan không đạt được và việc chọn lựa giữa các cấu dạng I và II là khó khăn. Trên cơ sở các số liệu về nhiệt động học đã đưa ra giả thiết về độ bền lớn hơn của cấu dạng I. Ở đây có lẽ xảy ra sự uốn cong của liên kết đôi, và đối với trường hợp propylen có hai dạng như sau: CH2 (II') (I') CH2 Việc chọn cấu dạng I’ là hiển nhiên, vì ở cấu dạng này có sự xen kẽ của các hướng liên kết, còn ở cấu dạng II’ thì các liên kết bị che khuất. 2.1.4. Alkyn Hydrocarbon có chứa liên kết ba riêng rẽ có các đặc trưng hình học như sau: 1,078(2) H 1,468(2) CH3 C C 1,212(2) C 1,214(2) C 1,210(4) H HC C 1,407(4) CH3 CH3 CH3 1,498(5) CH3 C 1,529(7) C CH 1,210(5) CH3 Liên kết ba là liên kết carbon−carbon ngắn nhất, và liên kết ≡ C−H cũng vậy. Obtan lai hóa của nguyên tử carbon ở acetylen (a) chứa 50% đặc tính s, ở ethylen (e) là 33%, còn ở nguyên tử carbon của hydrocarbon no (n) là 25%, từ đó có thể dự đoán rằng liên kết C−H bị co lại theo thứ tự n→e→a. Sự co lại trong trường hợp n→e có thể gần 2 lần nhỏ hơn sự co lại trong trường hợp e→a tương ứng với sự giảm đặc tính s. Chẳng hạn, so sánh r(C−H) trong các hydrocarbon sau: C2H4 1,103(2) C2H2 1,078(2) C2H6 1,112(1) ∆=0,009(3) ∆=0,025(4) o Góc hóa trị ở liên kết ba bằng 180 , vì thế hệ thống bao gồm liên kết ba là đồng phẳng. Sự phá vỡ hệ này chỉ xảy ra khi liên kết ba nằm trong vòng. Về mặt cấu dạng, đáng quan tâm nhất là phân tử dimethylacetylen. Nhóm methyl trong phân tử này nằm cách xa nhau (4,15Å) đến nỗi chúng thực hiện được sự quay tự do: 20