Khoá luận tốt nghiệp Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các hydrocarbon

  • Số trang: 55 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 28 |
  • Lượt tải: 0
tailieuonline

Đã đăng 27679 tài liệu

Mô tả:

TRƯỜNG ĐẠI HỌC s ư PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ===goUo3=== vủ THỊ TÂM NGHIÊN cúu TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ MẠCH NHÁNH LÀ CÁC HIĐROCACBON KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • C huyên ngành: H óa học hữu cơ Người hướng dẫn ThS. LỤC QUANG TÁN HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Với tất cả sự kính trọng và biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Lục Quang Tấn đã định hướng và hướng dẫn em tận tình trong suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến và các Thầy Cô làm việc tại phòng Hóa Dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ để em được nghiên cún, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình. Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa cùng toàn thế các Thầy Cô trong Khoa Hóa học đã hết lòng quan tâm, dìu dắt và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập tại trường và hoàn thiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã luôn tạo điều kiện động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cún khóa luận tốt nghiệp cuả mình. Hà Nội, ngày 6 thảng 5 năm 2015 Sinh viên Vữ Thị Tâm LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu được trình bày trong khóa luận: “Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các hiđrocacbon” dưới sự hướng dẫn của ThS. Lục Quang Tấn là hoàn toàn trung thực và không trùng với kết quả của tác giả khác. Hà Nội, ngày 6 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Vũ Thị Tâm DANH MỤC CÁC CHŨ VIẾT TẮT [a]D Độ quay cực Specific Optical Rotation 'H - NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Proton Magnetic Resonance Spectroscopy l3C - NMR l3C - NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 'H - 'H cosy 2D - NMR 'H - 'H Chemical Shift Correlation Spectroscopy Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều Two - Dimentional NMR ACCN Azobiscyclohexanecarbonitrile AIBN Azobisisobutyronitrile BnCl Benzylchloride cc Sắc kí cột DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer DIAD Diisopropyl azodicarboxylate Column Chromatography DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylfomamide EDCI 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide El - MS Phổ khối lượng va chạm elctron Electron Impact Mass spectrometry ESI - MS Phổ khối lượng phun mù điện tử Electron Spray ionizasion Mass Spectra Et Ethyl EtOAc Ethyl acetat FAB-MS Phổ khối lượng ban phá nguyên tử nhanh Fast Atom Bombardment Mass spectrometry HBTU 2-( 1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3 ,3 -tetram ethyluronium hexafluorophosphate HMBC Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity HMQC Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence HR - FAB MS Phổ khối lượng ban phá nguyên tử nhanh phân giải cao High Resolution Fast Atom Bombardment Spectrometry IR Phổ hong ngoại Infrared Spectroscopy KHMDS Kali hexamethyldisilazane Me Nhóm Methyl MS Phổ khối lượng Mass Spectroscopy NBS N-Bromosuccinimide NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy °c ĐỘ Cencius Pr Praseodymium Psi Persquareinch PDC Pyridinium dichromate PMBC1 /7-Methoxybenzylchloride PMB /?-Methoxybenzyl PMBC1 /?-Methoxybenzylchloride PTSA /?-Toluenesulfonic acid RCM Ring-closing metathesis TCL Sắc kí lóp mỏng Thin Layer Chromatography THF Tetrahidrofuran Mass DANH MỤC CÁC HÌNH VỄ VÀ BẢNG BIỂU Hình 1. Camptothecin và một số dẫn xuất..........................................................2 Hình 2. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi Mark Cushman..............................................................................................5 Hình 3. Một số dẫn chất indenoisoquinolin mới được tổng họp ở Việt Nam. 19 Hình 4. Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm thế dimethylaminopropyl.... 20 Hình 5. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng morpholinopropyl..............21 Hình 6 . Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl............... 22 Hình 7. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm the ethanol amino.............24 Hình 8 ’.Phổ *H - NMR của họp chất6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2-c] isoquinolin-5,1 l( 6 H)-dion (84a)...............................................................40 Hình 8 . Phổ l3C - NMR của họp chất6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2-c] isoquinolin-5,1 l( 6 H)-dion (84a).............................................................. 41 Hình 8 ” . Cấu trúc hóa học của họp chất . 6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2c]isoquinolin-5,l l( 6 H)-dion (84a).......................................................... 41 Hình 9. Phổ 'H - NMR của hợp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion (84b)..... .................................................................. ..........42 Hình 9’. Cấu trúc hóa học của hợp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin5,1 l( 6 H)-dion (84b).......... .................... ...................................................42 Hình 10. Phổ 'H - NMR của họp chất 6-(2-metoxyetyl)-5H-indeno[l,2-c] isoquinolin-5,11 (6 H)-dion (84c)..............................................................43 Hình 10’. Cấu trúc hóa học của họp chất 6-(2-metoxyetyl)-5H-indeno[l,2-c] isoquinolin-5,11 (6 H)-dion (84c)..............................................................44 Bảng 1 . Hoạt tính gây độc tế bào IC50 (|uM) và hoạt tính ức chế top 1 của các hợp chất từ 23b - 28c...................................................................................9 Bảng 2 . Hoạt tính gây độc tế bào IC 50 (|uM) và hoạt tính ức chế top I của các họp chất từ 32a - 40.................................................................................13 Bảng 3. Hoạt tính gây độc (GI50 ỊjM) của các dẫn chất từ 66 - 68 ................. 21 Bảng 4. Hoạt tính gây độc (GI50 ỊiM) của các dẫn chất từ 69 - 72.................22 Bảng 5. Hoạt tính gây độc (GI50 ỊiM) của các dẫn chất từ 73- 75................. 23 Bảng 6 . Hoạt tính gây độc (GI50 ỊiM) của các dẫn chất từ 76 - 79.................24 Sơ đồ 1. Các hướng chính tổng hợp khung indenoisoquinolin........................... 6 Sơ đồ 2. Tổng hợp indeno[l,2-c]isoquinolin........................................................7 Sơ đồ 3. Tổng hợp indenoisoquinoline theo Won-Jea Cho và cộng sự..........11 Sơ đồ 4. Tổng hợp khung indenoisoquinoline thông qua phản ứng đóng vòng của (benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)(5,8-dihydro-[l,3]dioxolo[4,5-g] isoquinolin-8 -yl)methanol....................................................................... 15 Sơ đồ 5. Tổng hợp indeno[l,2-c]isoquinolin-5,l 1-dion.................................. 18 Sơ đồ 6 . Quy trình tổng họp các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế R khác nhau.................................................................................................. 35 Sơ đồ 7. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế R là các gốc hidrocacbon.................................................................................37 MỤC LỤC MỞ Đ Ầ U ...................................................................................................................6 1. Lí do chọn đề tà i...........................................................................................1 2. Mục đích nghiên cứ u ...................................................................................3 3. Nhiệm vụ nghiên cứu...................................................................................3 CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN.................................................................................. 4 1.1. Tổng quan về indenoisoquinolin..............................................................4 1.1.1. Công thức cấu tạo.................................................................................. 4 1.1.2. Danh pháp.............................................................................................. 4 1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian.......................................................4 1.1.4. Công thức phân tử ................................................................................. 4 1.2. Tinh hình nghiên cún.................................................................................5 1.2.1. Trên thế giới...........................................................................................5 1.2.2. Tinh hình nghiên cứu trong nước....................................................... 19 1.3. Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất indenoisoquinolin................. 19 1.3.1. Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm thế dimethylaminopropyl20 1.3.2. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng morpholinopropyl...........21 1.3.3. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl............. 22 1.3.4. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế ethanol am ino..........23 1.4. Tổng quan về các phương pháp nghiên cún trong tổng hợp hữu c ơ .... 25 1.4.1. Phương pháp sắc kí bản mỏng............................................................25 1.4.2. Chiết......................................................................................................26 1.4.3. Loại bỏ dung môi ở áp suất thấp........................................................ 26 1.4.4. Sắc kí cột.............................................................................................. 26 1.4.5. Phương pháp nhồi cột huyền phù....................................................... 27 1.4.6. Phương pháp lựa chọn chất hấp phụ và dung môi chạy cột sắc kí. 27 1.5. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ...... 31 1.5.1.Điểm nóng chảy (M p)......................................................................... 31 1.5.2. Độ quay cực ([a]D) ..................................................................... 32 1.5.3. Phổ cộng hưởng tù' hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonancespectroscopy, NMR).............................................................................................................. 32 1.5.4. Phổ khối lượng (Mass spectrocopy, M S)..........................................34 CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚU............ 35 2.1. Đối tượng nghiên c ú n ............................................................................... 35 2.2. Phương pháp nghiên cún........................................................................... 35 2.3. Địa điểm nghiên cứu................................................................................. 36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CÚtJ VÀ THẢO LUẬ N....................... 37 3.1 .Quy trình tổng hợp................................................................................... 37 3.1.1.Tổng họp họp chất indeno[l,2-c]isochromene-5,l 1-dione (83).... 37 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất indenoisoquinoline...............................38 3.2. Hằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp ch ất..............................39 3.2.1. Hợp chất 1: 6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin- 5.1 l( 6 H)-dion (84a)...................................................................................... 39 3.2.2. Hợp chất 2: 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin-5,l l( 6 H)-dion (84b)............................................................................................................... 39 3.2.3. Hợp chất 3: 6-(2-metoxyetyl)-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin5.1 l( 6 H)-dion (84c)......................................................................................39 3.3. Kết quả và thảo luận.................................................................................. 40 KÉT LUẬ N............................................................................................................45 DANH MỤC VÀ TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................... 46 MỞ ĐÀU 1. Lí do chọn đề tài Ngày 3/2/2014, Tổ chứ Y tế Thế giới (WHO) cho biết, số ca mắc bệnh ung thư mới trên toàn cầu đang ngày càng gia tăng với tốc độ đáng báo động, với mức tăng 14 triệu người trong năm 2012. Công bố này được đưa ra trong bản báo cáo Ung thư Thế giới của Cơ quan Nghiên cún về Ưng thư Quốc tế thuộc Tổ chức Y tế Thế giới. Theo bản báo cáo, số ca mắc bệnh ung thư trên Thế giới có khả năng sẽ tăng thêm 22 triệu người mỗi năm trong vòng 2 thập kỉ tới. [ 1 2 ] Hội nghị khoa học quốc tế về phòng chống ung thư vào tháng 4/2013 tại Hà Nội cho biết, tỷ lệ tử vong do ung thư ở Việt Nam cao hàng đầu thế giới. Tỷ lệ tử vong vì ung thư ở Việt Nam là 73,5% khi đó, tính chung toàn thế giới con số này là 59,7%; tại các nước phát triển là 49,4% và ở nhũng nước đang phát triển cũng chỉ ở mức 67,9%. Mỗi năm, số bệnh nhân mới mắc ung thư ở Việt Nam là 150.000 người, trong đó có 75.000 người tử vong, con số này có xu hướng tăng trong nhũng năm tiếp theo. Tính đến thời điểm hiện tại, cả nước có từ 240.000 - 250.000 người mắc bệnh ung thư. [11] Tất cả những số liệu trên đủ để thấy ung thư đang có ảnh hưởng như thế nào đối với sức khỏe và tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà còn ở trên toàn thế giới. Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, Topoisomerase là đích đến hiệu quả trong việc nghiên cún và tổng hợp thuốc điều trị ung thư vì Topoisomerase bị ức chế sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia rất nhanh chóng. Trong cơ the song, Topoisomerase I (Top I) là enzym xúc tác cho nhiều thay đổi về cấu trúc liên kết của phân tử DNA, tạo điều kiện cho những quá trình sinh lý quan trọng diễn ra bên trong tế bào ung thư như phiên mã, sao 1 mã và phân ly vào nhiễm sắc thể. Vai trò của Top I là đế tháo xoắn DNA bằng cách tạo ra một sợi nucleotit duy nhất. Trong đó enzyme sẽ liên kết hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Như vậy sự tồn tại và phát triển của tế bào nhân chuẩn phụ thuộc vào enzyme Top I. Do đó, nó là mục đích trị liệu tiềm năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thể ức chế Top I đó là ức chế khả năng tháo xoắn của các sợi DNA và phương pháp thứ 2 là gây “ngộ độc” enzyme bằng cách đặt nó như một phức họp cộng hóa trị với DNA. [4] Trước đây, người ta sử dụng camptothecin (1) như chất gây ức chế Top I. Các dẫn xuất Camptothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các chất gây ức chế Top I duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The U.S.Food and Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [4]. Các hợp chất này là sản phẩm tan trong nước được bán tổng hợp từ camptothecin. Topotecan (2) (Hycamtin) được sử dụng cho chống ung thư buồng trúng và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCL). Irinotecan (3) (Camptosar, Campto) được sử dụng rộng nhiều trong điều trị khối u ác tính ở đường tiêu hóa (colorectal và gastroesophageal). Topotecan và Irinotecan cũng được dùng trong điều trị khối u ác tính ở não (glioblastomas), sarcomas... Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc Topotecan và Irinotecan còn có nhiều nhược điếm như: Camptothecin rất nhanh mất hoạt tính do thủy phân vòng E (vòng lacton) ngay cả trong môi trường pH sinh lý và độc với tủy xương. [5] Q 1 (campothecin) 2 (topotecan) Hình 1. Camptothecin và một số dân xuất 2 3 (Irinotecan) Do nhũng nhược điếm của Camptothecin như vậy, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tổng hợp các indenoisoquinolin để gây ức chế Top I. Indenisoquinolin là lớp chất có tính ổn định, không bị thủy phân, không gây độc giống như Camptothecin nhưng lại có hoạt tính sinh học thấp hơn rất nhiều. Do vậy, các cuộc nghiên cứu đã được tiến hành nhằm cải thiện và nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Việc nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin có ý nghĩa thực tiễn vô cùng quan trọng trong việc điều trị ung thư trên thế giới cũng như là ở Việt Nam. Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là: Tồng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các hiđrocacbon 2. Mục đích nghiên cứu Nghiên cún tổng họp thành công và xác định cấu trúc của một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các hiđrocacbon. Từ đó tạo cơ sở cho những nghiên cún tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp các họp chất hũu cơ nói chung và nâng cao hoạt tính sinh học cho các dẫn chất của indenoisoquinolin nói riêng, góp phần vào sự phát triển của y học thế giới cũng như y học Việt Nam hiện đại về lĩnh vực chống ung thư. 3. Nhiệm vụ nghiên cứu - Nghiên cứu các tài liệu tham khảo liên quan đến đề tài (các đề tài, bài báo cáo khoa học, các công trình khoa học đã làm thành công về đề tài). - Nghiên cứu các hướng tổng hợp, các cơ chế và dự đoán các hướng sản phẩm của các phản úng. - Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các hiđrocacbon - Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm tổng họp. 3 CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN 1.1. Tổng quan về indenoisoquỉnolin 1.1.1. Công thức cấu tạo Khung cacbon bao gồm vòng A và B là vòng isoquinolin và vòng c và D là vòng indeno 1.1.2. Danh pháp 6 -R-6 H-indeno[l ,2-c]isoquinolin-5,11 -dion. 1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian 1.1.4. Công thức phân tử: Ci6H8N 0 2R. 4 1.2. Tình hình nghiên cứu I.2.1. Trên thế giới Hợp chất indenoisoquinolin (4) (NSC 314622) được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1978 bởi Mark Cushman và cộng sự, thể hiện hoạt tính ức chế Top I nên hiện nay có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin 4 và nghiên cún hoạt tính ức chế Top I của các dẫn chất của nó. Một số dẫn xuất của indenoisoquinolin như: Indotecan (5) và Indimitecan (6 ) đã được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Các hợp chất này có hoạt tính cao hơn so với thuốc hệ camptothecin nhưng không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân vì không có vòng lactam. [8 ] Hình 2. Một số dân xuất ỉndenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi Mark Cushman. ♦> Các phương pháp tổng họp Hiện nay có 4 phương pháp chính tổng họp khung indenoisoquinolin, trong bài khóa luận này em xin được trình bày 2 trong 4 phương pháp chính tổng hợp khung indenoisoquinolin: 5 Sơ đồ 1. Các hướng chỉnh tống họp khung indenoisoquinolin. 1.2.1.1. Phương pháp thứ nhất Tổng hợp indenoisoquinoline thông qua phản úng đóng vòng của 3 arylisoquinolin. Won-Jea Cho và các cộng sự [6 ] đã sử dụng phương pháp này khá hiệu quả để tổng họp nên các indenoisoquinolin với dẫn xuất khác nhau. Đầu tiên 3-arylisoquinolin 19a, b được tổng hợp thông qua phản ứng giữa một toluamide và benzonitrile như sơ đồ 2 . 6 PM B O PD C C H 2C Ĩ2 a: R =н, R 2 = М е (5 7 % ) b:R* = M e , R 2 = M e (8 5 % ) с: R 1 = M e , R 2 = P M B (9 2 % ) d: R 1 = M e , R 2 = B n (6 8 % ) a: R' =H. R2 = M c (83%) b:R 1= Me, R 2 = Me (77%) c: R ' = Me, R 2 = PM B(72% ) a: R 1 = H , R 2 = M e (5 9 % ) b :R ' = M e , R 2 = M e (7 3 % ) c: R 1 = M e , R 2 = P M B (8 5 % ) b:R ' = M e, R 2 = M e (93% ) c: R 1 = Me, R 2 = P M B (78% ) a: R 1 =H , R 2 = M e (59 % ) b :R 1 = M e, R 2 = M e (77% ) a: R 1 =H , R2 = M c (98 % ) b:R ' = M e, R 2 = M e (89 % ) c: R 1 = M e, R 2 = P M B (9 9 % ) Sơ đô 2. Tông họp indenofl,2-с]ỉsoquỉnolỉn. 1 Ban đầu N-Methyl-ơ-toluamide 17a,b được xử lí với Tí-BuLi để thu được các anion, sau đó cho phản ứng với benzonitrile 18 để nhận được 3arylisoquinolin 19a, b với hiệu suất tương úng 39% và 42%. Các họp chất 19a, b tiếp tục cho phản ứng với các alkyl halogenua như Mel, BnCl, PMBC1 với xúc tác là NaH hoặc K 2C O 3 thu được các hợp chất N-alkyl 20a-d. Thực hiện phản úng loại bỏ nhóm bảo vệ PMB trong 20a-d bằng cách cho phản ứng với DDQ dung môi là methylencloride thu được các họp chất 21a-c. Oxy hóa 21a-c bằng PDC thu được các andehit 22a-c tương ứng, sau đó xử lý các andehit thu được bang HC1 10% trong acetone cho các sản phẩm cộng đóng vòng là các indenoisoquinoline 23a-c với hiệu suất 59-93% . Điều đặc biệt là khi các indenoisoquinoline 23a-c có nhóm chức rượu ở vị trí số 11 được phản ứng với rượu khác nhau trong sự có mặt của HC1 10% thu được các hợp chất alkoxy tương úng 26a-m . Đó là kết quả của các phản ứng liên tiếp: mất nước của dẫn chất 24 trong môi trường axit và tấn công nucleophin liên tiếp của rượu vào vị trí C-l 1 của dẫn chất 25. Mặt khác khi thực hiện phản ứng tách hydroxyl ở vị trí C -11 trong các indenoisoquinoline 23a-c bằng xúc tác 5% Pd/C dưới áp suất 80 psi trong EtOH cũng thu được các indenoisoquinoline 27a-c với hiệu suất đạt 59-95%. Các nhóm hydroxyl tại C -11 còn được nhóm tác giả nghiên cứu thực hiện phản ứng oxy hóa bởi PDC trong methylenclorua thu được các indenoisoquinolinedion 28a-c với hiệu xuất rất cao 89-99%. Won-Jea Cho và cộng sự đã tiến hành các xét nghiệm thử hoạt tính gây độc tế bào của các họp chất tổng họp được trên bốn dòng tế bào khối u ở người bao gồm A 549 (khối u phổi), Skov-3 (khối u buồng trứng), SK-MEL-2 (khối u ác tính) và HCT 15 (khối u một) sử dụng sulforhodamine B (SRB) xét nghiệm. Ket quả được đưa ra ở bảng 1. [6 ] Bảng 1. Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất từ 23b - 28c. I C 50 ( |L i M ) và hoạt tính ức chế top 1 STT Hợp chất R1 R2 A549 HCT15 OV-3 MEL-2 Top l a 1 23b Me Me 300.47 20.88 60.11 110.97 - 2 23c Me PMB 100.41 20.25 70.99 180.72 - 3 26a Me Me 130.47 20.86 60.06 70.26 - 4 26b Et Me 90.03 20.61 70.94 40.85 - 5 26c nPr Me 40.60 10.89 70.68 80.34 - 6 26(1 "Bu Me 110.24 10.19 30.48 20.91 - 7 26e 'Bu Me 28.15 27.39 38.37 10.52 - 8 26f nPt Me 16.19 22.01 13.33 26.50 - 9 26g Me PMB 10.25 1.11 1.36 15.16 + 10 26h Et PMB 6.71 1.93 5.89 3.60 + 11 261 "Pr PMB 3.45 1.42 5.76 6.26 +++ 12 26j jPr PMB 6.22 0.91 1.21 2.43 +++ 13 26k nBu PMB 3.24 4.40 2.01 3.37 - 14 261 5Bu PMB 1.87 9.92 1.63 2.07 +++++ 15 26m nPt PMB 11.21 5.59 5.70 11.25 - 16 27a H Me 30.09 20.50 30.56 130.31 - 17 27b Me Me 130.18 20.14 260.79 80.26 - 18 27c Me PMB 50.98 8.9 23.2 31.9 - 19 28a H Me 23.51 30.55 80.95 90.20 - 20 28b Me Me 20.05 14.34 16.29 17.14 - 21 28c Me PMB 155.30 171.36 102.22 157.54 - 22 CPT 0.067 0.080 0.024 0.075 +++ 23 Doxorubicin 0.97 1.67 1.17 4.78 Hoạt tính được thể hiện bán định lượng như sau: hoạt động rất yếu; +, hoạt động yếu kém; +++, hoạt động tương tự như camptothecin; +++++, hoạt động mạnh hơn camptothecin. 9 Từ bảng 1 cho thấy hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn chất indenoisoquinoline bị ảnh hưởng cao bởi các dẫn chất alkoxy, chứ không phải bởi các dẫn chất xeton hoặc hydroxyl. Các dẫn chất 11-Hydroxyl 23b -c đã không thể hiện khả năng gây độc đáng kể chống lại bốn dòng tế bào khối u. Các hợp chất 27a-c cũng không thể hiện khả năng gây độc mạnh. Hợp chất 27c cho thấy hiệu lực thấp (8.9|umol) chống lại dòng tế bào HCT 15. Các dẫn chất 11-keto 28a-c gây độc tế bào yếu (14-30|Limol) hoặc thậm chí hoạt tính yếu hơn 27a-c. Tuy nhiên, sự tăng cường đáng kể của khả năng gây độc và hoạt tính ức chế top 1 đã được quan sát thấy khi các nhóm hydroxyl đã được chuyển đổi thành các chất alkoxy tương úng, đặc biệt là các họp chất 26g-m. Hợp chất isobutoxy 261 hoạt tính ức chế top 1 mạnh nhất cũng như khả năng gây độc mạnh (1.63-9.92|jmol ) chống lại cả bốn dòng tế bào khối u . Điều thú vị là các hợp chất 26g - m có chứa nhóm p-methoxybenzyl cho thấy khả năng gây độc tế bào mạnh hơn các hợp chất N-methyl 26a-f. [6 ] Won-Jea Cho và các cộng sự cho thấy là nhóm tác giả khá thành công theo phương pháp này khi tiếp tục nghiên cứu tổng họp khung indenoisoquinolin nhờ phản ứng đóng vòng của 4-bromo-2-methyl-3-(2vinylphenyl)isoquinolin-1(2H)-one 35a-c mô tả như sơ đồ 3. [10] 10 PMBO 2) Mel, NaH or PMBC1, K 2C 0 3 a: R 1 = H, R 2 = Me b: R 1 = Me, R 2 = Me c: R 1 = Me, R 2 = PMB a: R = H b: R = Me DDQ R2 H ,0 CH 2CI2 a: (73%), b: (90%), c: (73%) 33 a: (73%), b: (69%), c: (81%) a: (90%), b: ( 88 %), c: (89%) n-Bu3SnH ACCN Ph 3P+CH3Br n-BuLi, THF Toluene a: (95%), b: (62%), c: (89%) a: ( 88 %), b: (39%), c: (29%) e th y len ed iam in e k 2c o 3/ d m f * y. 6 8 % Sa do 3. Tong hop indenoisoquinoline theo Won-Jea Cho va congsu. 11
- Xem thêm -