Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tác dụng chống viêm giảm đau của chế phẩm vietmec trên động vật thực nghiệm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ TÚ ANH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM GIẢM ĐAU CỦA CHẾ PHẨM VIETMEC TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ TÚ ANH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM GIẢM ĐAU CỦA CHẾ PHẨM VIETMEC TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH. 2017. Y Người hướng dẫn: ThS. BSNT. Phan Hồng Minh ThS. Lê Anh Tuấn HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt 5 năm học cũng như đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện làm khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Dược lý Dược lâm sàng đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện đề tài nghiên cứu này. Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến ThS. BSNT. Phan Hồng Minh và ThS. Lê Anh Tuấn đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành Khoá luận. Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè đã quan tâm, ủng hộ và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện Khóa luận. Mặc dù đã hết sức cố gắng, nhưng kiến thức và kinh nghiệm của tôi còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót. Kính mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để Khóa luận tốt nghiệp của tôi được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022 Sinh vên Vũ Thị Tú Anh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ 1 COX Cyclooxygenase 2 COX1 Cyclooxygenase - 1 3 COX2 Cyclooxygenase - 2 4 DMARDs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm 5 IL1 Interleukin 1 6 IL4 Interleukin 4 7 IL6 Interleukin 6 8 LBT4 Sản phẩm của Lipo-oxygenase 9 LT Leucotrien 10 NSAIDS Các thuốc kháng viêm không steroid 11 PAF Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu 12 PG Prostaglandin 13 TNF Tumor Necrosis Factors 14 TNF-α Lymphotoxin-alpha DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng biểu Trang 1 Bảng 1. Một số mô hình chống viêm, giảm đau trên thực 19-20 nghiệm 2 Bảng 2. Một số nghiên cứu về tác dụng chống viêm giảm 20-21 đau của thảo dược 3 Bảng 3. Một số đặc điểm của các dược liệu trong chế phẩm 21-22 VIETMEC 4 Bảng 4. Mức độ ức chế viêm của chế phẩm VIETMEC trên 30 mô hình gây viêm tai cấp bằng dầu croton 5 Bảng 5. Hiệu quả ức chế tăng tính thấm thành mạch mạc 30 treo của chuột nhắt trắng của chế phẩmVIETMEC ở các mức liều 6 Bảng 6. Tác dụng giảm đau của VIETMEC trên chuột nhắt trắng bằng máy đo ngưỡng đau 31 DANH MỤC HÌNH ẢNH STT Tên hình ảnh Trang 1 Hình 1. Hiện tượng biến đổi tại ổ viêm 7 2 Hình 2. Cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm 11 NSAIDs 3 Hình 3. Vị trí tác dụng của thuốc chống viêm 14 4 Hình 4. Cơ chế tác dụng của thuốc tê 18 DANH MỤC BIỂU ĐỒ STT Tên biểu đồ Trang 1 Biểu đồ 1. Ảnh hưởng của chế phẩmVIETMEC đến độ dày 29 tai chuột trên mô hình gây viêm tai cấp bằng dầu croton MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................1 Chương 1..........................................................................................................3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................3 1.1. Viêm ......................................................................................................3 1.1.1. Định nghĩa ..............................................................................................3 1.1.2. Nguyên nhân gây viêm ...........................................................................3 1.1.3. Phân loại viêm ........................................................................................4 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh ....................................................................................5 1.1.5. Thuốc chống viêm ..................................................................................9 1.2. Đau ...................................................................................................... 14 1.2.1. Định nghĩa ............................................................................................ 14 1.2.2. Receptor với cảm giác đau ................................................................... 14 1.2.3. Các thuốc giảm đau .............................................................................. 15 1.3. Tổng quan về các mô hình chống viêm giảm đau được nghiên cứu trên động vật thực nghiệm .......................................................................................... 18 1.4. Tổng quan về VIETMEC và một số dược liệu .................................... 19 Chương 2........................................................................................................ 24 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 24 2.1. Chất liệu nghiên cứu ............................................................................ 24 2.2. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 27 2.3. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 27 2.4. Xử lý số liệu ........................................................................................ 31 Chương 3........................................................................................................ 32 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................ 32 3.1. Kết quả nghiên cứu tác dụng chống viêm ............................................ 32 3.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng giảm đau ................................................ 35 Chương 4........................................................................................................ 37 BÀN LUẬN ................................................................................................... 37 4.1. Tác dụng chống viêm .......................................................................... 37 4.2. Tác dụng giảm đau .............................................................................. 40 KẾT LUẬN .................................................................................................... 43 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm vừa là phản ứng tự vệ và thích nghi của cơ thể nhằm phá hủy hoặc loại trừ các vật lạ khi chúng xâm nhập vào cơ thể, vừa là phản ứng bệnh lý vì quá trình viêm gây ra tổn thương, hoại tử, rối loạn chức năng cơ quan… có thể ở mức độ rất nặng nề, nguy hiểm[1]. Viêm và đau thường đi song hành cùng nhau và gây ra rất nhiều khó chịu cho người bệnh, đây cũng là những triệu chứng thường gặp trong nhiều bệnh cảnh. Trên lâm sàng, có thể dùng nhiều nhóm thuốc khác nhau để ức chế, làm giảm các triệu chứng này như: các thuốc giảm đau, chống viêm NSAIDs hay nhóm thuốc giảm đau morphin… Bên cạnh những lợi ích của thuốc tân dược thì đi cùng với nó là những tác dụng không mong muốn[2] của những nhóm thuốc này có thể kể đến như: xuất huyết tiêu hóa, kích ứng, viêm loét, tổn thương gan, thận, tim mạch, phản ứng quá mẫn… Do đó, việc tìm kiếm các thuốc mới (có nguồn gốc y học cổ truyền) hay những biện pháp hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa các tác dụng không mong muốn của thuốc tân dược là điều rất có ý nghĩa. Nền y học cổ truyền Việt Nam tồn tại những vị thuốc: Chè dây, Bạch truật, Địa liền, Ngải cứu[3]... đã được chứng minh có tác dụng chống viêm, giảm đau. Cụ thể hơn, có thể kể đến một số bài thuốc cổ truyền cũng đã được chứng minh có tác dụng giảm đau, chống viêm như: Hòe hoa tán, Quy tỳ thang hay Thiên cốt đan[4] kế thừa bài thuốc nghiệm phương của đồng bào dân tộc dao đỏ, bao gồm các vị thuốc: Dóng xanh, Hy thiêm, Thổ phục linh, Ngưu tất, Dây đau xương có công dụng hoạt huyết, khu phong trừ thấp, điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp cấp và mạn. VIETMEC là một chế phẩm y học cổ truyền xuất phát từ sự kết hợp các vị thuốc của y học cổ truyền được sản xuất bằng công nghệ bào chế của y học hiện đại 1 để làm giảm các triệu chứng viêm và đau, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá về các tác dụng. Để có cơ sở khoa học giúp trả lời các câu hỏi trên và lấy đó làm căn cứ cho việc sử dụng thuốc trên lâm sàng cũng như mở rộng lựa chọn điều trị cho bác sĩ và bệnh nhân, đề tài “Nghiên cứu tác dụng chống viêm giảm đau của chế phẩm VIETMEC trên động vật thực nghiệm” được thực hiện với các mục tiêu như sau: 1. Đánh giá tác dụng chống viêm của chế phẩm VIETMEC trên động vật thực nghiệm. 2. Đánh giá tác dụng giảm đau của chế phẩm VIETMEC trên động vật thực nghiệm. 2 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Viêm 1.1.1. Định nghĩa Viêm vừa là phản ứng tự vệ và thích nghi của cơ thể nhằm phá hủy hoặc loại trừ các vật lạ khi chúng xâm nhập vào cơ thể, vừa là phản ứng bệnh lý vì quá trình viêm gây ra tổn thương, hoại tử, rối loạn chức năng cơ quan… có thể ở mức độ rất nặng nề, nguy hiểm[1]. 1.1.2. Nguyên nhân gây viêm Mọi nguyên nhân dẫn đến tổn thương và làm chết một lượng tối thiểu tế bào tại chỗ đều có thể gây viêm tại chỗ đó. Có thể xếp thành 2 nhóm lớn[1,5]: 1.1.2.1. Nguyên nhân bên ngoài - Cơ học: từ xây xát nhẹ tới chấn thương nặng… gây phá hủy tế bào và mô, làm phóng thích ra những chất gây viêm nội sinh. - Vật lý: nhiệt độ quá cao hay quá thấp làm thoái hóa protid tế bào gây tổn thương enzym; tia xạ (UV, X) do tạo ra các gốc tự do gây phá hủy một số enzym oxy hóa, còn gây tổn thương ADN. - Hóa học: các acid, kiềm mạnh, các chất hóa học khác (thuốc trừ sâu, các độc tố…) gây hủy hoại tế bào hoặc phong bế các hệ enzym chủ yếu. - Sinh học: là nguyên nhân phổ biến nhất gồm virus, vi khuẩn, ký sinh trùng đơn bào, đa bào hay nấm… 1.1.2.2. Nguyên nhân bên trong: Có thể gặp như thiếu oxy tại chỗ, hoại tử mô, xuất huyết, rối loạn thần kinh dinh dưỡng (tắc mạch). Ngoài ra, viêm có thể bị gây ra do phản ứng kết hợp kháng nguyên – kháng thể như viêm cầu thận, viêm trong hiện tượng Arthus. 3 1.1.3. Phân loại viêm Có nhiều cách phân loại, mỗi cách phân loại đưa lại một lợi ích riêng. Theo diễn biến chia ra viêm cấp và viêm mạn[1,5]. 1.1.3.1. Viêm cấp - Khi thời gian diễn biến ngắn (vài phút – vài ngày) - Dịch chứa nhiều protein huyết tương và xuất ngoại nhiều bạch cầu đa nhân trung tính. - Trong viêm cấp, có đáp ứng tức thời và sớm với tổn thương. Viêm cấp có 3 hiện tượng cấu thành: làm giãn mạch, do đó tăng lượng máu tới ổ viêm; thay đổi cấu trúc trong mạch vi tuần hoàn, cho phép các protein huyết tương ra khỏi mạch máu; di tản bạch cầu từ vi tuần hoàn và tích tụ chúng vào nơi tổn thương. Những thành phần trên gây sưng, nóng đỏ trong viêm cấp, còn đau và rối loạn chức năng cơ quan thì xuất hiện muộn hơn trong quá trình phát triển của viêm: do hóa chất trung gian và bạch cầu thực bào. 1.1.3.2. Viêm mạn - Thời gian diễn biến kéo dài từ vài ngày đến hàng tháng, hoặc năm. - Viêm mạn tính có thể bắt đầu ngay từ đầu, nhưng đa số là do viêm cấp chuyển sang. Do vậy biểu hiện của viêm mạn tính gồm: + Tiết dịch, nhưng sưng, đỏ và nóng thì không rõ rệt, hoặc không có. + Hiện tượng chủ yêu là quá sản tế bào và xơ hóa của chất căn bản + Chức năng mô và cơ quan ít bị ảnh hưởng, hoặc chỉ suy giảm chậm chạp. + Hiện tượng huy động bạch cầu vẫn còn, nhưng không lớn, tình trạng tăng bạch cầu trung tính không rõ rệt; tuy vẫn có thực bào tại ổ viêm nhưng không mạnh mẽ (chỉ đủ sức khống chế yếu tố gây viêm mà không loại trừ được); trong khi đó cơ thể đủ thời gian để huy động các biện pháp bảo vệ bằng lympho bào và thực 4 hiện sự hàn gắn từng phần bằng thâm nhập tế bào xơ non vào ổ viêm tuy nhiên hàn gắn rất chậm. - Điều kiện để một viêm cấp tính chuyển thành viêm mạn tính là: + Yếu tố gây viêm còn tồn tại (vi khuẩn không bị tiêu diệt hết, dị vật chưa được loại trừ triệt để, hoặc tiếp tục tạo mới…) + Bạch cầu hạt trung tính và đại thực bào tiếp tục tới ổ viêm nhưng không đủ sức loại trừ hẳn yếu tố gây bệnh mà chỉ duy trì thế cân bằng, bạch cầu tiếp tục chết tại ổ viêm (tạo dịch nhiều mủ). + Có sự thâm nhiễm và tham gia của lympho bào tại ổ viêm. + Có sự thâm nhập và tham gia hàn gắn của các tế bào sợi non (tạo mô xơ và mạch máu) ở rìa ổ viêm. - Viêm hạt: một số tác nhân trong viêm mạn tính tạo ra hình ảnh tổn thương đặc trưng gọi là viêm u hạt (bệnh lao, hủi, giang mai, bệnh do bụi và kim loại…). Các u hạt là tập hợp các đại thực bào đã bị thay đổi hình dạng gọi là “tế bào dạng biểu mô”, thường được vây quanh bằng một vòng đai lympho bào. Để hình thành tổn thương u hạt này cần phải có một hoặc cả hai yếu tố: miễn dịch qua trung gian tế bào T (với sản phẩm là γ - interferon) và sự tồn tại các dị vật đóng vai trò chất kích thích khó bị tiêu hủy. 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh Ổ viêm Rối loạn tuần hoàn Rối loạn chuyển hóa Hình 1. Hiện tượng biến đổi tại ổ viêm 5 Tổn thương mô 1.1.4.1. Rối loạn tuần hoàn tại ổ viêm: Xảy ra sớm và dễ nhận thấy nhất ngay khi yếu tố gây viêm tác động lên cơ thể gồm: - Rối loạn vận mạch: Hiện tượng co mạch xảy ra sớm và ngắn nhất, có tính phản xạ, do dây thần kinh co mạch hưng phấn làm các tiểu động mạch co lại. Là tiền đề cho chuỗi phản ứng dây chuyền tiếp theo: giãn tiểu động mạch, tạo sự sung huyết động mạch[6,7]. Tiếp theo là giải phóng các enzym từ lysosom của tế bào chết, các hóa chất trung gian có hoạt tính từ mastocyt và bạch cầu (histamin, bradykinin, PG, LT…); hay các sản phẩm hoạt động thực bào của bạch cầu (protease, ion H+, K+…), các cytokin (TNF, IL-1, PAF…). Đặc biệt là sự có mặt của nitric oxide NO) do NOsynthetase của các tế bào viêm (nhất là tế bào nội mô thành mạch hoạt hóa sinh ra). Biểu hiện bên ngoài tại ổ viêm là hiện tương sưng, nóng, đỏ, đau. - Khi quá trình thực bào bắt đầu yếu đi đưa đến giảm sung huyết động mạch, chuyển dần sang sung huyết tĩnh mạch giúp dọn sạch ổ viêm, chuẩn bị cho quá trình sửa chữa và cô lập ổ viêm, ngăn cản sự lan rộng của tác nhân gây bệnh. Giai đoạn ứ máu xảy ra tiếp sau đó với vai trò tăng cường sự sửa chữa và cô lập ổ viêm. - Tạo dịch rỉ viêm: Là các sản phẩm xuất tiết tại ổ viêm, xuất hiện ngay từ khi sung huyết động mạch. Nhìn chung dịch gồm hai thành phần chính: từ máu thoát ra (nước, muối, albumin, globulin, kháng thể chống lại tác nhân viêm, fibrinogen, hồng cầu, tiều cầu và chủ yếu là bạch cầu). Thành phần thứ hai gồm các chất mới được hình thành: histamin, serotonin, acetylcholin, các kinin huyết tương (gây giãn mạch, đau), leukotaxin làm tăng tính thấm mạch và hóa ứng động bạch cầu (C5a bổ thể, PAF đại thực bào), leucotrien, sản phẩm chuyển hóa của acid arachidonic, các cytokin 6 IL- 1, 6, 8 từ đại thực bào và tế bào nội mô hoạt hóa; chất gây sốt (gồm IL-1, PG, TNF-α), các acid nhân có tác dụng kích thích sản xuất bạch cầu, tái tạo mô và tăng sinh kháng thể. Dịch rỉ viêm có tính chất bảo vệ nhưng nếu lượng quá nhiều sẽ gây chèn ép mô xung quanh gây đau nhức. - Bạch cầu xuyên mạch: Khi tính thấm thành mạch tăng, có sự thoát mạch, máu chảy chậm, lúc đó bạch cầu rời khỏi dòng trục, tiến về phía ngoại vi tới trườn theo vách mạch bám dính và xuyên mạch. Nhờ có các thụ thể rất phong phú trên mặt bạch cầu (50- 50000 cái/ tế bào) để nhận biết các chất hóa ứng động từ ngoài tới hay có tại chỗ (thành phần của vi khuẩn- các peptid có tận cùng N (formyl- methionin); C5a, PAF, LTB4, các chất tiết tế bào (chemokin…). Ngoài ra còn có vai trò của đại thực bào được hoạt hóa, tiết thêm các chất gây hóa ứng động mạnh và xa hơn, kéo đại thực bào, bạch cầu trung tính tới những mạch quanh ổ viêm. Tùy thuộc vào bản chất của tác nhân gây viêm, giai đoạn mà loại bạch cầu tới ví trí viêm có khác nhau. Ở hầu hết các viêm cấp, giai đoạn đầu chủ yếu là bạch cầu trung tính (6 - 24 giờ đầu) tiếp theo là monocyt (24 - 48 giờ sau đó) cuối cùng là lympho. - Hiện tượng thực bào: Khi bị thực bào thì có 5 khả năng có thể xảy ra: tác nhân bị tiêu đi nhờ các cơ chế phụ thuộc và không phụ thuộc oxy (gặp trong đa số trường hợp). Không bị tiêu hủy mà tồn tại lâu trong tế bào như bụi than trong thực bào ở phổi; tác nhân có thể bị nhả ra mà tế bào thực bào không chết; nó không bị tiêu hủy mà có thể theo thực bào đi nơi khác gây những ổ viêm mới (lao mạn tính). Nó cũng có thể làm chết thực bào như vi khuẩn lao hay liên cầu. 1.1.4.2. Rối loạn chuyển hóa 7 Tại ổ viêm quá trình oxy hóa tăng làm tăng nhu cầu oxy nhưng sự sung huyết động mạch chưa đáp ứng kịp. Do vậy, pH sẽ tiến tới giảm, từ đó kéo theo hàng loạt những rối loạn chuyển hóa của glucid, lipid và protid. 1.1.4.3. Tổn thương mô Có hai loại tổn thương tại ổ viêm: - Tổn thương tiên phát: phụ thuộc cường độ của nguyên nhân gây viêm mà gây hoại tử tế bào ít hay nhiều. - Tổn thương thứ phát: do những rối loạn tại ổ viêm, phụ thuộc vào cường độ của nguyên nhân và mức độ phản ứng của cơ thể. Phản ứng của cơ thể tuy có tác dụng khu trú và loại trừ yếu tố gây bệnh, song chính những phản ứng bảo vệ này, tùy mức độ lại gây ra ứ máu, tạo ra nhiều chất gây thiểu dưỡng, tổn thương, hoại tử tế bào. 1.1.4.4. Tăng sinh mô và tế bào Ngay trong giai đoạn đầu đã có tăng sinh tế bào (bạch cầu đa nhân trung tính, rồi đơn nhân và lympho bào). Về cuối, sự tăng sinh vượt mức hoại tử khiến ổ viêm được sửa chữa. Các mô của cơ quan viêm có thể được tái sinh đầy đủ nên cấu trúc và chức năng cơ quan được phục hồi; nếu không được như vậy thì một phần nhu mô bị thay thế bằng mô xơ (sẹo). Nguyên bào xơ (fibroblast) giữ một vai trò chủ yếu trong quá trình hàn gắn vết thương. Chúng chịu tác động bởi cytokin IL-4, TNF-α, các yếu tố sinh trưởng (TGF-b, PDGF…), với C5a và LTB4. Trên bề mặt chúng có những thụ thể tiếp nhận các protein khung đỡ (collagen I, II, III, fibronectin, tropoelastin, elastin). Các yếu tố trên điều hòa sự phân triển nguyên bào xơ và bài tiết các protein khung đỡ là cơ sở hình thành mô sẹo thay thế cho nhu mô tổn thương, làm lành vết thương. 8 1.1.5. Thuốc chống viêm Trên cơ sở những hiểu biết về viêm người ta xác định các thuốc chống viêm phải làm giảm hoặc đối lập các chất trung gian hóa học trong phản ứng viêm. Các thuốc chống viêm thông thường được chia thành 2 nhóm[7]: 1.1.5.1. Thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs) Đây là một trong những nhóm thuốc được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới hiện nay. NSAIDs gồm nhiều nhóm thuốc có cấu trúc hóa học rất khác nhau (phần lớn đều là acid hữu cơ) nhưng đều có các tác dụng dược lý chung là giảm đau, hạ sốt, chống viêm, chống kết tập tiểu cầu với những mức độ khác nhau. 9 Hình 2. Cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm NSAIDS[8]  Các nhóm thuốc thường dùng: - Dẫn xuất của acid salicylic Trên lâm sàng thường dùng là aspirin, tác dụng chống viêm chỉ xuất hiện với liều ≥ 3g/ ngày, tác dụng hạ sốt và giảm đau chỉ với liều 500mg/ lần (trong 1- 4 giờ)[7]. Khi dùng kéo dài có thể gây hội chứng “salicyle”, trong một số trường hợp có thể gặp dấu hiệu đặc ứng, mày đay, phù quinck, hen, xuất huyết dạ dày. - Nhóm indol Dẫn xuất thường gặp là indomethacin, sulindac và etodolac. Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh hơn hydrocortison 2- 4 lần, mạnh hơn phenylbutazon 2010 80 lần, tác dụng trên tất cả các giai đoạn của viêm. Tỉ lệ liều chống viêm/liều giảm đau bằng 1. Trong điều trị không dùng indomethacin để hạ sốt đơn thuần vì có nhiều độc tính: rối loạn tiêu hóa, loét dạ dày, nhức đầu (20 – 50% số người dùng thuốc). Sulindac là tiền chất không có hoạt tính, được chuyển hóa trong cơ thể thành chất có hoạt tính mạnh, ức chế COX mạnh hơn sulindac 500 lần. Trong thực nghiệm, tác dụng dược lý chỉ bằng 1/2 indometacin, tuy nhiên tỷ lệ độc tính thì kém hơn. Etodolac có tác dụng ưu tiên trên COX-2. Một số chế phẩm: indomethacin (Indocin, Tivobrex, Indocid), sulindac (Clinoril) - Nhóm acid enolic - dẫn xuất oxicam Đại diện là piroxicam, tenoxicam và meloxicam ưu điểm là chống viêm mạnh (ức chế COX, proteoglycanase và colagenase của mô sụn), liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với các thế hệ trước đó. Tác dụng giảm đau xuất hiện nhanh, t/2 dài (2 – 3 ngày), nên có thể dùng một lần trong ngày. Thuốc dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, ít thấm vào các mô khác và vào thần kinh nên giảm được nhiều tai biến. Một số chế phẩm: tenoxicam (Tilcotil), meloxicam (Mobic, Vivlodex) - Nhóm dẫn xuất acid propionic Các thuốc trong nhóm có tác dụng giảm đau ở liều thấp và chống viêm ở liều cao hơn. So với aspirin, indomethacin và pyrazolon, thuốc nhóm này có ít tác dụng phụ hơn, nhất là trên tiêu hóa, nên được dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính. Các chế phẩm thường dùng là: ibuprofen, fenoprofen, naproxen, - Nhóm dẫn xuất của acid phenylacetic 11