Khoá luận tốt nghiệp Nghiên cứu tổng hợp một số indenoisoquinoline có dẫn xuất brom ở mạch nhánh

  • Số trang: 55 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 25 |
  • Lượt tải: 0
tailieuonline

Đã đăng 27435 tài liệu

Mô tả:

TRƯỜNG ĐẠI HỌC s ư PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA: HÓA HỌC ĐẶ NG THỊ T H Ú Y NG ÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ INDENOISOQUINOLINE CÓ DẪN XUẤT BROM Ở MẠCH NHÁNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • Chuyên ngành: Hữu cơ Người hướng dẫn khoa học T h .s LỤC Q U A N G TẤN HÀ NỘI- 2015 LỜI CĂM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Với tất cả sự kính trọng và biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Lục Quang Tấn đã định hướng và hướng dẫn em tận tình trong suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến và các Thầy Cô làm việc tại phòng Hóa Dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ để em được nghiên cứu, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình. Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa cùng toàn thể các Thầy Cô trong Khoa Hóa học đã hết lòng quan tâm, dìu dắt và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập tại trường và hoàn thiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã luôn tạo điều kiện động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu khóa luận tốt nghiệp cuả mình. Hà Nội, thảng 5 năm 2015 Sinh viên Đặng Thị Thúy Ngân LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu được trình bày trong khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp một số indenoisoquinolin có dẫn xuất brom ở mạch nhánh” dưới sự hướng dẫn của ThS. Lục Quang Tấn là hoàn toàn trung thực và không trùng với kết quả của tác giả khác. Hà Nội, thảng 5 năm 2015 Sinh viên Đặng Thị Thúy Ngân MỤC LỤC MỞ Đ Ầ U ..........................................................................................................................................1 1. Lí do chọn đề t à i ................................................................................................................... 1 2. Mục đích nghiên c ứ u .........................................................................................................4 3. Nhiệm vụ nghiên c ứ u .......................................................................................................... 4 C H Ư Ơ N G 1. TỔ NG Q U A N ......................................................................................................5 1.1. Tổng quan về indenoisoquinoline............................................................................... 5 1.1.1. Công thức cấu t ạ o .....................................................................................................5 1.1.2. Mô hình phân tử trong không g ia n ....................................................................... 5 1.1.3. Công thức phân tử: C 16H 8N O 2 R ............................................................................5 1.2. Tình hình nghiên c ứ u .......................................................................................................6 1.2.1. Trên thế g i ớ i ...............................................................................................................6 1.2.2. Tình hình nghiên cứu trong n ư ớ c ....................................................................... 10 1.3. Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất indenoisoquinoline.............................. 10 1.3.1. Các dân xuất indenoisoquinolin có nhóm aminoprơpyl ở vòng B .............15 ỉ . 3.2. Các dân xuất ỉndenoỉsoquỉnoỉỉne có nhóm thế dimethylaminopropyl ở vòng B ................................................................................................................................. 19 1.3.3. Các dân xuất ỉndenoỉsoquinoỉin có vòng imdazoỉyl p r o p y l .........................21 1.3.4. Các dân xuất indenoisoquinolin có vòng morpholinopropyl ở vòng B ...22 1.3.5. Các dân xuất índenoísoquỉnoỉỉn cỏ nhóm thế ethanol a m i n o .....................23 1.3.6. Các dân chất có nhóm thế N O 2 ở vòng A và các nhóm thế halogen như Cl, F và R 1 là các nhóm amin vòng, amin bậc ỉ và bậc 2 .......................................25 1.4. Tổng quan về các phương pháp nghiên cứu trong tổng hợp hữu c ơ ................ 27 1.4.1. Phương pháp sẳc kí bản m ỏ n g ............................................................................27 1.4.2. C h i ế t ...........................................................................................................................28 1.4.3. Loại bỏ dung môi ở áp suất th ấ p........................................................................ 28 1.4.4. Sắc kỉ c ộ t ...................................................................................................................28 1.4.5. Phương pháp nhoi cột huyền p h ù ....................................................................... 29 1.4.6. Phương pháp lựa chọn chất hâp phụ và dung môi chạy cột sẳc kí............ 29 1.5. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu c ơ ............. 32 1.5.1 .Điêm nóng chảy (M p )..............................................................................................33 1.5.2. Độ quay cực ([a]n) ................................................................................................. 33 1.5.3. Phô cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonancespectroscopy, N M R ) ......................................................................................................................................33 1.5.4. Phô khối lượng (Mass spectrocopy, M S ) ..........................................................35 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP N G H IÊN c ứ u ......................... 36 2.1. Đối tượng nghiên c ứ u ................................................................................................ 36 2.2. Phương pháp nghiên c ứ u .......................................................................................... 36 2.3. Địa điểm nghiên c ứ u ...................................................................................................37 C H Ư Ơ N G 3. KẾT QUẢ N G HIÊN c ứ u VÀ THẢO L U Ậ N ........................................38 3.1. Quy trình tổng h ợ p ..........................................................................................................38 3.1.1 Tông hợp hợp chất indeno[l,2-c]isochrom en-5,l 1-dion ( 2 9 ) .................... 38 3.1.2. Tông hợp chất 6-allyl-5H-indeno[ 1,2-c]isoquinolin-5,llị6H )-dion (66a) 38 3.1.3. Tông hợp chât 6-(2,3-dibrompropyl)-5H-indeno[ì,2-c]isoquinolin5.1 l(6H )-dion ( 6 7 ) .......................................................................................................... 39 3.2. Hằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp c h ấ t ..............................................39 3.2.1. Hợp chất indeno[l,2-c]isơchromen-5,1 ì - d i o n ............................................... 39 3.2.2. Hợp chất 6-allyl-5H-indeno[ 1,2-c]isoquinolin-5,l 1 (6 H ) -d io n ................. 40 3.2.3. Hợp chất 6-(2,3-dibrompropyl)-5H-indenơ[ỉ,2-c]isoquinolin-5,1 ì(6H )d i o n ......................................................................................................................................... 40 3.3. Ket quả và thảo l u ậ n ......................................................................................................40 KẾT L U Ậ N .................................................................................................................................. 45 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT [a]D Độ quay cực Specific Optical Rotation 'H - NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Proton Magnetic Resonance Spectroscopy 13c - NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 'H - 'H COSY 'H - 'H Chemical Shift Correlation Spectroscopy 2 D -N M R Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều Two - Dimentional NM R cc Sắc kí cột DEPT Distortionless Enhancem ent by Polarisation Transfer E I-M S Phổ khối lượng va chạm elctron Electron Impact Mass Spectrometry E S I-M S Phổ khối lượng phun mù điện tử Electron Spray ionizasion Mass Spectra EtOAc Ethylacetat F A B -M S Phổ khối lượng ban phá nguyên tử nhanh Fast Atom B om bardm ent Mass Spectrometry HM BC Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity HM QC Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence H R - F A B - MS Phổ khối lượng ban phá nguyên tử nhanh phân giải cao High Resolution Fast Atom Bom bardm ent Mass Spectrometry IR Phổ hong ngoại Infrared Spectroscopy °c ĐỘ Cencius Me Nhóm Methyl NBS N-Bromosuccinimide MS Phổ khối lượng Mass Spectroscopy NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy PTSA /7-Toluenesulfonic acid TCL Sac kí lớp mỏng Thin Layer Chromatography THF Tetrahidrofuran D M AP 4-Dimethylaminopyridine DM F Dimethylfomamide EDCI 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide NBS N-Bromsuccinimide Tdpl Tyrosyl-DNA phosphodiesterase Ĩ Topi Topoisomerase I Val Valine Thr Threonine Pro Proline Lys Lysine His Histidine Tyr Tyrosyl N Asparagine Q Glutamine E Glutamic-acid DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BẢNG BIÉU Hình 1: Sự gia tăng của số người mắc căn bệnh ung thư ( giai đoạn 2012- 2 035).............. 1 Hình 2: Camptothecin và một số dẫn x u ấ t....................................................................................3 Hình 3: M ột số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi Mark C ushm an.................................................................................................................................................6 Hình 4: Một số dẫn chất indenoisoquinolin mới được tổng hợp ở Việt N a m .................. 10 Hình 5: Sự tạo phức T opl - D N A ...................................................................................................11 Hình 6: Mô hình hoạt động của T d p l .......................................................................................... 13 Hình 7: Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm aminopropyl ( 38a- 40 b )....................15 Hình 8: Mô hình liên kết giả của 39 trong trung tâm hoạt đông của T d p l ........................ 16 Hình 9: Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm aminopropyl (4 1 a,b )...........................17 Hình 10: Khảo sát hoạt tính của hợp chất 41 a,c........................................................................ 17 Hình 1 l:C ác dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm aminopropyl với nhóm thế ởC3 ...18 Hình 12 : M ột số dẫn chất của indenoisoquinoline khi thay thế nhóm -N H 2 bằng 1 số nhóm khác ( -OH, -Br, N3, m orpholinyl__ ) .........................................................................19 Hình 13 : Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm thế d im e thylam inopropyl............ 19 Hình 14: Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl................................. 21 Hình 16: Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm the ethanol a m i n o .............................. 23 Hình 17: Các dẫn chất có nhóm thế N 0 2 ở vòng A và các nhóm thế halogen như Cl, F và RI là các nhóm amin vòng, amin bậc 1 và bậc 2 ..................................................... 25 Hình 18: Phổ 13C-NM R của hợp chất 6 7 .................................................................................42 Hình 19: Phổ 13C-NMR của hợp chất 68 ................................................................................. 44 Bảng 1: Ket quả thử hoạt tính gây độc tế bào (IC50a) và hoạt tính ức chế Topl của các dẫn xuất indenoisoquinolin từ 38a-40bl5 Bảng 2: Hoạt tính gây độc (GI50 |J.M) của các dẫn chất từ 48,50, 51................................. 19 Bảng 3: Hoạt tính gây độc (GI 50 M-M) của các dẫn chất từ 52 - 54 .....................................22 Bảng 4: Hoạt tính gây độc (GI50 |aM) của các dẫn chất từ 55 - 5 8 ....................................23 Bảng 5: Hoạt tính gây độc (GI50 |J.M) của các dẫn chất từ 78 - 81................................... 24 Bảng 6: Hoạt tính chống ung thư tế bào của các dẫn chất 63a-65i...................................... 25 Sơ đồ 1: Các con đường tổng hợp indeoisoquinoline................................................................ 7 Sơ đồ 2: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác n h a u ..........................................................8 Sơ đồ 3: Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ 2- carboxybenzaldehyde và phthalide................................................................................................. 9 Sơ đồ 4: Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ của 6-cyano-3hydroxyphthalide với p h th a lid e ...................................................................................................... 9 Sơ đồ 5: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin............................................... 36 Sơ đồ 7: Cơ chế hình thành sản phẩm 6 7 ....................................................................................41 Sơ đồ 8: Cơ chế hình thành sản phẩm 6 8 ................................................................................... 43 MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tàỉ Ung thư là căn bệnh giết người số 1 thuộc nhóm bệnh không lây (noncommunicable diseases - NCDs), có tỉ lệ từ vong hàng đầu và chiếm 1/5 các ca tử vong trên toàn thế giới. Quỹ Nghiên cứu Ung thư thế giới (World Cancer Research Fund) cho biết có khoảng 14,1 triệu người mỗi năm được chẩn đoán mắc bệnh ung thư trong đó có khoảng 8,2 triệu trường hợp tử vong, nhưng con số này được dự đoán sẽ tăng lên 19 triệu vào năm 2025, 22 triệu vào năm 2030 và 24 triệu vào năm 2035. Con số trên tương đương với việc cứ 54 giây trôi qua sẽ có người thiệt mạng vì căn bệnh này. Với tỷ lệ ung thư hiện tại, thì 1/5 nam giới và 1/ố phụ nữ trên toàn thế giới sẽ mắc bệnh ung thư trước tuổi 75, trong đó cứ 1 trong 8 người đàn ông và 1 trong 12 phụ nữ sẽ chết vì căn bệnh này. Trong năm 2012, các bệnh ung thư phổ biến nhất được chẩn đoán là ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại tràng hoặc ung thư ruột, trong đó nguyên nhân phổ biến nhất gây từ vong do ung thư là ung thư phổi, ung thư gan và ung thư dạ dày [15]. P re d ic te d g lo b a l c a n c e r ca s e s Cases (millions) 0 --------------------------------------------------------------- — 2012 2015 2020 2025 2030 203 5 S ource. W H O G lo b o C a n Hình 1: Sự gia tăng sổ người mac căn bệnh ung thư (giai đoạn 2012- 2035) Mặt khác, chi phí cho điều trị ung thư đang là gánh nặng kinh tế, xã hội cho tất cả các quốc gia trên toàn cầu. Mỗi năm, ước tính nền kinh tế toàn cầu phải chi 1,16 nghìn tỷ đô la Mỹ dành cho phòng chống và điều trị ung thư, đó là chưa kể đến những giá trị kinh tế bị mất đi do các cá nhân không thể lao động, tạo ra của cải vật chất khi 1 mắc ung thư hoặc từ vong sau điều trị. N hững tổn hại về kinh tế toàn cầu do ung thư gây ra cho các cá nhân, gia đình và xã hội ước tính khoảng 2,5 nghìn tỷ đô la M ỹ mỗi năm [14]. Bài viết “Gánh nặng ung thư: Thách thức và cơ hội của Việt N a m ? ” đăng trên trang vietnamnet.vn ngày 20/12/2014 đã đưa ra số liệu thống kê mới nhất của Hiệp hội Ung thư Việt Nam. Theo đó, mỗi năm Việt Nam có khoảng 110.000 ca mắc ung thư mới và tỉ lệ từ vong chiếm gần 75% cao hơn tỉ lệ tử vong trung bình của thế giới chỉ là 60% và là một trong những quốc gia có tỉ lệ từ vong do ung thư cao nhất thế giới. Năm 1990, Việt Nam chỉ có 2 bệnh viện ung bướu ở TP.HCM và Hà Nội. Đen thời điểm hiện nay, chúng ta đã có thêm nhiều bệnh viện ung bướu cả công lẫn tư. Đen năm 2014, Bệnh viện ung thư Trung ương - bệnh viện к đã có thêm 3 cơ sở điều trị ung thư. Chúng ta có bệnh viện ung bướu Hà Nội, bệnh viện ung bướu TP.H CM , bệnh viện ung bướu Cần Thơ, các trung tâm ung bướu, khoa ung bướu ở bệnh viện đa khoa tại các tỉnh, thành phố lớn chưa kể các bệnh viện ung bướu tư nhân đã hoạt động được một vài năm trở lại đây như bệnh viện Ung thư Đà Nằng, bệnh viện ung bướu Hưng V iệt.... PGS Trần Văn Thuấn, Phó Giám đốc Bệnh viện K, Viện trưởng Viện Nghiên cứu và Kiểm soát ung thư cũng cho biết, mỗi năm viện к tiếp nhận thêm 20-30% lượng bệnh nhân mới và điều đáng chú ý là độ tuổi mắc ung thư ở Việt Nam sớm hơn so với thế giới đến 2 thập niên. Cụ thể là trên thế giới, độ tuổi mắc ung thư cao từ 6080 tuổi. Còn ở Việt Nam , độ tuổi này chỉ vào khoảng 40-60 tuổi [14]. Tất cả những số liệu trên đủ đê thấy ung thư đang có ảnh hưởng như thế nào đối với sức khỏe và tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà còn ở trên toàn thế giới. N gày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, Topoisomerase là đích đến hiệu quả trong việc nghiên cứu và tổng hợp thuốc điều trị ung thư vì Topoisomerase bị ức chế sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia rất nhanh chóng. Trong cơ the song, Topoisomerase I (Top I) là enzym xúc tác cho nhiều thay đổi về cấu trúc liên kết của phân tử DNA, tạo điều kiện cho những quá trình sinh lý quan trọng diễn ra bên trong tế bào ung thư như phiên mã, sao mã và phân ly vào 2 nhiễm sắc thể. Vai trò của Top I là để tháo xoắn DNA bằng cách tạo ra một sợi nucleotit duy nhất. Trong đó enzyme sẽ liên kết hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Như vậy sự tồn tại và phát triển của tế bào nhân chuẩn phụ thuộc vào enzyme Top I. Do đó, nó là mục đích trị liệu tiềm năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thể ức chế Top I đó là ức chế khả năng tháo xoắn của các sợi DNA và phương pháp thứ 2 là gây “ngộ độc” enzyme bằng cách đặt nó như một phức hợp cộng hóa trị với DNA.[9] Trước đây, người ta sử dụng camptothecin (1) như chất gây ức chế Top I. Các dẫn xuất Camptothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các chất gây ức chế Top I duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The U.S.Food and Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [10]. Các hợp chất này là sản phẩm tan trong nước được bán tổng hợp từ campothecin. Topotecan (2) (Hycamtin) được sử dụng cho chống ung thư buồng trứng và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCL). ĩrinotecan (3) (Camptosar, Campto) được sử dụng rộng nhiều trong điều trị khối u ác tính ở đường tiêu hóa (colorectal và gastroesophageal). Topotecan và Irinotecan cũng được dùng trong điều trị khối u ác tính ở não (glioblastomas), sarcomas... Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc Topotecan và Irinotecan còn có nhiều nhược điểm như: Camptothecin rất nhanh mất hoạt tính do thủy phân vòng E (vòng lacton) ngay cả trong môi trường pH sinh lý và độc với tủy xương. [4] G 1 (campothecỉn) 2 (topotecan) 3 (Irinotecan) Hình 2: Camptothecin và một sổ dân xuất Do những nhược điểm của Camptothecin như vậy, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tổng hợp các indenoisoquinolin để gây ức chế Top I. Indenisoquinolin là lớp chất có tính ổn định, không bị thủy phân, không gây độc giống như Camptothecin 3 nhưng lại có hoạt tính sinh học thấp hơn rất nhiều. Do vậy, các cuộc nghiên cứu đã được tiến hành nhằm cải thiện và nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Việc nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolincó ý nghĩa thực tiễn vô cùng quan trọng trong việc điều trị ung thư trên thế giới cũng như là ở Việt Nam. Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là: “Nghiên cứu tổng hợp m ột số indenoisoquinolin có dẫn xu ấ t brom ở mạch nhánh 2. Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất của indenoisoquinolin bằng cách đính các nhóm thế có gắn brom vào khung indenoisoquinolin nhằm tăng hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Từ đó tạo cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất hữu cơ nói chung và nâng cao hoạt tính sinh học cho các dẫn chất của indenoisoquinolin nói riêng, góp phần vào sự phát triển của y học thế giới cũng như y học Việt Nam hiện đại về lĩnh vực chống ung thư. 3. Nhiệm vụ nghiên cửu - Nghiên cứu các tài liệu tham khảo liên quan đến đề cáo khoa học, các công trình khoa học đã làm thành công về đề tài (các đề tài, bài báo tài). - Nghiên cứu các hướng tổng hợp, các cơ chế và dự đoán các hướng sản phẩm của các phản ứng. - Tổng hợp một số indenoisoquinolin có dẫn xuất brom ở mạch nhánh. - Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm tổng hợp. 4 CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN 1.1. Tổng quan về ỉndenoisoquỉnoline 1.1.1. Công thức cẩu tạo Khung cacbon bao gồm vòng A và B là vòng isoquinolin và vòng c và D là vòng indeno Danh pháp: 6-R -6H -indeno[l,2-c]isoquinolin-5,l 1-dion. 1.1.2. M ô hình phân tử trong không gian 1.1.3. Công thức phân tử: CióHgNOiR. 5 1.2. Tình hình nghỉên cứu 1.2.1. Trên thế giới Hợp chất indenoisoquinolin (4) (NSC 314622) được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1978 bởi Mark Cushm an và cộng sự, thể hiện hoạt tính ức chế Top I nên hiện nay có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin (4) và nghiên cứu hoạt tính ức chế Top I của các dẫn chất của nó. M ột số dẫn xuất của indenoisoquinolin như: Indotecan (5) và Indimitecan (6) đã được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Các hợp chất này có hoạt tính cao hơn so với thuốc hệ campothecin nhưng không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân vì không có vòng lactam. [11] 5 4 (NSC314622) 6 Hình 3: M ột sổ dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi M ark Cushman. 6 *Các phương pháp tống hợp : path d 10 -:ï5ï^^path c ỌBn 12 ỌBn NHMe NC" 13 14 16 Sơ đồ 1: Các con đường tông hợp indeoisoquinolỉne. Hiện nay phương pháp tổng hợp khung indenoisoquinolin được thực hiện theo các phương pháp chính sau đây: Phương pháp thứ nhất (path a) : tông hợp dựa trên phản ứng của benz[d]indeno[l,2-b]pyran-5,l 1-diones 8 với các nhóm amin bậc 1. Phương pháp thứ hai (path b) : nhờ phản ứng ngưng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau. Đầu tiên là phản ứng ngưng tụ Schiff bazo 11 với homophthalic anhydrides 10 tạo sản phảm ưu tiên cis-iso quinolones 12, tiếp đó là thế SOCỈ 2 nội phân tử và cuối cùng là phản ứng Fried-Crafts. 7 i:xrc00H MeO Y Y " Ro 17 COOH R’ O '^ ^ 'C O O H 19 18 Sơ đồ 2: Tông hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ S c h iff khác nhau Sơ đồ 2: Tác nhân và điều kiện phản ứng: a) H 2CO, H 2 O, HC1, AcOH, 120°c 0°c đến lưu; (d) 3- bromopropylamine, HBr, Et 3N, Na2SÜ4, CH CI 3 , nhiệt độ phòng; (e) CH CI 3 , 0°c đến đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H 2 O, nhiệt độ phòng, (ii) K M 11 O 4 , H 2O, nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lưu; (c) AcCl, đun hồi nhiệt độ phòng; (g) SOCỈ 2 , nhiệt độ phòng; (f) imidazole hoặc morpholine, Nai, DMF, 70°c. Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6) như mô tả trong sơ đồ sau: Bước chìa khóa tổng hợp khung indenoisoquinolin là phản ứng ngưng tụ chất 20 với bazơ Schiff nhận được axit 23 chọn lọc ở dạng cis. Tiếp theo, cis axit phản ứng với SOCỈ 2 tạo thành clorua axit, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel-C rafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất 24. Sau cùng hợp chất 24 được phản ứng với các amin nhận được các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6) Phương pháp thứ ba (path c): tổng hợp nhờ phản ứng thế của NH tự do với hợp chất 3-arylisoquinolones (12) đã được phản ứng với adilithiated toluamide (13) benzonitrile (14) có sự đóng vòng trong quá trình phản ứng. 8 Phương pháp thứ tư (path d) : Phương pháp tổng hợp khung indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của 2-carboxybenzalđehyde (26) và phthalide (27) trong sự có mặt của N aO M e, M eOH tạo thành sản phẩm trung gian (28), sau đó chuyên hóa thành lăcton (29) nhờ phản ứng vòng hóa trong môi trường axit chỉ trong một bước phản ứng nhờ thiết bị loại nước D ean-S tark. Sau đó, lăcton (29) được chuyển thành indenoisoquinolin khi phản ứng với amin bậc một (sơ đồ 3). o CHO Q COOH 26 27 Sơ đổ 3: Tông hợp các indenoỉsoquỉnoỉỉn bằng phản ứng ngưng tụ 2carboxybenzaldehyde và phthalicle. Sơ đồ 3: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) N aO M e, M eOH, EtOAc, 65°C; (b) HC1, PTSA, benzene, đun hồi lưu. OH Br 0 NC p p NC NC o Ồ 32 o 31 30 33 NH, d ho/E e 35 R= — 1— /^N 37 R= N(CH3)2 34 0 Sơ đồ 4: Tông hợp các indenoỉsoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ của 6-cyano-3hydroxyphthalide với phthalide 9 Sơ đồ 4: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) 3-Cl-perBzOH, NBS, hv, CCU; (b) H 2 O, đun hồi lưu; (c) (i) NaO M e, M eOH, EtOAc, (ii) HC1, (iii) pTsOH, PhH; (d) THF, Et 3N, đun hồi lưu; (e) CHCI 3 , Et 3N, đun hồi lưu. Các hợp chất khung indenoisoquinolin cũng được tổng hợp nhờ phản ứng ngưng tụ của 6-cyano-3-hydroxyphthalide isochromenone (32) với phthalide (33) nhận được (34), sau đó qua các phản ứng chuyển hóa như mô tả ở sơ đồ 2 tạo thành các dẫn xuất indenoisoquinolin 35 - 37 (sơ đồ 4) [12]. Ngoài công trình của Mark Cushman và các cộng sự, có nhiều công trình đã nghiên cứu tổng hợp nhiều dẫn chất của indenoisoquinolin với các nhóm thế vòng A và vòng D khác nhau khi sử dụng các nguyên liệu đầu là các dẫn chất của chất (17) và (21) có các nhóm thế khác nhau. Chúng tôi tiến hành tông hợp một số indenoisoquinolin có dẫn xuất brom ở mạch nhánh theo phương pháp thứ tư này với ưu điểm là ít tạo phản ứng phụ với hiệu suất cao. 1.2.2. Tình hình nghiên cứu trong nước Hiện nay, trong nước chưa có công trình nào công bố về tổng hợp các hợp chất khung indenoisoquinolin. Nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã thành công tổng hợp một số dẫn chất mới của indenoisoquinoline. 67: R= -CH2CH(Br)CH2Br 68: R= -C6H4Br Hình 4: M ột sô dân chất indenoisoquinolin mới được tông hợp ở Việt Nam. 1.3. Hoạt tính sinh học cùa một số dẫn xuất indenoisoquinoline Ở sinh vật nhân chuẩn, topoisomerase I ( T o p l) là một enzyme cần thiết cho nhiều quá trình quan trọng của tế bào vì nó giúp giãn xoắn DNA sợi kép khi DNA 10 thực hiện các quá trình tái bản và phiên mã. Cơ chế tác động của T opl bắt đầu với sự tấn công nucleophin của các nhóm hydroxyl Tyr723 của enzyme tới một liên kết phosphodiester trong DNA, thay các đầu 5' trở thành đồng hóa trị gắn liền với các đầu 3' của DNA, hình thành 1 liên kết cộng hóa trị phức tạp: T o p l-D N A . T o p l-D N A là một phức trung gian chuyển tiếp trong phản ứng xúc tác của T o p l, giúp quá trình tháo xoắn DNA được tiến hành nhanh chóng. Tuy nhiên T opl cũng rất dễ bị mất hoạt tính do các tác động từ môi trường trong và ngoài tế bào, dẫn đến sự sai khác, đứt gãy DNA, một số đơn vị DNA bị oxy hóa hoặc sửa đổi... . Các tác nhân đó gây ra sự sắp xếp sai giữa các 5'-hydroxyl với các liên kết phosphodiester tyrosyl-DNA làm gián đoạn sự tạo phức T o p l-D N A và ức chế các phản ứng của T opl.[6] vAAAAAAAT Hình 5: Sự tạo phức T opỉ- DNA. M ặt khác, trong tế bào liên kết phosphodieste được thủy phân bằng các enzyme đặc hiệu phospholipaza D ở nhiều môi trường khác nhau. Trong đó Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (T d p l) đã được chứng minh là siêu enzyme chỉ xúc tác cho quá trình thủy phân liên kết phosphodiester giữa Tyr723 của xúc tác Topl và DNA-3'- 11
- Xem thêm -