BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------------------------
Nguyễn Anh Khoa
NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA
CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ
MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC
LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------------------------
Nguyễn Anh Khoa
NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA
CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ
MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC
Chuyên ngành: Hóa vô cơ
Mã số: 8440113
LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
Hướng dẫn 1: PGS. TS. Nguyễn Đại Hải
Thành phố Hồ Chí Minh – 2020
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng
dẫn khoa học của PGS. TS. Nguyễn Đại Hải. Các nội dung nghiên cứu, kết
quả trong đề tài này là trung thực, chưa được công bố ở các đề tài cùng cấp và
các công trình khoa học tương tự.
Tp. Hồ Chí Minh, Tháng 03 năm 2020
Học viên cao học
Nguyễn Anh Khoa
Lời cảm ơn
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
PGS. TS. Nguyễn Đại Hải, thầy đã hướng dẫn tận tình, sâu sắc và tạo
điều kiện cho em được làm việc và hoàn thành tốt luận văn này.
NCS. Nguyễn Thị Ngọc Trăm, Cô đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá
trình bố trí thí nghiệm.
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hỗ trợ và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn tất tốt chương trình đào tạo Thạc sĩ, cũng như
hoàn thành luận văn này.
Các bạn lớp cao học Hóa Vô cơ và Hóa Phân tích khóa 2017A và
2017B đã động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình học tập cũng như thực
hiện luận văn.
Cha mẹ và gia đình đã luôn bên cạnh hỗ trợ về vật chất lẫn tinh thần để
con hoàn thành luận văn này.
Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
STT
Ký hiệu/ từ
viết tắt
Thuật ngữ đầy đủ
Ý nghĩa
1
APTES
(3-aminopropyl)triethoxysilane
Tiền chất tổng hợp
2
BET
Brunauer-Emmett-Teller
Phương pháp hấp thụ đẳng nhiệt
3
CTAB
Cetyltrimethylammonium bromide
Chất hoạt động bề mặt
4
DLC
Drug loadding content
Khả năng mang thuốc
5
DLE
Drug loadding efficiency
Hiệu quả mang thuốc
6
DLS
Dynamic light scattering
Tán xạ ánh sáng động
7
DOX
Doxorubicin
Thuốc chống ung thư doxorubicin
8
dSiO2
Dense silica
Silica cấu trúc rắn
9
EtOH
Ethanol
Hóa chất etanol
10
FTIR
Fourier transform infrared
Quang phổ hồng ngoại biến đổi
spectroscopy
fourier
11
HMSN
Hollow mesoporous silica
nanoparticles
Nano silica cấu trúc rỗng
12
HMSN@PEG
-
Nano silica cấu trúc rỗng được
phủ bằng phân tử PEG
13
MPEG
Methoxy polyethylene glycol
14
MPEG-NPC
-
Methoxy polyethylene glycol đã
hoạt hóa bằng tác nhân NPC
15
MCM
Mobil Composition of Matter
-
16
MSNs
Mesoporous Silica Nanoparticles
Hạt nano silica cấu trúc xốp
17
MSS
Mesoporous silica shells
Vỏ silica cấu trúc xốp
18
Na2CO3
Sodium carbonate
Hóa chất natri cacbonat
19
NMR
Nuclear magnetic resonance
spectroscopy
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
20
NPC
p-nitrophenyl chloroformate
Hóa chất p-nitrophenyl
chloroformate
21
SBA
Santa Barbara
-
22
TEM
Transmission electron microscopy
Kính hiển vi điện tử truyền qua
23
TEOS
Tetraethyl orthosilicate
Hóa chất Tetraetyl orthosilicat
24
TGA
Thermal gravimetric analysis
Phân tích nhiệt trọng trường
25
THF
Tetrahydrofuran
Hóa chất tetrahydrofuran
26
UV-Vis
Ultraviolet-visible spectroscopy
Phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến
27
VLYS
Vật liệu y sinh
Phòng Vật liệu y sinh
Danh mục bảng biểu
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể
10
Bảng 2.1. Các hóa chất chính sử dụng trong thí nghiệm
38
Bảng 2.2. Danh sách các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm
39
Bảng 3.1. Kích thước hạt của HMSN-NH2 và các vật liệu liên quan
59
Bảng 3.2. Sự thay đổi của khối lượng mẫu HMSN, MPEG và
HMSN@PEG theo nhiệt độ
Bảng 3.3. Độ hấp thụ tương ứng với các nồng độ DOX khác nhau
62
64
Bảng 3.4. Hiệu quả và khả năng mang thuốc của hệ HMSN và
HMSN@PEG
65
Danh mục hình ảnh, đồ thị, sơ đồ
Tên hình ảnh, đồ thị
Trang
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018
5
Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư
7
Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư
9
Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư
10
Hình 1.5. Sơ đồ các kỳ cơ bản của chu trình tế bào
17
Hình 1.6. (1) Cấu trúc hóa học và (2) cơ chế hoạt động của doxorubicin
19
Hình 1.7. Hiệu ứng tăng cường tính thấm và thời gian lưu giữ (hiệu ứng EPR)
hoặc phân phối thuốc tới đích thụ động
22
Hình 1.8. Sơ đồ thể hiện nguyên tắc điều trị ung thư của hệ nano mang thuốc
phân phối thuốc tới đích chủ động
23
Hình 1.9. Cấu trúc thường được tìm thấy trong silica
24
Hình 1.10. Cấu trúc của MCM-41 (A) và MCM-48 (B)
26
Hình 1.11. Cấu trúc phân tử polyethylene glycol
29
Hình 1.12. Cấu trúc phân tử methoxy polyethylene glycol
29
Hình 1.13. Quá trình mang thuốc của vật liệu
33
Hình 1.14. Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng từ các hạt
polystyrene của Jeonghun Le
34
Hình 1.15. Ảnh TEM của HMSN-NH2 (a) và biểu đồ cho thấy khả năng load
thuốc của các vật liệu (b)
Hình 1.16. Nghiên cứu tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng từ lõi nano vàng
35
35
Hình 1.17. Biểu đồ mô tả khả năng phóng thích thuốc 5-FU của hệ nano
silica xốp biến tính với chitosan-PEG
36
Hình 1.18. Biểu đồ mô tả khả năng phóng thích thuốc doxorubicin của hệ
nano silica xốp biến tính với gelatin-MPEG ở pH 7,4 và 4,5
37
Hình 2.1. Sơ đồ phát triển hạt silica cấu trúc rắn dSiO2
41
Hình 2.2. Hình dạng mixen của CTAB
42
Hình 2.3. Phản ứng chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm
amin
46
Hình 2.4. Phản ứng hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate
47
Hình 2.5. Trung tâm thân điện tử trên nhóm carbonyl
47
Hình 2.6. Phản ứng phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN
49
Hình 3.1. Phổ XRD của các hạt HMSN
56
Hình 3.2. Phổ FTIR của HMSN trước (A) và sau (B) khi chức hóa bề mặt hạt
nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin
57
Hình 3.3. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) dSiO2,
(B,B’) dSiO2@CTAB/MSS, (C,C’) HMSN và (D,D’) HMSN-NH2.
Hình 3.4. Phổ hấp thụ hồng ngoại của MPEG-NPC
58
59
1
Hình 3.5. Phổ H-NMR của MPEG-NPC (A), đối chiếu với tài liệu tham khảo
60
(B)
Hình 3.6. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) HMSN-
61
NH2 và (B.B’) HMSN@PEG
Hình 3.7. Phổ hấp thụ hồng ngoại của (A) HMSN chưa chức hóa bằng nhóm
amin, (B) MPEG và (C) HMSN@PEG.
61
Hình 3.8. Giản đồ nhiệt trọng trường của mẫu HMSN chưa chức hóa bằng nhóm
63
amin, MPEG và HMSN@PEG
Hình 3.9. Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET của mẫu HMSN@PEG
63
Hình 3.10. Đường chuẩn Doxorubicin
64
Hình 3.11. Kết quả phóng thích thuốc doxorubicin của hệ phân phối thuốc
DOX/HMSN@PEG và DOX nguyên chất
Tên sơ đồ
66
Trang
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn
41
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp
43
Sơ đồ 2.3. Sơ đồ ăn mòn lõi dSiO2@CTAB/MSS bằng Na2CO3
45
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin
46
Sơ đồ 2.5. Sơ đồ hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate
48
Sơ đồ 2.6. Sơ đồ phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN
50
Sơ đồ 2.7. Sơ đồ mang thuốc và loại thuốc dư của hệ HMSN@PEG
52
Sơ đồ 2.8. Sơ đồ đánh giá khả năng nhả thuốc của hệ DOX/HMSN@PEG
54
1
MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU ...............................................................................................................................
3
CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................................
5
1.1.
TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU .............
5
1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay ..................................................................
1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư .......................................................................
1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư ........................................................
1.1.3.1.Năm bước chính trong tăng sinh và lan rộng ung thư .................................
1.1.3.2.Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp ......................
1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư ........................................................................
1.1.4.1.
Phẫu thuật ..................................................................................................
1.1.4.2.
Xạ trị...........................................................................................................
1.1.4.3.
Hóa trị ........................................................................................................
1.1.4.4.Một số phương pháp điều trị khác .............................................................
1.1.5 Phương pháp hóa trị .......................................................................................
1.1.5.1.Cơ chế tác động chung ...............................................................................
1.1.5.2.Các loại thuốc sử dụng trong hóa trị .........................................................
1.1.5.3.Thuốc trị ung thư Doxorubicin ..................................................................
1.2. HỆ PHÂN PHỐI THUỐC .................................................................................
1.2.1 Khái niệm hệ phân phối thuốc .......................................................................
1.2.2 Hệ phân phối thuốc trên nền nano silica .......................................................
1.2.2.1.Vật liệu nano silica thuộc họ MCM ...........................................................
1.2.2.2.Vật liệu nano silica thuộc họ SBA ..............................................................
1.2.2.3.Vật liệu nano silica cấu trúc rỗng ..............................................................
1.2.3 Polyethylene glycol – tác nhân kiểm soát phóng thích thuốc ......................
1.2.3.1.Giới thiệu về PEG ......................................................................................
1.2.3.2.Tính chất hóa lý của polyethylene glycol ...................................................
1.2.3.3.Sự PEG hóa và ứng dụng của PEG trong y sinh .......................................
1.2.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ...................................................
1.2.4.1.Tình hình nghiên cứu ngoài nước ..............................................................
1.2.4.2.Tình hình nghiên cứu trong nước ...............................................................
5
6
6
7
11
12
12
13
15
16
17
17
17
19
21
21
24
25
27
27
28
28
29
31
33
33
36
CHƯƠNG 2.NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........
38
2.1.
NGUYÊN VẬT LIỆU – THIẾT BỊ ..................................................................
38
2
2.1.1 Nguyên vật liệu ................................................................................................ 38
2.1.1.1.
Dụng cụ ...................................................................................................... 38
2.1.1.2.
Hóa chất ..................................................................................................... 38
2.1.2 Thiết bị .............................................................................................................. 39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................................. 40
2.2.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ......................................................... 41
2.2.1.1.Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn (dense silca nanoparticles) ...........
41
2.2.1.2.Phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp (dSiO2@CTAB/MSS) .................................
43
2.2.1.3.Ăn mòn lõi và hình thành hạt nano silica cấu trúc rỗng ............................
45
2.2.1.4.Chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin .............
46
2.2.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol ................. 48
2.2.2.1.Hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate .................................
48
2.2.2.2.Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc
rỗng
....................................................................................................................50
2.2.3 Đánh giá khả năng mang tải và nhả thuốc của hệ sau tổng hợp ................. 52
2.2.3.1.Đánh giá khả năng mang tải thuốc doxorubicin ........................................
52
2.2.3.2.Đánh giá khả năng nhả thuốc doxorubicin ................................................
54
2.2.4 Phương pháp đánh giá cấu trúc vật liệu ....................................................... 55
CHƯƠNG 3.KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 57
3.1.
KẾT QUẢ TỔNG HỢP CHẤT MANG ........................................................... 57
3.1.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng ......................................................... 57
3.1.1.1.Phân tích phổ XRD ..................................................................................... 57
3.1.1.2.Phân tích phổ hấp thụ hồng ngoại (FTIR) ................................................. 57
3.1.1.3.Phân tích hình thái cấu trúc bằng ảnh TEM .............................................. 58
3.1.1.4.Phân tích kích thước hạt bằng DLS ........................................................... 59
3.1.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol ................. 60
3.1.2.1.Biến tính MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate ................................. 60
3.1.2.2.Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc
rỗng
....................................................................................................................61
3.2. KẾT QUẢ MANG TẢI VÀ NHẢ THUỐC DOXORUBICIN ......................... 65
3.2.1 Tính toán hiệu quả và khả năng mang tải thuốc .......................................... 65
3.2.2 Khảo sát khả năng phóng thích thuốc ........................................................... 66
CHƯƠNG 4.KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................. 68
4.1.
4.2.
KẾT LUẬN .......................................................................................................68
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................68
3
MỞ ĐẦU
* Lý do chọn đề tài
Những năm gần đây, bệnh ung thư trở nên phổ biến và có xu hướng ngày
càng tăng. Theo thống kê của tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), năm
2018, Việt Nam có hơn 164 nghìn ca ung thư mới với khoảng 114 nghìn người
tử vong, tương đương 70% tử vong khi mắc ung thư. Tỷ lệ thành công trong điều
trị ung thư thấp (khoảng 30%) là do đa số bệnh nhân đến gặp bác sĩ khi ung thư
đã ở giai đoạn muộn, bướu lan rộng, sờ thấy khối bướu, sụt cân, vàng da và
chướng bụng. Hơn nữa, hóa trị được xem là một phương pháp hiệu quả nhất
trong điều trị ung thư giai đoạn muộn nhưng hiệu quả của phương pháp này vẫn
chưa cao. Điều trị ung thư bằng phương pháp hóa trị liên quan đến sử dụng các
loại thuốc gây độc tế bào, khi đưa các thuốc này vào cơ thể bệnh nhân, do đặc
tính chọn lọc kém nên chỉ một phần thuốc đi đến được tế bào ung thư mục tiêu,
phần còn lại hoặc đi vào tế bào thường hoặc bị đào thải ra bên ngoài làm giảm
hiệu quả điều trị và gây ra các tác dụng phụ. Để khắc phục điều này, gần đây các
nhà nghiên cứu đã phát triển một phương pháp mới, đó là đưa thuốc vào hệ chất
mang nano nhằm tạo thành hệ phân phối thuốc hướng đích. Có nhiều loại chất
mang khác nhau được sử dụng, nhưng nano silica, đặc biệt là nano silica cấu trúc
rỗng được đánh giá cao, nhờ vào (1) tính tương thích sinh học cao, khả năng
phân hủy sinh học vượt trội; (2) dễ đào thải; (3) dễ tổng hợp, dễ biến tính; (4)
diện tích bề mặt và thể tích chứa thuốc lớn, (5) kích thước và cấu trúc ổn định;
(6) thuận lợi trong việc tải thuốc nhờ cấu trúc lỗ xốp trên bề mặt. Bên cạnh ưu
điểm, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra hệ nano silica cấu trúc rỗng giải phóng thuốc
nhanh, và dễ xảy ra hiện tượng rò rỉ thuốc. Để giải quyết vấn đề này, nhóm
nghiên cứu định hướng phủ các polyme ưa nước mạch dài như polyethylen
glycol nhằm tăng hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc. Đó là lý do
thực hiện đề tài “NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA CẤU
TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT
PHÓNG THÍCH THUỐC” trong luận văn này, với mong muốn cải thiện những
hạn chế của vật liệu nano silica cấu trúc rỗng thuần túy,
4
góp phần tạo ra một hệ phân phối thuốc hiệu quả có khả năng mang tải và
kiểm soát phóng thích thuốc hiệu quả trong điều trị ung thư.
* Mục đích
Tổng hợp thành công hệ nano silica cấu trúc rỗng và biến tính bề mặt hệ
nano silica cấu trúc rỗng bằng PEG cho khả năng mang tải thuốc tốt, thời gian
phóng thích thuốc kéo dài.
* Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: Hệ nano silica cấu trúc rỗng được biến tính bề
mặt bằng phân tử PEG mang thuốc chống ung thư doxorubicin.
Phạm vi nghiên cứu: Đề tài tiến hành tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng
có tính chất ổn định, sau đó phủ bề mặt các hạt này bằng PEG, đồng thời đánh
giá khả năng mang, nhả thuốc doxorubicin của hệ sau tổng hợp.
* Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Đề tài luận văn là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo về hệ phân phối
thuốc trên nền nano silica cấu trúc rỗng có khả năng mang tải thuốc tốt, nhả
thuốc nhạy với tế bào ung thư mục tiêu, và sự rò rỉ thuốc trong quá trình vận
chuyển thấp, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung thư.
5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.
TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU
1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay
Theo thông tin từ Tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), chỉ tính
riêng bệnh ung thư, năm 2018 thế giới có khoảng 18,1 triệu ca mắc mới và 9,6
triệu ca tử vong. Dự đoán đến năm 2025, con số này sẽ tăng lên 19,3 triệu ca
mắc mới, trong đó bệnh xuất hiện chủ yếu ở các nước có nền kinh tế đang
phát triển [1, 2].
Tại Việt Nam, ung thư là một trong những bệnh lý gia tăng hàng đầu.
Năm 2018 có hơn 164 nghìn ca mắc mới và hơn 114 nghìn người tử vong, tương
đương mỗi ngày có hơn 450 người mắc mới và 312 người tử vong. Năm 2012,
Việt Nam phát hiện 125 nghìn ca ung thư mới và hơn 94 nghìn người tử vong.
Như vậy trong 6 năm, số bệnh nhân ung thư phát hiện mới mỗi năm tăng 31%.
Tại bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh, số bệnh nhân điều trị hàng
năm tăng khoảng 10%. Từ tháng 11/2017 đến 11/2018, bệnh viện điều trị khoảng
30 nghìn bệnh nhân mới, trong đó ung thư chiếm gần 70% trường hợp khám tại
viện [3]. Ung thư gan dẫn đầu ở cả số mắc mới lẫn tỷ lệ thiệt mạng tại Việt Nam.
Tiếp đến là ung thư phổi, dạ dày, vú, trực tràng, vòm họng... (xem Hình 1.1).
Việt Nam cũng xếp trong nhóm những nước mắc ung thư gan cao nhất thế giới.
Tỷ lệ mắc bệnh là 23,2 trên 100 nghìn người ở cả hai giới [4].
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018 [4].
6
1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư [5, 6]
Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra 22% số ca tử vong vì ung thư.
Ngoài ra, còn 10% là do béo phì, kém ăn, lười vận động và uống rượu quá
mức. Các yếu tố khác bao gồm một số bệnh nhiễm trùng, tiếp xúc với bức xạ
và ô nhiễm môi trường. Ở các nước đang phát triển, gần 20% bệnh ung thư là
do nhiễm trùng như viêm gan B, viêm gan C và nhiễm trùng papillomavirus ở
người. Cũng có khoảng 5-10% bệnh ung thư là do di truyền. Nhiều loại ung
thư có thể được ngăn ngừa bằng cách không hút thuốc, duy trì cân nặng khỏe
mạnh, không uống quá nhiều rượu, ăn nhiều rau, trái cây và ngũ cốc nguyên
hạt, chủng ngừa các bệnh truyền nhiễm nhất định, không ăn quá nhiều thịt chế
biến và thịt đỏ, tránh phơi nắng quá nhiều.
1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư
Bệnh ung thư đã có từ rất sớm, một trong những tài liệu cổ xưa được tìm
thấy về ung thư là cuộn giấy phẫu thuật Edwin Smith, một cuốn sách giáo khoa
về y học Ai Cập, được viết vào khoảng năm 1600 trước công nguyên. Tuy nhiên,
với trình độ khoa học kỹ thuật yếu kém, mãi đến những năm 1960, Tiến sĩ Peter
Nowell mới đề xuất được khái niệm về cơ chế hình thành ung thư. Ông sử dụng
lý thuyết về đột biến tế bào sinh dưỡng, còn được gọi là đột biến soma để giải
thích sự hình thành và phát triển của ung thư [7]. Trong ý tưởng này (xem Hình
1.2), các tế bào soma trở nên đột biến, và đột biến được truyền qua các thế hệ
tiếp theo thông qua quá trình phân chia. Hơn nữa, đột biến được cho là nguyên
nhân gây ra sự phát triển tế bào nhanh hơn so với bình thường. Kết quả là một
bản sao với một nhóm các tế bào có hình thức giống nhau được hình thành. Ứng
với mỗi lần phân chia, có càng nhiều đột biến có cơ hội xảy ra. Một dòng vô tính
mới có thể phát sinh, và mỗi một dòng thừa hưởng một đột biến cụ thể khác
nhau. Tuy nhiên, chỉ các dòng đột biến vô tính mới cung cấp khả năng sống sót
và tiếp tục phát triển. Một ý tưởng cũng quan trọng không kém là quan điểm cho
rằng các dòng vô tính sẽ gây đột biến chết người, chống lại các tác động và làm
hư hại nguồn di truyền ban đầu. Các khái niệm về tiến hóa vô tính rất giống với
chọn lọc tự nhiên trong quá trình tiến hóa của các loài. Hệ
7
quả là bản sao đột biến có khả năng sống sót cao có thể trở nên đủ lớn để hình
thành khối u [8].
Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư [7].
Sự phát triển của ung thư trên người là một quá trình phức tạp và trải
qua nhiều bước. Mặc dù có hơn 100 loại ung thư khác nhau tồn tại, tuy nhiên
chúng đều có một số đặc điểm và khả năng cụ thể. Quá trình chuyển đổi từ tế
bào thường sang tế bào ác tính liên quan đến ít nhất năm biến cố quan trọng
[7, 9-11]
Bước 1: Tự hình thành tín hiệu kích thích sinh trưởng
Hầu hết các tế bào bình thường của con người cần một tín hiệu để khởi
động quá trình sinh trưởng và phát triển, gọi là tín hiệu kích thích sinh trưởng.
Chúng được cơ thể tạo ra nhằm điều khiển quá trình sinh trưởng và tăng sinh tế
bào. Các tế bào ung thư đã phá vỡ sự kiểm soát của cơ thể và thể hiện sự tăng
trưởng không phụ thuộc vào các tín hiệu bên ngoài bằng cách (1) tự sản xuất ra
chất kích thích sinh trưởng; (2) thay đổi thành phần của chất nền ngoại bào (đây
8
là thành phần giúp các tế bào tương tác với nhau), và (3) thậm chí còn chịu ảnh
hưởng bởi các tế bào ung thư lân cận. Nói chung, các tế bào ung thư không giống
với bản sao các tế bào bình thường, chúng có thể phát triển một cách độc lập so
với các tín hiệu thúc đẩy phát triển thông thường trong cơ thể con người.
Bước 2. Không phản hồi tín hiệu ức chế sinh trưởng
Đặc điểm thứ hai của tế bào ung thư là không đáp ứng tín hiệu ức chế sinh
trưởng. Trong trường hợp bình thường, ví dụ như đối với mô, sự sinh trưởng
được điều chỉnh và duy trì ở trạng thái ổn định bằng các chất ức chế sinh trưởng,
chúng tồn tại tự do hoặc liên kết với chất tế bào, nhờ đó cân bằng nội mô không
bị gián đoạn. Ở tế bào bình thường, tín hiệu được đáp ứng bằng sự sinh trưởng
âm và ngừng phát triển. Trong khi đó, các tế bào ung thư phát triển một cơ chế
đặc biệt cho phép chúng phá vỡ hoặc trở nên không nhạy cảm với các tín hiệu ức
chế sinh trưởng, từ đó có thể phát triển không hạn chế.
Bước 3. Không tuân theo chương trình chết tự nhiên (apoptosis)
Đặc điểm thứ ba của tế bào ung thư là khả năng tránh khỏi sự chết theo
chương trình định sẵn (apoptosis). Lý do là hoạt tính ức chế khối u của tế bào
bị mất, thông thường là do đột biến gây ra.
Đối với tế bào phân chia không giới hạn, ba yếu tố nêu trên không tách
rời nhau, trừ khi quần thể khối u tránh được một hiện tượng gọi là sự lão hóa.
Vào năm 1965, tiến sĩ Leonard Hayflick làm việc tại viện Wistar ở
Philadelphia, ông chứng minh rằng các tế bào bình thường của con người bị
giới hạn về số lượng nhân đôi, sau một số lần nhân đôi nhất định, các tế bào
rơi vào trạng thái lão hóa. Ở đây tế bào ngừng phân chia, cân bằng nội mô bị
phá vỡ, cuối cùng các tế bào bắt đầu chết. Trong khi đó, tế bào ung thư xuất
hiện các ngoại lệ với khả năng phân chia không giới hạn và hầu hết là bất tử,
do đó xuất hiện hiện tượng tiềm năng sinh sản vô hạn.
Bước 4. Khối u ngừng phát triển và sự tạo mạch
Một khi các tế nào khối u đạt tới trạng thái sinh sản bị giới hạn, các khối u
nhỏ có kích thước bằng kích thước của đầu kim sẽ hình thành và chúng không
tiếp tục phát triển nữa, trừ khi có sự tạo mạch. Khái niệm này được đưa ra bởi
9
tiến sĩ Judah Forkman, cha đẻ của lĩnh vực nghiên cứu về sự tạo mạch. Ông
mô tả rằng các khối u nhỏ không có các mạch máu như là một dạng ung thư
không hoạt động. Ngược lại, khi quá trình tạo mạch (sinh mạch, vessel
formation) được hình thành, các mao mạch mới sẽ xâm nhập, mang theo máu
cung cấp chất dinh dưỡng cho các tế bào ung thư, đồng thời lấy đi những chất
thải ra từ tế bào, nhờ đó khối u sẽ có khả năng tăng trưởng theo cấp số nhân
và khi đó, ung thư bắt đầu chuyển sang giai đoạn bệnh (xem Hình 1.3).
Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư [7].
Bước 5. Di căn khối u
Khi một tế bào khối u thoát khỏi vị trí ban đầu, chúng di chuyển và
xâm nhập xuyên qua các mô đang phân chia để đến gần với thành mạch máu.
Các tế bào khối u này sử dụng các enzym để phân hủy các chất nền ngoại bào,
gắn lên thành mạch máu và xâm lấn vào bên trong thành mạch máu. Nhờ
dòng máu, các tế bào khối u được vận chuyển đi khắp cơ thể. Khi đi đến một
vùng xa hơn, các tế bào khối u rời khỏi dòng máu thông qua một quá trình gọi
là thoát mạch, sau đó chúng xâm lấn vào vị trí di căn thứ cấp sử dụng cùng hệ
thống các enzym phân giải protein. Ở đây, các tế bào khối u chủ yếu trải qua
các quá trình sinh trưởng giống như khối u gốc: tăng sinh tế bào khối u, xâm
lấn và tạo mạch (xem Hình 1.4).
10
Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư [7].
Một số tế bào khối u cũng có thể di căn thông qua hệ mạch bạch huyết
của mạch máu. Ví dụ ung thư vú, ung thư ruột, ung thư da và ung thư tuyến
tiền liệt. Hệ bạch huyết thường đóng vai trò quan trọng trong chức năng của
hệ miễn dịch, điều tiết các dịch chất trong cơ thể, và hấp thu chất béo từ thức
ăn. Các tế bào khối u dễ dàng đi vào mạch bạch huyết vì chúng không có các
rào chắn gọi là màng nền để bảo vệ hệ thống mao mạch khỏi sự xâm lấn liên
tục của các tế bào. Khi các tế bào ung thư đã xâm nhập vào mạch bạch huyết,
chúng hoặc bị kẹt lại trong hạch bạch huyết trong cơ thể, mở rộng và phát
triển trong các hạch bạch huyết, hoặc vào hệ thống mao mạch lan rộng.
Di căn là giai đoạn quan trọng và được cho là nguyên nhân gây chết đến
90% số ca mắc ung thư ở người. Mỗi loại ung thư có khu vực di căn cụ thể khác
nhau. Bảng 1.1 thể hiện các vị trí mà một khối u gốc có thể di căn [12-14]:
Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể
Loại ung thư
Vị trí di căn chính
Bàng quang
Xương, gan, phổi
Vú
Xương, não, gan, phổi
Ruột già
Gan, phổi, màng bụng
Thận
Tuyến thượng thận, xương, não, gan,,…
Khối u ác tính
Xương, não, gan, phổi, da, cơ
11
Loại ung thư
Vị trí di căn chính
Buồng trứng
Gan, phổi, màng bụng
Tuyến tụy
Gan, phổi, màng bụng
Tuyến tiền liệt
Tuyến thượng thận, xương, gan, phổi
Ruột thẳng
Gan, phổi, màng bụng
Dạ dày
Gan, phổi, màng bụng
Tuyến giáp
Xương, gan, phổi
Tử cung
Xương, gan phổi, màng bụng, âm đạo
1.1.3.1. Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp [1517]
Ung thư di căn đến các cơ quan thứ cấp sẽ gây ra các hậu quả cụ thể như sau:
- Nếu ung thư phát triển trong một phần của hệ tiêu hóa, chúng có thể
sẽ ngăn cản thức ăn đi qua ruột và thức ăn không được hấp thụ.
- Nếu ung thư ảnh hưởng đến phổi, số lượng tế bào khỏe mạnh sẽ giảm
và bệnh nhân có thể sẽ không nhận đủ oxy. Ngoài ra, ung thư cũng có
thể ngăn chặn một phần của phổi, phần này sau đó bị sụp đổ và thường
bị nhiễm trùng. Khi đã mắc bệnh ung thư, người bệnh thường không
đủ khả năng để chống lại nhiễm trùng, thậm chí là các kháng sinh
mạnh. Vì vậy, các nhiễm trùng này dễ dàng dẫn đến tử vong.
- Cơ thể con người điều hòa rất tốt giới hạn trên và dưới của các muối
và những chất hóa học khác. Khi ung thư di căn đến gan và xương,
chúng có thể gây đảo lộn đến các cân bằng này. Gan giữ vai trò rất
quan trọng trong việc duy trì các chất trong cơ thể. Do ung thư gan
là các khối u mạch máu nên lượng máu trong động mạch gan tăng
và gây chảy máu dữ dội ở động mạch.
- Xem thêm -