Tài liệu Luận văn thạc sĩ xác định đồng thời một số kháng sinh nhóm carbapenem bằng phương pháp điện di mao quản sử dụng detector đo độ dẫn không tiếp xúc (ce c4d)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------- Lê Đức Dũng XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI MỘT SỐ KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN SỬ DỤNG DETECTOR ĐO ĐỘ DẪN KHÔNG TIẾP XÚC (CEC4D) LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC I BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------- Lê Đức Dũng XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI MỘT SỐ KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN SỬ DỤNG DETECTOR ĐO ĐỘ DẪN KHÔNG TIẾP XÚC (CEC4D) Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: Hướng dẫn 1: PGS.TS. Nguyễn Thị Ánh Hường Hướng dẫn 2: PGS.TS. Phạm Thị Ngọc Mai Hà Nội, năm 2020 II LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 28 tháng 5 năm 2020 Tác giá luận văn Lê Đức Dũng III LỜI CẢM ƠN Sau thời gian thực hiện đề tài, em tỏ lòng biết ơn chân thành của mình tới những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ em trong thời gian qua. Đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Ánh Hường và PGS.TS. Phạm Thị Ngọc Mai đã giao để tài, nhiệt tình hướng dẫn, và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu này. Em xin chân thành cảm ơn sâu sắc cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học và Công nghệ, các thầy cô giáo giảng dạy tại bộ môn hóa phân tích, khoa hóa học của Học viện Khoa học và Công nghệ cùng trường đại học Khoa học tự nhiên – Đại học quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành khóa học và có những đóng góp quý báu cho em trong thời gian nghiên cứu. Em xin chân thành cảm ơn NCS. Lê Thái Bình tại bộ môn Hóa phân tích Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện, tư vấn và phối hợp trong quá trình thực hiện đề tài. Luận văn được thực hiện với sự tài trợ kinh phí của đề tài mã số 104.04-2018.305 của quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia (NAFOSTED). Cuối cùng, em xin cảm ơn công ty 3Sanalysis đã cung cấp thiết bị CEC4D để thực hiện nghiên cứu này, cảm ơn các anh chị trong nhóm nghiên cứu sử dụng thiết bị CE-C4D của bộ môn Hóa phân tích, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, đã giúp đỡ, hướng dẫn tận tình trong thời gian qua. Hà Nội, ngày 28 tháng 05 năm 2020 Học viên Lê Đức Dũng IV MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.............................................................................................ii LỜI CẢM ƠN..................................................................................................iv DANH MỤC BẢNG.........................................................................................x DANH MỤC HÌNH........................................................................................xii MỞ ĐẦU...........................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................2 1.1. Giới thiệu chung về nhóm carbapenem 3 1.1.1. Giới thiệu về nhóm carbapenem 3 1.1.2. Cơ chế tác dụng và đặc điểm dược động học 7 1.2. Các phương pháp xác định carbapenem 9 1.2.1. Phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử UV-Vis 9 1.2.2. Phương pháp điện hóa 10 1.2.3. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 11 1.3. Phương pháp điện di mao quản 19 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1. Mục tiêu nghiên cứu..........................Error! Bookmark not defined. 2.2. Nội dung nghiên cứu 33 2.3. Phương pháp nghiên cứu 33 2.3.1.Phương pháp phân tích CE-C4D 33 2.3.1.Thiết bị và hóa chất 34 2.4. Phương pháp xử lý mẫu V 36 2.4.1.Mẫu dược phẩm....................................................................36 2.4.2. Xử lý mẫu dược phẩm.........................................................36 2.5. Phương pháp đánh giá độ tin cậy của phương pháp phân tích .. 37 2.5.1.Giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng...........................37 2.5.2.Độ chụm (độ lặp lại của phương pháp)................................37 2.5.3.Độ đúng, độ thu hồi của phương pháp.................................38 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................................39 3.1. Khảo sát điều kiện tối ưu trong việc tách và xác định bốn kháng sinh nhóm carbapenem bằng phương pháp CE-C4D........................ 39 3.1.1. Khảo sát ảnh hưởng của dung dịch đệm............................. 39 3.1.2. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian bơm mẫu.......................49 3.1.4. Khảo sát chiều cao bơm mẫu.............................................. 51 3.1.3. Khảo sát ảnh hưởng của thế tách.........................................53 3.2. Đánh giá phương pháp phân tích............................................... 55 3.2.1. Xây dựng đường chuẩn các carbapenem.............................56 3.2.2. Giới hạn định lượng (LOD) và giới hạn phát hiện của phương pháp (LOQ)......................................................................59 3.2.3. Độ chụm của phương pháp..................................................60 3.2.4. Độ đúng của phương pháp.................................................. 61 3.3. Phân tích mẫu thực tế và đối chứng phương pháp tiêu chuẩn HPLC...........................................................................................................62 3.3.1. Phân tích một số mẫu thuốc kháng sinh carbapenem..........62 3.3.2. Phân tích đối chứnghàm lượng các carbapenem trong mẫu dược phẩm với phân pháp tiêu chuẩn HPLC-PDA....................... 65 VI CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ..................................................68 Danh mục bài báo công bố liên quan đến nội dung luận văn.........................70 TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................71 PHỤ LỤC........................................................................................................76 VII DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt Ace Acetic Acid Axit axetic Arg Arginine Arginin Capacitively coupled Detector độ dẫn không tiếp 4 CD contactless conductivity detector CE Capillary electrophoresis xúc Phương pháp điện di mao quản Capillary zone Phương pháp điện di mao electrophoresis quản vùng EOF Electro osmotic flow Dòng điện di thẩm thấu His Histidine Histidin CZE HPLC High performance liquid chromatography Sắc kí lỏng hiệu năng cao I.D Inner diameter Đường kính trong LOD limit of detection Giới hạn phát hiện LOQ limit of quantitation Giới hạn định lượng MS mass spectrometry Khối phổ PDA Photo Diode Array Detector mảng diot quang RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard deviation Độ lệch chuẩn VIII Micellar electrokinetic Điện di mao quản điện chromatography động học Mixen Tris (hydroxymethyl) Tris (hydroxymetyl) aminomethane aminometan UV-Vis Ultra violet - Visible Phổ phấp thụ phân tử SDS Sodium dodecyl sulfate Natri dodecyl sulfat MEKC Tris IX DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Một số nghiên cứu tách và xác định các carbapenem bằng phương pháp quang phổ, điện hóa và sắc ký..................................14 Bảng 1.2: Một số nghiên cứu tách và xác định các carbapenem bằng điện di mao quản.....................................................................................29 Bảng 3.1: Độ phân giải của các cặp carbapenem sử dụng đệm Arg/Ace . 41 Bảng 3.2: Độ phân giải của các cặp carbapenem sử dụng đệm Arg/Asc . 41 Bảng 3.3: Độ phân giải của các cặp carbapenem sử dụng đệm Arg/Lactic 43 Bảng 3.4: Độ phân giải của các cặp carbapenem sử dụng đệm Tris/Lactic 44 Bảng 3.5: Độ phân giải của các cặp carbapenem sử dụng đệm Tris/Ace . 46 Bảng 3.6: Độ phân giải của các cặp carbapenem ở các nồng độ đệm khác nhau.................................................................................................48 Bảng 3.7: Độ phân giải của các cặp carbapenem ở các nồng độ đệm khác nhau.................................................................................................50 Bảng 3.8: Độ phân giải của các cặp carbapenem khi thay đổi chiều cao bơm mẫu......................................................................................... 52 Bảng 3.9: Độ phân giải của các cặp carbapenem sử dụng các thế điện di khác nhau........................................................................................53 Bảng 3.10: Điều kiện tối ưu xác định bốn kháng sinh nhóm carbapenem 55 Bảng 3.11: Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ chất của các carbapenem.....................................................................................56 X Bảng 3.12: Kết quả so sánh giữa giá trị a với giá trị 0 của phương trình đường chuẩn doripenem, meropenem, imipenem và ertapenem....58 Bảng 3.13: Giới hạn phát hiện của doripenem, meropenem, imipenem và ertapenem bằng phương pháp điện di mao quản............................59 Bảng 3.14: Phương trình đường chuẩn, giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) của các carbapenem...................................59 Bảng 3.15: Độ lặp lại của phương pháp CE-C4D trong định lượng doripenem và meropenem...............................................................60 Bảng 3.16: Độ lặp lại của phương pháp CE-C4D trong định lượng imipenem và ertapenem..................................................................60 Bảng 3.17: Độ thu hồi phương pháp CE-C4D xác định ba kháng sinh nhóm carbapenem...........................................................................62 Bảng 3.18: Kết quả phân tích các kháng sinh nhóm carbapenem bằng phương pháp CE-C4D.....................................................................63 Bảng 3.19: Kết quả phân tích các kháng sinh nhóm carbapenem bằng phương pháp CE-C4D và phương pháp tiêu chuẩn HPLC-PDA....65 XI DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc cơ bản của carbapenem.................................................3 Hình 1.2: Công thức cấu tạo doripenem......................................................4 Hình 1.3: Công thức cấu tạo meropenem....................................................5 Hình 1.4: Công thức cấu tạo imipenem.......................................................6 Hình 1.5: Công thức cấu tạo ertapenem......................................................7 Hình 1.6: Cấu tạo hệ CE cơ bản................................................................21 Hình 1.7: Mô hình dòng EOF trong phương pháp điện di mao quản.......21 Hình 1.8: Nguyên lý hoạt động của cảm biến đo độ dẫn không tiếp xúc. 24 Hình 1.9: A) Sơ đồ biểu diễn cấu trúc của detector C4D..........................24 Hình 1.10: Biểu diễn mối liên hệ giữa tín hiệu đầu ra và độ lớn (điện thế và tần số) của nguồn kích thích xoay chiều....................................25 Hình 1.11: Sơ đồ thiết kế của C4D............................................................26 Hình 1.12: Các kĩ thuật bơm mẫu............................................................. 27 Hình 2.1: Ảnh chụp hệ thiết bị CE-C4D sử dụng trong nghiên cứu..........34 Hình 3.1: Điện di đồ phân tích bốn carbapenem (nồng độ 50ppm) sử dụng hệ đệm Arg 10mM/Ace ở các pH khác nhau. Các điều kiện CEC4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm.................................................40 Hình 3.2: Điện di đồ phân tích bốn carbapenem (nồng độ 50ppm) sử dụng hệ đệm Arg 10mM/Asc ở các pH khác nhau. Các điều kiện CE-C 4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, XII chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm.................................................42 Hình 3.3: Điện di đồ phân tích bốn carbapenem (nồng độ 50ppm) sử dụng hệ đệm Arg 10mM/Lactic ở các pH khác nhau. Các điều kiện CEC4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm.................................................43 Hình 3.4: Điện di đồ phân tích bốn carbapenem (nồng độ 50ppm) sử dụng hệ đệm Tris 10mM/Lactic ở các pH khác nhau. Các điều kiện CEC4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm ( độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm.................................................44 Hình 3.5: Điện di đồ phân tích bốn carbapenem (nồng độ 50ppm) sử dụng hệ đệm Tris 10mM/Ace ở các pH khác nhau. Các điều kiện CEC4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm.................................................45 Hình 3.6: Điện di đồ phân tích bốn carbapenem (nồng độ 50ppm) sử dụng tại pH=8 của các hệ đệm điện di khác nhau. Các điều kiện CE-C4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm.................................................46 Hình 3.7: Điện di đồ của các carbapenem (nồng độ 50ppm) khi thay đổi nồng độ đệm. Các điều kiện CE-C4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ XIII dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 10s chiều cao bơm mẫu 10cm............................................................................................... 48 Hình 3.8: Điện di đồ của các carbapenem (nồng độ 50ppm) khi thay đổi thời gian bơm mẫu. Các điều kiện CE-C4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), chiều cao bơm mẫu 10cm......................50 Hình 3.9: Điện di đồ của các carbapenem (nồng độ 50ppm) khi thay đổi chiều cao bơm mẫu. Các điều kiện CE-C4D khác: thế tách 20kV, mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 20s.......................... 52 Hình 3.10: Điện di đồ của các carbapenem (nồng độ 50ppm) khi thay đổi thế áp 2 đầu mao quản. Các điều kiện CE-C4D khác: mao quản silica đường kính trong 50µm, chiều dài mao quản 60cm (độ dài hiệu dụng 50cm), thời gian bơm mẫu 20s chiều cao bơm mẫu 20cm 54 Hình 3.11: Điện di đồ phân tách đồng thời bốn kháng sinh ở điều kiện tối ưu như bảng 3.10............................................................................ 55 Hình 3.12: Đường chuẩn của các carbapenem..........................................57 Hình 3.13: Kết quả phân tích giữa nhãn công bố và CE-C4D...................64 Hình 3.14: Kết quả phân tích một số mẫu dược phẩm trên thị trường. Điều kiện CE-C4D như hình 3.11............................................................64 Hình 3.15: Sự tương quan giữa kết quả phân tích HPLC và CE-C4D......66 XIV MỞ ĐẦU Thuốc kháng sinh được nhà khoa học Scottland, Alexander Fleming [1] sáng chế vào năm 1928. Kháng sinh là những hợp chất hóa học, có tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển hóa thiết yếu của vi sinh vật. Thuốc kháng sinh có thể kìm hãm hoặc tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh ngăn cho chúng phát triển và lây lan. Với những nước đang phát triển như Việt Nam, đây là một nhóm thuốc quan trọng vì bệnh lý nhiễm khuẩn nằm trong số những bệnh đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong. Hiện nay, kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị vấn đề liên quan đến nhiễm khuẩn. Trong đó, phải kể đến các kháng sinh thuộc nhóm carbapenem. Carbapenem là phân nhóm kháng sinh thuộc họ beta-lactam có phổ rộng, tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn Gram dương và Gram âm [2], kể cả các chủng vi khuẩn tiết betalactamase hoạt phổ rộng thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn có nguy cơ tử vong cao. Doripenem, meropenem, imipenem và ertapenem là các kháng sinh đại diện của nhóm carbapenem được sử dụng hiệu quả trong bệnh viện và các cơ sở y tế, cũng là đối tượng được lựa chọn trong nghiên cứu này. Hiện nay có nhiều phương pháp định tính, định lượng các hoạt chất trong thuốc như: phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử (UV-Vis) [3, 4], phương pháp điện hóa [5], sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC [6, 7, 8, 9, 10, 11],...Tuy nhiên, các phương pháp này đòi hỏi hệ thiết bị đắt tiền, quá trình xử lý tốn nhiều thời gian. Phương pháp điện di mao quản sử dụng detector độ dẫn không tiếp xúc CE-C4D có nhiều ưu điểm như thiết bị đơn giản, sử dụng ít hóa chất, thời gian phân tích phù hợp với điều kiện nghiên cứu ở Việt Nam. Do vậy, đề tài “Xác định đồng thời một số kháng sinh nhóm carbapenem 1 bằng phương pháp điện di mao quản sử dụng detector đo độ dẫn không tiếp xúc (CE-C4D)” được lựa với các mục tiêu sau: - Khảo sát tối ưu quy trình phân tích đồng thời bốn kháng sinh nhóm carbapenem gồm: doripenem, meropenem, imipenem và ertapenem bằng phương pháp điện di mao quản sử dụng detector độ dẫn không tiếp xúc (CE-C4D) - Thẩm định và đánh giá phương pháp trên nền mẫu dược phẩm nhằm hướng áp dụng quy trình phân tích trong kiểm soát chất lượng nguyên liệu, bán thành phẩm trong các nhà máy sản xuất các sản phẩm có chứa hoạt chất này, cũng như áp dụng trong phân tích sàng lọc (áp dụng cho các đội quản lý thị trường với ưu thế thiết bị CEC4D đơn giản, nhỏ gọn, linh động và chi phí thấp) đối với chất lượng thuốc trên thị trường trước khi gửi mẫu phân tích theo các phương pháp chuẩn theo dược điển. 2 TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu chung về nhóm carbapenem 1.1.1. Giới thiệu về nhóm carbapenem Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, có cấu trúc khác các kháng sinh penicillin là sản phẩm được cấu tạo bởi một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazollidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3. Thêm vào đó, với việc có nhóm etylhydroxyl liên kết với vòng beta-lactam làm cấu trúc nó khác với các cephalosporin và penicillin, đồng thời còn khác các kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino. Dưới đây là công thức phân tử chung của nhóm carbapenem [12]. Hình 1.1: Cấu trúc cơ bản của carbapenem Trong nhóm carbapenem có bốn chất cơ bản được sử dụng phổ biến tại Việt Nam là doripenem, meropenem, imipenem và ertapenem. 1.1.1.1. Doripenem - Tên IUPAC: (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1.hydroxyethyl]-4.methyl-7-oxo-3. [(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3.yl]sulfanyl1.azabicyclo [3.2.0] hept-2.ene-2.carboxylic acid [12, 13, 14]. - Công thức phân tử: C15H24N4O6S2 - Khối lượng phân tử: 420,532 g.mol-1 3 - Hằng số phân ly: pKa= 4,37; pKb= 9,39. - Meropenem chất bột màu trắng, tan ít trong nước và đimetyl sulfoxide [15]. Hình 1.2: Công thức cấu tạo doripenem Doripenem bền vững với tác dụng thủy phân của dehydropeptidase-I (DHP-1) có ở vi nhung mao của tế bào ống lượn gần của thận hơn so với imipenem, vì vậy không cần dùng cùng với chất ức chế DHP-1 như cilastatin. Doripenem ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách gắn với protein liên kết penicilin (PBP) để làm bất hoạt các protein này, từ đó có tác dụng diệt khuẩn. 1.1.1.2. Meropenem - Tên IUPAC: (4R,5S,6S)-3.(((3S,5S)-5-(Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin3.yl)thio)-6-((R)-1.hydroxyethyl)-4.methyl-7-oxo1.azabicyclo[3.2.0]hept-2.ene-2.carboxylic acid [12, 13, 14]. - Công thức phân tử: C17H25N3O5S - Khối lượng phân tử: 383,464 g.mol-1 - Hằng số phân ly: pKa= 3,47; pKb= 9,39. - Meropenem có dạng bột, tinh thể màu trắng đến vàng nhạt, ít tan trong nước, hầu như không tan trong etanol, không tan trong ete, axeton [15]. 4 Hình 1.3: Công thức cấu tạo meropenem Meropenem có phổ hoạt tính rộng phần lớn với vi khuẩn Gram dương, Gram âm, vi khuẩn hiếu khí và kị khí; nằm trong danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế Giới Meropenem không hấp thụ được qua đường tiêu hóa, được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn ở người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi gây ra bởi một hay nhiều vi khuẩn nhạy cảm với meropenem như viêm phổi và viêm phổi bệnh viện; nhiễm khuẩn đường niệu; nhiễm khuẩn trong ổ bụng; nhiễm khuẩn da và cấu trúc da; nhiễm khuẩn huyết; nhiễm khuẩn phụ khoa; các bệnh lý vùng chậu; đặc biệt meropenem là kháng sinh duy nhất trong nhóm carbapenem được chấp thuận điều trị viêm màng não. Không khuyến cáo dùng trong trường hợp nhiễm trùng do các Stapylococcus đề kháng với meticilin [12, 13, 14]. 1.1.1.3. Imipenem - Tên IUPAC: (5R, 6S) -3. [2. (aminomethylideneamino) ethylsulfanyl] 6 - [(1R) -1.hydroxyethyl] -7-oxo-1.azabicyclo [3.2.0] hept-2.ene- Axit 2.carboxylic [12, 13, 14]. - Công thức phân tử: C12H17N3O4S - Khối lượng phân tử: 299,347 g.mol-1 - Hằng số phân ly: pKa= 3,63; pKb= 10,88. 5 - Imipenem có dạng bột, tinh thể màu trắng, hút ẩm. Độ hòa tan của imipenem: 1g/1000ml H2O hoặc 1g/2000ml metanol, không tan trong etanol, đimetylformamide và đimetylsulfoxide [15]. Hình 1.4: Công thức cấu tạo imipenem Imipenem là một loại kháng sinh carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng hơn và lớn hơn hiệu lực hơn các kháng sinh beta-lactam khác. Nó thường được sử dụng kết hợp với cilastatin - chất ức chế sự phân huỷ của imipenem bởi emzym dehdropeptidase có trong ống thận. Imipenem/cilastatin thường được dùng tiêm tĩnh mạch. Imipenem được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng đặc biệt với các vi khuẩn kháng cephalosporin. Imipenem được sử dụng riêng hoặc kết hợp với một aminoglycoside, nó có thể được sử dụng cho nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm nhiễm trùng phổi, trong ổ bụng và mô mềm [12]. 1.1.1.4. Ertapenem - Tên IUPAC: (4R, 5S, 6S) -3 - [(3S, 5S) - 5 - [(3.carboxyphenyl) carbamoyl] pyrrolidin-3.yl] sulfanyl-6 - [(1R) -1. hydroxyethyl] 4.methyl-7-oxo-1.azabicyclo [3.2.0] axit hept-2.ene-2.carboxylic. - Công thức phân tử: C22H25N3O7S - Khối lượng phân tử: 475,516 g.mol-1 6