Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp xây dựng mô hình dược động học quần thể của ethambutol trên bệnh nhân lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ---------- TẠ VIỆT HÀ XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ETHAMBUTOL TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ---------- Người thực hiện: TẠ VIỆT HÀ XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ETHAMBUTOL TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH. 2017. Y Người hướng dẫn: 1. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN 2. ThS. BÙI SƠN NHẬT Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến những người thầy, cô đã hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này: PGS.TS. Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa và ThS. Bùi Sơn Nhật - Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Hai thầy cô đã tận tình hướng dẫn về cả kiến thức và phương pháp luận cũng như luôn sát sao, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn các nghiên cứu viên trong và ngoài nước tham gia đề tài “Phân tích Dược động học – Dược lực học để lựa chọn liều điều trị tối ưu cho bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại và tái phát” thuộc Chương trình hợp tác nghiên cứu song phương và đa phương về khoa học và công nghệ đến năm 2020 của Bộ Khoa học và Công nghệ, đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu và thực hiện khóa luận. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, người thân, bạn bè, những người đã luôn ở bên chia sẻ, động viên trong suốt quá trình học tập và cũng như trong cuộc sống. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2022 Sinh viên Tạ Việt Hà MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3 1.1. Tổng quan về bệnh lao ...................................................................................3 1.1.1. Đại cương về bệnh lao .................................................................................3 1.1.2. Dịch tễ học ...................................................................................................3 1.1.3. Điều trị lao ...................................................................................................4 1.2. Tổng quan về Ethambutol .............................................................................6 1.2.1. Cấu trúc hóa học, tính chất vật lí và hóa học ...............................................6 1.2.2. Cơ chế tác dụng ...........................................................................................6 1.2.3. Dược động học .............................................................................................7 1.2.4. Phổ tác dụng của Ethambutol ......................................................................8 1.2.5. Cơ chế kháng thuốc của Ethambutol ...........................................................9 1.2.6. Đặc điểm dược động học / dược lực học (PK/PD) của Ethambutol ..........10 1.2.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của Ethambutol ......................10 1.3. Tổng quan về dược động học quần thể ......................................................12 1.3.1. Nội dung phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ..................12 1.3.2. Áp dụng dược động học quần thể vào thực hành lâm sàng .......................12 1.4. Các nghiên cứu về dược động học quần thể của Ethambutol trên bệnh nhân lao ................................................................................................................14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................17 2.1. Các dữ liệu sử dụng để xây dựng mô hình .................................................17 2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu...............................................................................17 2.1.2. Dữ liệu nồng độ Ethambutol .....................................................................17 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................17 2.2.1. Quy trình nghiên cứu ................................................................................17 2.2.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu ...............................................................18 2.2.3. Xử lý số liệu và xây dựng mô hình dược động học quần thể ...................19 2.2.4. Mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD ........................................................23 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................25 3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu ...........................................................................25 3.1.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .......................................................25 3.1.2. Liều dùng Ethambutol ...............................................................................26 3.2. Dữ liệu về nồng độ - thời gian thực tế lấy mẫu ..........................................28 3.3. Kết quả xây dựng mô hình dược động học quần thể ................................29 3.3.1. Kết quả mô hình dược động học cấu trúc có sai số ...................................29 3.3.2. Kết quả mô hình dược động học có yếu tố dự đoán ..................................33 3.3.3. Phiên giải và thẩm định mô hình dược động học kết quả..........................35 3.4. Kết quả mô phỏng dược động học/dược lực học .......................................39 3.4.1. Kết quả mô phỏng trên quần thể bệnh nhân lao ........................................39 3.4.2. Kết quả mô phỏng trên liều giả định .........................................................41 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................42 4.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................42 4.1.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu....................................42 4.1.2. Đặc điểm mẫu dược động học và chế độ liều Ethambutol ........................42 4.2. Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể của Ethambutol ..........................................................................................................43 4.3. Mô hình dược động học quần thể của Ethambutol...................................44 4.3.1. Mô hình dược động học quần thể cấu trúc ................................................44 4.3.2. Mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán.................................45 4.3.3. Mô hình dược động học cuối cùng của Ethambutol .................................46 4.3.4. Các yếu tố dự đoán cho mô hình cuối cùng ...............................................48 4.3.5. Bàn luận về các thông số của quá trình hấp thu ........................................49 4.3.6. Bàn luận về tính tin cậy và dự đoán của mô hình ......................................50 4.4. Kết quả mô phỏng dược động học/dược lực học .......................................51 4.4.1. Kết quả mô phỏng trên quần thể bệnh nhân lao phổi ...............................51 4.4.2. Kết quả mô phỏng trên các liều giả định ..................................................52 4.5. Hạn chế của nghiên cứu ...............................................................................53 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................54 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú giải R; RIF Rifampicin H; INH Isoniazid Z; PZA Pyrazinamid E(EMB) Ethambutol S Streptomycin -2LL -2Log likelihood AIC Điểm Akaike information criterion AUC; AUC0-24 MIC AUC/MIC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong từ t = 0 đến 24h) Minimum inhibitory concentration (nồng độ ức chế tối thiểu) Tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu BIC Điểm Bayesian information criterion BICc Điểm correct Bayesian information criterion BMI Chỉ số cơ thể Body mass index CL Thanh thải thuốc CLCR Độ thanh thải creatinine Cmax/MIC Tỉ lệ nồng độ đỉnh trên nồng độ ức chế tối thiểu eGFR estimated Glomerular Filtration Rate (tốc độ lọc cầu thận ước tính) EUCAST Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) FFM Fat- free mass (cân nặng trừ mỡ) IWRES Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số NLMEM Non-linear mixed effect modeling – mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính PK/PD Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) PTA Khả năng đạt đích (Proportion of target attainment) PWRES Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số SCR Nồng độ creatinin trong máu TB Tuberculosis (Bệnh lao) VPC Visual predictive checks DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Liều lượng các thuốc chống lao theo cân nặng .........................................6 Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về dược động học quần thể của Ethambutol..............15 Bảng 2.1. Ý nghĩa thông kê của test likelihood ratio ................................................ 22 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ....................................................... 25 Bảng 3.2. Đặc điểm về liều dùng Ethambutol của mẫu nghiên cứu .........................26 Bảng 3.3. Liều Ethambutol theo nhóm cân nặng ......................................................26 Bảng 3.4. Kết quả khảo sát số ngăn và đặc điểm hấp thu của mô hình ....................30 Bảng 3.5. Độ khớp của các mô hình sai số dự đoán .................................................31 Bảng 3.6. Khả năng cải thiện mô hình khi giả thiết các cặp thông số có tương quan ...................................................................................................................................32 Bảng 3.7. Mô hình dược động học cấu trúc có sai số ...............................................33 Bảng 3.8. Mô hình có 1 cặp yếu tố dự đoán .............................................................34 Bảng 3.9. Mô hình có 2 cặp yếu tố dự đoán .............................................................34 Bảng 3.10. Mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán của Ethambutol ...35 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Ethambutol ...............................................................6 Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của Ethambutol ................................................................7 Hình 2.1. Sơ đồ quy trình nghiên cứu ....................................................................... 18 Hình 3.1. Phân bố liều theo cân nặng và cân nặng trừ mỡ (hai đầu mút thể hiện bách phân vị 5% và 95%) .................................................................................................. 27 Hình 3.2. Phân bố liều (mg/kg) theo nhóm cân nặng ...............................................28 Hình 3.3. Dữ liệu nồng độ - thời gian thực tế theo chế độ lấy mẫu 1 (A) và chế độ lấy mẫu 2 (B) ...................................................................................................................29 Hình 3.4. Nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán của Ethambutol theo thông số quần thể (A) và theo thông số cá thể (B) .................................................................................36 Hình 3.5. Biểu đồ IWRES theo thời gian (A) và theo nồng độ dự đoán (B) của Ethambutol ................................................................................................................37 Hình 3.6. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) ....................................................38 Hình 3.7. Biểu đồ PTA khả năng đạt đích fAUC/MIC (A) và fCmax/MIC (B) trên các nhóm cân nặng trong nghiên cứu ..............................................................................39 Hình 3.8. Biểu đồ PTA khả năng đạt đích fAUC/MIC (A) và fCmax/MIC (B) trên bệnh nhân nam và nữ .........................................................................................................40 Hình 3.9. Biểu đồ PTA khả năng đạt đích fAUC/MIC (A) và fCmax/MIC (B) của các liều mô phỏng ............................................................................................................41 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao là một căn bệnh truyền nhiễm đã được phát hiện ở con người hàng nghìn năm trước [1]. Bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới do một tác nhân truyền nhiễm gây ra [2]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 9,9 triệu người mắc bệnh lao vào năm 2020, tương đương 127 trường hợp trên 100.000 dân [3]. Lao là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 13 trên toàn thế giới và là nguyên nhân hàng đầu do một tác nhân truyền nhiễm duy nhất [3, 4]. Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ mắc lao cao, đứng thứ 11/30 nước có tỷ lệ mắc lao cao nhất toàn cầu, đồng thời đứng thứ 11/30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng thuốc cao trên thế giới. WHO đã xây dựng chiến lược chấm dứt bệnh lao dựa trên các mục tiêu ở giai đoạn 2020-2035: giảm 90% tỷ lệ mắc bệnh lao và giảm 95% số ca tử vong do lao vào năm 2035 so với năm 2015 [5, 6]. Tuy nhiên việc điều trị lao vẫn còn nhiều khó khăn như: các phác đồ thuốc điều trị lao đã được ứng dụng từ lâu nhưng hiệu quả điều trị chưa được cao như mong đợi, thời gian phác đồ điều trị dài, độc tính lớn, chi phí cao đặc biệt là với lao kháng thuốc [7]. Điều này yêu cầu các quốc gia cần tăng cường nghiên cứu, đổi mới phác đồ và tối ưu liều điều trị các thuốc chống lao trên các đối tượng khác nhau [8, 9]. Ethambutol là một thuốc chống lao tổng hợp được dùng để điều trị bệnh lao từ năm 1960 tuy nhiên gây độc tính viêm dây thần kinh thị giác. Vì vậy cần có thêm nhiều nghiên cứu liên quan đến liều lượng và thời gian có thể hồi phục khi ngừng điều trị [10]. Ethambutol là một phần của phác đồ bốn loại thuốc: rifampicin (R), isoniazid (H), pyrazinamide (PZA), ethambutol (E) được sử dụng để điều trị bệnh lao nhạy cảm với thuốc trong giai đoạn điều trị chuyên sâu kéo dài 2 tháng đầu tiên [1113]. Hiện nay tình trạng lao đa kháng thuốc ngày càng gia tăng trên toàn cầu cũng như ở Việt Nam [14, 15]. Điều này đòi hỏi cần phải tối ưu các phác đồ điều trị và các thuốc chống lao hiện nay, bao gồm các thuốc lao hàng 1 dành cho bệnh nhân lao còn nhạy. Tại Việt Nam, cho tới hiện tại chưa có nghiên cứu nào về dược động học quần thể cũng như khảo sát, phân tích về dược động học – dược lực học của Ethambutol trên bệnh nhân lao phổi. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Xây dựng mô hình dược động học quần thể của Ethambutol trên bệnh nhân lao phổi” với mục tiêu: 1 1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của Ethambutol ở bệnh nhân lao phổi. 2. Mô phỏng Dược động học/Dược lực học (PK/PD) của Ethambutol trên bệnh nhân lao phổi mới và lao tái trị. Kết quả từ nghiên cứu Dược động học quần thể cũng như nghiên cứu Dược động học - Dược lực học sẽ là căn cứ khoa học góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng Ethambutol và tối ưu hóa liều Ethambutol trong phác đồ điều trị trên bệnh nhân lao phổi tại Việt Nam. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh lao 1.1.1. Đại cương về bệnh lao Bệnh lao là một bệnh truyền nhiễm qua không khí do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây ra, thường ảnh hưởng đến phổi dẫn đến ho dữ dội, sốt và đau ngực [16]. Vi khuẩn này được phát hiện lần đầu bởi nhà vi sinh vật học người Đức Robert Koch vào năm 1882 [17]. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 – 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho người xung quanh [13, 18]. Vi khuẩn lao là một vi khuẩn nội bào, hiếu khí, dễ sinh sản, âm tính với catalase. Mycobacterium tuberculosis phản ứng rất kém với phương pháp nhuộm Gram [19]. Trực khuẩn này có sự hiện diện của một số lipid trong thành tế bào bao gồm axit mycolic, yếu tố dây và Wax-D. Với hàm lượng lipid cao của thành tế bào giúp M. tuberculosis là một trực khuẩn kháng cồn, kháng acid, có màu đỏ trên nền xanh ở tiêu bản nhuộm bằng phương pháp Ziehl – Neelsen [11]. Vi khuẩn lao có thể tồn tại trong điều kiện tự nhiên 3-4 tháng [16]. Trong các chủng vi khuẩn lao, vi khuẩn lao người (M. Tuberculosis hominis) là nguyên nhân gây lây nhiễm lao phổi chủ yếu. Bệnh lao thường lây lan qua đường không khí [20]. Nó được truyền từ một người bị lao phổi sang người khác bằng các hạt nhân nhỏ giọt, được khí hóa khi ho, hắt hơi hoặc nói [21]. 1.1.2. Dịch tễ học Lao là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 13 trên toàn thế giới và là nguyên nhân hàng đầu do một tác nhân truyền nhiễm đơn lẻ [3]. Vào năm 2020, người ta khẳng định rằng lao sẽ được xếp hạng là nguyên nhân tử vong thứ hai do một tác nhân lây nhiễm đơn lẻ, sau COVID-19 [3]. Trên toàn cầu vào năm 2020, ước tính có khoảng 9,9 triệu người mắc bệnh lao, 1,3 triệu người âm tính với HIV tử vong gần gấp đôi số người chết do HIV / AIDS (0,68 triệu người), tăng từ 1,2 triệu vào năm 2019 và thêm 214 000 ca tử vong ở những người dương tính với HIV, tăng nhẹ từ 209 000 vào năm 2019 [3]. Tại khu vực châu Á Thái Bình Dương, nghiên cứu về dịch tễ học bệnh lao năm 2018 cho thấy tỷ lệ mắc lao cao nhất tại Trung Quốc (47%) sau đó là Philippines (32%) và Việt Nam (9%) [22]. Khoảng một phần ba dân số thế giới được ước tính đã tiếp xúc với vi khuẩn lao và có khả năng bị nhiễm bệnh. Trong số những người bị nhiễm, chỉ một tỷ lệ nhỏ sẽ bị bệnh lao nhưng những người sống chung với HIV, những người suy giảm miễn dịch do sử dụng thuốc như steroid hoặc TNF-α kéo dài, thuốc ức chế cùng với các 3 bệnh nhân tiểu đường, suy thận, và bệnh bụi phổi silic (trong số các bệnh tật khác) là những đối tượng có nguy cơ mắc bệnh lao cao hơn [23, 24]. Nghiên cứu của Marleen Vree và cộng sự trên 66 quận tại Việt Nam giai đoạn năm 1997-2004 từ cho thấy tổng số ca mắc bệnh trong giai đoạn 1997-2004 là 28.470 ở các quận nội thành, 20.328 ở các huyện nông thôn, và 6.879 ở các huyện vùng sâu vùng xa. Tỷ lệ chung trên 100.000 người năm 2000 là 78 ở các quận nội thành, 64 ở các huyện nông thôn và 42 ở các huyện vùng sâu vùng xa. Sự thay đổi hàng năm trong tỷ lệ báo cáo chung là 0,0% ở các quận nội thành, cao hơn 0,4% ở các huyện nông thôn và thấp hơn 0,2% ở các huyện vùng sâu vùng xa [25]. Trong một nghiên cứu quốc gia về tỷ lệ lưu hành bệnh lao ở Việt Nam của Nguyễn Bình Hòa và cộng sự thực hiện năm 2006-2007 trên 94.179 người từ 15 tuổi trở lên tại 70 xã, kết quả ghi nhận 269 trường hợp mắc bệnh lao và tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao gấp 5,1 lần ở nữ, tăng theo độ tuổi, ở nông thôn cao hơn ở thành thị hoặc vùng sâu vùng xa và thể hiện độ dốc từ bắc xuống nam [26]. Sự biến đổi kiểu gen đặc biệt là các dòng vi khuẩn, có liên quan đến sự biến đổi về khả năng truyền bệnh và xu hướng kháng thuốc. Nghiên cứu trước đó cho thấy dòng dõi Bắc Kinh phổ biến nhất ở miền Bắc Việt Nam, đặc biệt là ở các khu vực thành thị [27]. Những kiểu gen này được biết là có liên quan đến tỷ lệ kháng thuốc cao [28-30] và tỷ lệ lây truyền bệnh cao [29]. Một nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh của những người tiếp xúc trong gia đình với những bệnh nhân lao ở các hộ gia đình ở Hà Nội của GJ Fox và cộng sự cho kết quả trong số 545 người tiếp xúc với hộ gia đình của 212 bệnh nhân, tỷ lệ mắc bệnh trong số những người tiếp xúc trong nghiên cứu là 0,73% với bốn người được chẩn đoán mắc bệnh lao tại thời điểm đánh giá ban đầu và một người được chẩn đoán mắc bệnh lao trong 12 tháng tiếp theo sau khi khám sàng lọc ban đầu [31]. 1.1.3. Điều trị lao Điều trị lao phổi bao gồm năm nguyên tắc sau: [12] - Phối hợp các thuốc chống lao: phối hợp các thuốc có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao; đối với lao còn nhạy cảm với thuốc phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và 2 loại với giai đoạn duy trì; với - lao đa kháng phối hợp ít nhất 5 thuốc có hiệu lực bao gồm PZA và 4 thuốc lao hàng 2 có hiệu lực. Sử dụng đúng liều: nhằm tăng hiệu quả và tránh kháng thuốc; đối với trẻ em cần điều chỉnh liều hàng tháng theo cân nặng. 4 - Sử dụng thuốc đều đặn: các thuốc lao phải dùng vào cùng một thời điểm - trong ngày và xa bữa ăn. Dùng thuốc đủ thời gian và chia làm 2 giai đoạn tấn công và duy trì: Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao - trong vùng thương để tránh tái phát. Điều trị có kiểm soát trực tiếp. Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) bao gồm: isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), streptomycin (S), ethambutol (E). Ngoài ra, WHO khuyến cáo bổ sung 2 thuốc chống lao hàng 1 là rifabutin (Rfb) và rifapentin (Rpt). Phác đồ điều trị lao phổi vi khuẩn nhạy cảm với thuốc [11, 32]: • Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE với hướng dẫn giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày và giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày. Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao người lớn không có bằng chứng kháng thuốc. • Phác đồ A2: 2RHZE/4RH với hướng dẫn giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày và giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 2 loại thuốc là R và H dùng hàng ngày. Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc. • Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3 với hướng dẫn giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày và giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng hàng ngày (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần). Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh hay không rõ tiền sử điều trị có làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh, nhưng kết quả không kháng đa thuốc. Liều lượng các thuốc chống lao theo quy định 5 Bảng 1.1. Liều lượng các thuốc chống lao theo cân nặng [11] Loại thuốc Isoniazid Rifampicin Pyrazinamid Ethambutol Streptomycin Hằng ngày cho người lớn Hàng ngày cho trẻ em (*) Liều lượng (khoảng cách liều) tính theo mg/kg cân nặng 5 (4-6) Tối đa 300mg 10 (8-12) 25 (20-30) 15 (15-20) 15 (12-18) Liều lượng (khoảng cách liều) tính theo mg/kg cân nặng 10 (10–15) Tối đa 300mg 15 (10–20) 35 (30–40) 20 (15–25) (*) Trẻ em có cân nặng từ 25kg trở lên dùng thuốc theo thang cân nặng của người lớn 1.2. Tổng quan về Ethambutol 1.2.1. Cấu trúc hóa học, tính chất vật lí và hóa học Ethambutol có công thức hóa học: C10H24N2O2 và danh pháp IUPAC:(2S)-2[2-[[(2 S )-1-hydroxybutan-2-yl]amino]etylamino]butan-1-ol. Ethambutol - một dẫn xuất etylendiamin là etan -1,2-diamine , trong đó một hydro gắn với mỗi nitrogens được cắt bằng nhóm 1-hydroxybutan-2-yl (cấu hình S, S). Ở điều kiện bình thường Ethambutol có dạng bột tinh thể, màu trắng hoặc gần trắng, không mùi hoặc gần như không mùi và có vị đắng nhẹ, hòa tan trong cloroform , metylen clorua ; ít hòa tan trong nước, benzen. Ethambutol bền vững với nhiệt độ và ánh sáng, dễ hút ẩm , điểm nóng chảy khoảng 202 ͦ C có công thức cấu tạo của nó là : [33, 34] Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Ethambutol [33] Hoá tính nổi bật của ethambutol là tính base. Dạng muối hydroclorid dễ tan trong nước và là chế phẩm dược dụng. Ngoài ra, trong phân tử ethambutol có hai nguyên tử carbon bất đối xứng nên có các đồng phân quang học. Các tính chất này có thể được áp dụng để định tính và định lượng ethambutol [35]. 1.2.2. Cơ chế tác dụng Ethambutol khuếch tán vào tế bào Mycobacterium. Khi vào bên trong tế bào, ethambutol ức chế arabinosyltransferase, ngăn cản sự hình thành các thành phần của thành tế bào arabinogalactan và lipoarabinomannan, và ngăn chặn sự phân chia tế bào [36-38]. Ở M. tuberculosis, các gen embCAB, được tổ chức như một operon, mã cho 6 arabinosyltransferase [39, 40]. EmbA và EmbB cần thiết cho sự tổng hợp arabinogalactan còn EmbC liên quan đến khả năng tồn tại của M. tuberculosis qua quá trình tổng hợp lipoarabinomannan [41, 42]. Nồng độ arabinogalactan giảm trong thành tế bào làm giảm số lượng vị trí liên kết đối với axit mycolic, dẫn đến sự tích tụ của axit mycolic, trehalose monomycolate và trehalose dimycolat. Điều này dẫn đến ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn [34, 43, 44]. Ngoài ra EMB thể hiện hoạt động hiệp đồng với INH thông qua cơ chế EMB tăng cường hoạt động liên kết DNA của EtbR – protein có chức năng kìm hãm phiên mã đối với sự biểu hiện của inhA. Điều này dẫn đến việc giảm enoyl-ACP reductase của hệ thống tổng hợp axit béo loại II, một loại enzyme sinh tổng hợp axit mycolic thiết yếu của thành tế bào; do đó INH có thể tiêu diệt mycobacterium một cách dễ dàng hơn [45]. Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của Ethambutol [46] 1.2.3. Dược động học • Hấp thu Ethambutol được hấp thu nhanh (75 - 80%) qua đường tiêu hóa. Sự hấp thu ethambutol không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sau khi uống liều đơn 25 mg/kg thể trọng được 2 - 4 giờ, nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 2 - 5 microgam/ml và sau 24 giờ không còn phát hiện được nồng độ thuốc trong huyết thanh. Ở người bệnh suy thận, nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể cao hơn và có tích lũy [47, 48]. Hấp thu chậm và không hoàn toàn thường gặp ở trẻ em, do đó nồng độ đỉnh của thuốc thường không đạt được khi dùng liều tiêu chuẩn [49]. Trong một nghiên cứu riêng biệt, AUC 0-8 thay đổi từ 6,3 ± 5,5 giờ * mg / L đến 10,8 ± 7,6 giờ * mg / L tùy thuộc vào đa hình di truyền CYP1A2 [50]. 7 • Phân bố Thuốc phân bố vào phần lớn các mô và dịch cơ thể, nồng độ cao nhất ở hồng cầu, phổi, thận và nước bọt; nồng độ thấp hơn ở dịch màng bụng, dịch màng phổi, não và dịch não tủy [47]. Khoảng 10 đến 50% có thể khuếch tán vào dịch não tủy khi màng não bị viêm [48]. Nồng độ trong dịch não tủy thay đổi cao, dao động từ 4% đến 64% nồng độ trong huyết thanh trong bệnh cảnh viêm màng não [33]. Ở người bị viêm màng não uống liều ethambutol 25 mg/kg có nồng độ đỉnh trong dịch não tủy dao động từ 0,15 - 2,0 microgam/ml [47]. Ethambutol qua nhau thai vào máu dây rốn và nước ối, thuốc còn vào sữa mẹ với nồng độ xấp xỉ nồng độ thuốc trong huyết tương. Thể tích phân bố Vd = 1,6 lít/kg [47, 48]. • Chuyển hóa Có tới 15% lượng ethambutol chuyển hóa ở gan bằng quá trình hydroxyl hóa, tạo thành dẫn chất aldehyd và acid dicarboxylic không có hoạt tính và sau đó được bài tiết qua nước tiểu [34, 47, 51]. • Thải trừ Nửa đời thải trừ của thuốc sau khi uống là 3 – 4 giờ, kéo dài hơn ở người bệnh có rối loạn chức năng thận hoặc rối loạn chức năng gan và có thể kéo dài đến 8 giờ nếu suy thận. Ethambutol thải trừ qua nước tiểu tới 80% trong vòng 24 giờ (khoảng 50% ở dạng không chuyển hóa và 15% ở dạng chuyển hóa không có hoạt tính) [47, 52]. Độ thanh thải ethambutol qua thận là khoảng 7 ml/min/kg cân nặng; thuốc được thải trừ qua bài tiết ở ống thận bên cạnh quá trình lọc ở cầu thận [52]. Khoảng 20 22% liều uống được bài tiết qua phân dưới dạng không chuyển hóa. Loại trừ được ethambutol bằng thẩm phân phúc mạc và ở mức độ ít hơn bằng thẩm phân thận nhân tạo [47]. 1.2.4. Phổ tác dụng của Ethambutol Ethambutol là một thuốc chống lao tổng hợp thuộc nhóm thuốc hàng đầu, có tác dụng kìm khuẩn. Ethambutol có tính đặc hiệu cao và chỉ có tác dụng đối với các chủng thuộc họ Mycobacteria. Gần như tất cả các chủng Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii và một số chủng M. avium đều nhạy cảm với ethambutol. Thuốc cũng ức chế sự phát triển của hầu hết các chủng vi khuẩn lao kháng isoniazid và streptomycin [34, 47]. MIC của ethambutol là 0,5–2 mg / L ở các chủng M. tuberculosis phân lập lâm sàng, khoảng 0,8 mg / L đối với M. kansasii và 2-7,5 mg / L đối với M. avium. Các loài Mycobacterium sau đây cũng nhạy cảm: M. gordonae, M. marinum, M. 8 scrofulaceum, và M. szulgai. Tuy nhiên, phần lớn M. xenopi, M. fortuitum và M. chelonae đã được báo cáo là kháng [49]. Khả năng kháng ethambutol tự nhiên và có được đã được chứng minh invitro và in vivo ở các chủng M. tuberculosis. Trong ống nghiệm, đề kháng với ethambutol dường như xảy ra theo từng bước. Các chủng M. tuberculosis ban đầu nhạy cảm kháng thuốc phát triển nhanh chóng nếu ethambutol được sử dụng đơn độc trong điều trị bệnh lao lâm sàng. Vì vậy ethambutol không được sử dụng đơn độc để điều trị bệnh lao mà phải dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác theo hướng dẫn điều trị của Tổ chức y tế thế giới [34, 47]. Khi ethambutol được kết hợp với các thuốc chống lao khác trong điều trị bệnh, sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc có thể bị trì hoãn hoặc ngăn chặn. Không có bằng chứng về sự đề kháng chéo giữa ethambutol và các thuốc chống lao khác hiện có ở Mỹ [34]. Trong khi nghiên cứu về tính kháng với EMB còn hạn chế, một nghiên cứu cho thấy EMB có khả năng diệt khuẩn cao khi M. tuberculosis thiếu yếu tố Sigma SigB hoặc SigE, cho thấy rằng yếu tố sigma SigB và SigE có thể tạo ra khả năng dung nạp khi phơi nhiễm với EMB [53]. 1.2.5. Cơ chế kháng thuốc của Ethambutol Các đột biến trong gene embB với đột biến ở vị trí embB 306 là kết quả trong hầu hết các nghiên cứu về cơ chế kháng ethambutol [54, 55]. Một số nghiên cứu khác cũng đã tìm thấy đột biến trong embB 306 ở các chủng nhạy cảm với ethambutol [56]. Tuy nhiên ở nghiên cứu với một số lượng lớn các chủng M. tuberculosis phân lập cho thấy rằng các đột biến trong embB 306 không nhất thiết liên quan đến việc đề kháng với ethambutol mà có khuynh hướng phát triển khả năng kháng với số lượng thuốc ngày càng tăng và khả năng lây truyền [57]. Trên thực tế, các nghiên cứu về trao đổi alen đã chỉ ra rằng các đột biến riêng lẻ gây ra một số thay thế axit amin nhất định tạo ra đề kháng ethambutol [58]. Gần đây các tác giả đã báo cáo rằng các đột biến trong gen sinh tổng hợp, sử dụng decaprenylphosphoryl-B- D -arabinose (DPA), Rv3806c và Rv3792, cùng với các đột biến trong embB và embC tích tụ, làm phát sinh một loạt các MIC của ethambutol tùy thuộc về loại và số lượng đột biến [59]. Những phát hiện này có thể ảnh hưởng đến việc phát hiện chính xác kháng ethambutol bằng các phương pháp phân tử hiện tại. Tuy nhiên vẫn còn khoảng 30% chủng kháng ethambutol không có biểu hiện bất kỳ đột biến nào trong embB. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải xác định các cơ chế kháng thuốc khác có thể có đối với thuốc này. 9 1.2.6. Đặc điểm dược động học / dược lực học (PK/PD) của Ethambutol Các mô hình dược động học/dược lực học in vitro, cũng như trên động vật, và lâm sàng gần đây đã chỉ ra mối tương quan giữa dược động học và dược lực học của ethambutol. Trong nghiên cứu ban đầu của Dickinson và cộng sự ở chuột lang, tác dụng của ethambutol phụ thuộc vào nồng độ (Cmax / MIC). Các thí nghiệm gần đây hơn trong mô hình lây nhiễm sợi rỗng cho thấy khả năng tiêu diệt vi khuẩn của ethambutol có liên quan đến AUC0–24 /MIC, mặc dù trong một số thí nghiệm, Cmax / MIC cũng có thể giải thích cho việc tiêu diệt, trong khi T > MIC có liên quan đến việc ngăn ngừa kháng thuốc [60]. Trong nghiên cứu của Srivastava và cộng sự trên mô hình sợi rỗng thì giá trị đích dược lực học %TMIC, C max/MIC và AUC / MIC của ethambutol lần lượt là 0,25; 0,56 và 0,90 để tiêu diệt vi sinh vật. Đồng thời nghiên cứu cũng chỉ ra EC50 (Effective Concentration 50) là nồng độ cần thiết để tiêu diệt tối đa 50% đặc trưng qua tỷ lệ AUC 0–168 / MIC hoặc tỷ lệ AUC 0-24 / MIC. Các giá trị trên lần lượt là 552,9 và 79,0 [61]. Trong mô hình nghiên cứu in vitro về dược động học – dược lực học của ethambutol trên mô hình sợi rỗng, Gumbo và công sự đã chỉ ra khả năng tiêu diệt tối ưu được định nghĩa là ≥ 90% tiêu diệt tối đa (EC90). EC90 (tỷ lệ AUC0-24 / MIC) là 11,9 đối với ethambutol [62]. Nghiên cứu tương tự của Mehta và cộng sự cũng xác định mục tiêu PK/PD là tỷ lệ AUC0–24 / MIC > 11,9. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân chăm sóc đặc biệt và điều trị ngoại trú, Francisco và cộng sự cũng xác định mục tiêu đạt được AUC/MIC > 11,9 và Cmax/ MIC > 0,48 để đánh giá chế độ dùng thuốc hiện tại có hiệu quả hay không [63]. Nghiên cứu của Chigutsa và cộng sự về dược động học – dược lực học bao gồm dữ liệu trung bình về PK và MIC cho rằng Cmax / MIC > 0,46 của ethambutol dẫn đến tăng hệ số góc β là một yếu tố dự báo đáng kể về khả năng tiêu diệt vi khuẩn ở những bệnh nhân có AUC của rifampin < 35,4 mg.h / lít [64]. 1.2.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của Ethambutol 1.2.7.1. Tuổi Sự hấp thu chậm (Tmax dài hơn) và không đầy đủ của EMB thường gặp ở trẻ em, với hầu hết nồng độ đỉnh của thuốc thấp hơn. Những phát hiện này cho thấy việc nên sử dụng liều cao hơn hàng ngày ở trẻ em, đặc biệt khi các chủng lao kháng INH hoặc RMP được ghi nhận hoặc nghi ngờ [65, 66]. Điều này có thể do một số yếu tố liên quan đến tuổi như tiết axit dạ dày, thời gian làm rỗng dạ dày, nhu động đường tiêu hóa và thời gian vận chuyển của ruột ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc ở trẻ em. 10 Thành phần cơ thể và đặc điểm liên kết mô thay đổi rất nhiều theo tuổi và rất quan trọng trong việc phân phối thuốc ở trẻ em. Hoạt động của enzym gan thay đổi và kiểu đào thải ở trẻ em có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết thanh tùy thuộc vào con đường chuyển hóa của chúng [66]. Ở những bệnh nhân cao tuổi có nồng độ thuốc cao hơn vì sự suy giảm hoạt động của các đường chuyển hóa và bài tiết khi lão hóa [67]. 1.2.7.2. Giới tính Theo kết quả trong nghiên cứu Helen McIlleron và cộng sự với một nhóm bệnh nhân lao thì bệnh nhân nữ có nồng độ của rifampin và isoniazid cao hơn nhưng nồng độ ethambutol thấp hơn bệnh nhân nam [67]. 1.2.7.3. Tình trạng dinh dưỡng Tình trạng suy dinh dưỡng ở bệnh nhân lao là phổ biến; sự tương tác giữa suy dinh dưỡng và lao là hai chiều. Mức độ thay đổi của các enzym chuyển hóa thuốc trong gan dẫn đến tăng cường thanh thải ở thận và giảm nồng độ huyết thanh của thuốc gắn với protein ở những bệnh nhân có tình trạng dinh dưỡng kém dẫn đến một số kết quả như trẻ suy dinh dưỡng có nồng độ thuốc thấp hơn, bệnh nhân có BMI cao hơn có nồng độ thuốc thấp hơn, độ thanh thải (Cl) và thể tích phân bố (V) tăng cùng với cân nặng của bệnh nhân [66]. Người ta quan sát thấy rằng độ thanh thải EMB được tăng cường ở những bệnh nhân nặng hơn [68]. Trọng lượng bệnh nhân tăng lên có ảnh hưởng đến sự thất bại của liệu pháp chống lao. Vì trọng lượng là hiệp biến có ý nghĩa đến độ thanh thải toàn thân của ethambutol, sẽ giảm khả năng đạt được tỷ lệ AUC0–24/ MIC và tỷ lệ TMIC liên quan đến việc tiêu diệt vi sinh vật tối ưu và ức chế kháng thuốc là nguyên nhân tiềm ẩn làm tăng nguy cơ điều trị TB thất bại ở những người thừa cân và béo phì. Do đó, các chế độ dùng liều ethambutol mới và cá nhân hóa cần được thiết kế cho những bệnh nhân béo phì và cực kỳ béo phì [68]. 1.2.7.4. Đồng nhiễm HIV Tình trạng kém hấp thu ethambutol và các thuốc kháng lao khác có thể xảy ra ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và bệnh lao, có thể gây ra tình trạng kháng thuốc và giảm hiệu quả điều trị bệnh lao [48]. Trong 1 nghiên cứu về ethambutol ở người lớn bị lao mắc kèm HIV thì hơn một nửa nhóm thuần tập có nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn ngưỡng khuyến cáo, cho thấy rằng chế độ dùng thuốc hiện tại có thể cần sửa đổi ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV [50]. Kết quả trên cũng tương đồng trong nghiên cứu của Daniel và cộng sự: nồng độ thuốc giảm ở người bệnh lao nhiễm HIV [66]. Một nghiên cứu khác từ Ấn Độ ở trẻ em nhiễm HIV cũng cho thấy nồng 11