Khóa luận tốt nghiệp Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm Xanthan

  • Số trang: 53 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 89 |
  • Lượt tải: 0
thuvientrithuc1102

Đã đăng 15341 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI LÊ THỊ THU HUYEN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI SỬ DỤNG TÁ Dược GÔM XANTHAN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC Khoá 1999 - 2004 Giáo viên hướng dẫn : PGS. TS. Võ Xuân Minh TS. Phạm Thị Minh Huệ Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : Từ 3 - 5 / 2004 - ■■■■■■- , ò \ LC \ ị-*. '[ ì :\ ũi-ỉồịị [rj X Hà Nội - tháng 5 / 2004 - - 1 XO;> LỜICữMƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới: PGS. TS. Võ Xuân Minh TS. Phạm Thị Minh Huệ Là những thầy, cô đã tận tình hướng dẫn em thực hiện khoá luận. Em xin chân thành cảm ơn Th.s. Nguyễn Trần Linh, các thầy cô giáo cùng các kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành tốt khoá luận. Cuối cùng, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, và toàn thể các thầy cô giáo đã quan tâm và hết lòng dạy bảo em trong suốt thời gian học tập và làm khoá luận tại trường đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, tháng 5 năm 2004 Sinh viên Lê Thị Thu Huyền MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ ...................... ............................................................................. 1 PHẨN I. TỔNG QUAN.........................................................................................2 1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI................................................2 1.1.1. Lịch sử ra đời và phát triển..............................................................2 1.1.2. Khái niệm..........................................................................................2 1.1.3. Phân loại............................................................................................ 3 1.1.4. Đặc điểm của thuốc uống tác dụng kéo dài.................................... 4 1.2. NATRI DICLOFENAC....................................................................... 5 1.2.1. Công thức hoá học............................................................................ 6 1.2.2. Tính chất hoá lý................................................................................ 6 1.2.3. Độ ổn định.........................................................................................6 1.2.4. Đặc tính dược động học................................................................... 7 1.2.5. Tác dụng và chỉ định........................................................................ 8 1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị trường............... 8 1.2.7. Một số nghiên cứu bào chế natri diclofenac dưới dạng thuốc uống tác dụng kéo dài...................................................................... 8 1.3. GÔM XANTHAN................................................................................... 13 1.3.1. Nguồn gốc....................................................................................... 13 1.3.2. Cấu trúc phân tử..............................................................................13 1.3.3. Đặc điểm vật l í ................................................................................13 1.3.4. Độ Ổn định.......................................................................................14 1.3.5. Úng dụng trong bào chế thuốc.......................................................14 1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i Ưu HOÁ ....14 PHẦN II. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả .................................................. 16 2.1. NỘI DUNG.......................................................................................... 16 2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u ......................16 2.2.1. Nguyên liệu..................................................................................... 16 2.2.2. Phương tiện nghiên cứu...................................................................17 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ......................................................... 17 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài..................... 17 2.3.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của hạt............................. 17 2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên.................18 2.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan..............................20 2.3.5. Phương pháp đánh giá động học giải phóng của viên................. 20 2.3.6. Phương pháp qui hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá......................20 2.4. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT............................................................. 21 2.4.1. Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac................................ 21 2.4.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên Voltarene S R ................ 22 2.4.3. Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.............. 23 2.4.4. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD.... 36 2.4.5. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho v iê n ........................... 41 2.5. BÀN LUẬN...................................................................................... 42 2.5.1. Phương pháp bào ch ế..................................................................... 42 2.5.2. Ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng giải phóng của viên...................................................................................42 2.5.3. Công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD ..........................43 PHẦN III. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT..........................................................44 3.1. KẾT LUẬN................................................................................................. 44 3.2. ĐỂ XUẤT.................................................................................................... 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP British Pharmacopoeia- Dược điển Anh CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam DEP Diethyl phtalat EC Ethyl cellulose HPC Hydroxy propyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxy methyl cellulose NaD Natri diclofenac PEG Poly ethylen glycol PVA Poly vinyl alcol TDKD Tác dụng kéo dài USP United States Pharmacopoeia- Dược điển Mỹ ĐẶT VẤN ĐỂ Khi đánh giá chất lượng của một chế phẩm thuốc, người ta không chỉ dựa trên tiêu chí hiệu quả- an toàn- ổn định trong điều trị mà còn xem xét đến tính kinh tế và sự thuận tiện khi sử dụng. Một dạng thuốc đặc biệtthuốc tác dụng kéo dài (TDKD), ra đời vào đầu những năm 50, đã đáp ứng được những yêu cầu trên và ngày càng được sử dụng phổ biến trong lâm sàng điều trị[3]. Natri diclofenac là dược chất có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid, chủ yếu được chỉ định cho các bệnh xương khớp. Tuy nhiên, khi sử dụng diclofenac ở dạng qui ước, thường có hàm lượng nhỏ, hấp thu nhanh, thải trừ nhanh (do thời gian bán thải ngắn: 1-2 giờ), thì triệu chứng đau cúng khớp vào buổi sáng không được cải thiện, cộng thêm các tác dụng phụ thường gặp trên đường tiêu hóa như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm loét dạ dày- tá tràng... đặc biệt sau đợt điều trị kéo dài[4][14]. Bởi vậy, hướng nghiên cứu kéo dài tác dụng của diclofenac nhằm đem lại hiệu quả điều trị tối ưu với cỡ liều và số liều nhỏ nhất đã thu hút nhiều nhà khoa học trên thế giới cũng như trong nước. Hiện nay, trên thị trường đã xuất hiện rất nhiều biệt dược TDKD chứa natri diclofenac nhưng đều do các hãng nước ngoài sản xuất[13][33]. Trong khuôn khổ khoá luận này, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac TDKD sử dụng tá dược gôm xanthan” nhằm góp phần phát triển dạng thuốc và từng bước tiến tới áp dụng vào qui mô sản xuất công nghiệp ở nước ta, với hai mục tiêu chính sau: 1. Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD. 2. Xây dựng phương pháp bào chế và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên. PHẦNI TỔNG QUAN 1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [3][28] 1.1.1. Lịch sử ra đời và phát triển Khi những nhược điểm của dạng thuốc qui ước ngày càng biểu hiện rõ nét, đặc biệt trong các trường hợp bệnh lí mạn tính, như: hiệu quả điều trị kém, phải dùng nhiều lần trong ngày dẫn đến dễ quên thuốc, bỏ thuốc... thì yêu cầu cho sự ra đời của một dạng thuốc mới có sinh khả dụng cải tiến càng trở nên cấp thiết. Năm 1938, những phát minh về phương pháp sản xuất chế phẩm thuốc uống TDKD xuất hiện. Đến đầu những năm 50, dạng thuốc đặc biệt này được phát triển một cách mạnh mẽ nhờ những tiến bộ về khoa học kỹ thuật cũng như các thành tựu đạt được về sinh dược học. Vài năm trở lại đây, số lượng thuốc TDKD được lưu hành trên thị trường tăng nhanh và ngày càng mở rộng cho nhiều dược chất (như: nifedipin, salbutamol, theophyllin...). Nếu như trong USP XXII (1990), có 24 chuyên luận về thuốc TDKD thì ở ƯSP XXVI (2003) có 36 chuyên luận về thuốc TDKD. 1.1.2. Khái niệm Thuốc uống TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất từ từ, liền tục theo thời gian nhằm duy trí nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài đ ể nâng cao hiệu quả điều trị, giám tác dụng không mong muốn, và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân. Theo USP XXVI, thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng so với thuốc qui ước. 1.1.3. Phân loại Thực tế, sự phân loại dạng thuốc TDKD chỉ mang tính chất tương đối. Qua tham khảo nhiều tài liệu, có thể phân loại theo hai cách chính dưới đây: 1.1.3.1. Theo mức độ kiểm soát sự giải phóng dược chất Bao gồm: Dạng giải phóng kéo dài (sustained- release). Dạng giải phóng có kiểm soát (controlled- release). Dạng giải phóng theo chương trình (programmed- release). Dạng giải phóng tại đích (targeted- release). Dạng giải phóng nhắc lại (repeat- release). 1.1.3.2. Theo cấu tạo và cơ chê giải phóng dược chất Bao gồm: Hệ khuếch tán: hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán. Hệ hoà tan: hệ màng bao hoà tan, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước ăn mòn. Hệ trao đổi ion. Hệ áp suất thẩm thẩu. Hiện nay, thuốc TDKD được bào chế dưới nhiều dạngsửdụng như: thuốc uống, thuốc dùng trong nhãn khoa, hệ điều trị qua da, thuốc đặtdưới lưỡi, thuốc đặt nội tử cung[7]... Trong các dạng trên, hệ điều trị qua đường tiêu hoá ra đời sớm nhất, và được ưa chuộng hơn cả do tính tiện dụng. Đặc biệt với sự ra đời của các kĩ thuật bào chế mới như: hệ nổi trong dạ dày, hệ bám dính sinh học, hệ áp suất thẩm thấu thì ưu thế của nó càng được khẳng định. -3- 1.1.4. Đặc điểm của thuốc uống TDKD Quá trình giải phóng của thuốc uống TDKD lý tưởng thường theo hai giai đoạn sau: Giai đoạn 1: giải phóng nhanh liều ban đầu nhằm đạt nồng độ điều trị trong máu. Giai đoạn 2: giải phóng từ từ để ổn định nồng độ cũng như tác dụng dược lý của thuốc trong ít nhất 8 giờ. Hình 1.1: Sự giải phóng dược chất của thuốc uống TDKD Do sự khác biệt này nên thuốc TDKD có những ưu nhược điểm sau so với dạng thuốc qui ước. 1.1.4.1. Ưu điểm > Nâng cao hiệu quả điều trị, ngăn chặn các cơn đột phát mỗi khi nồng độ thuốc hạ thấp trong huyết tương, và tránh được hiện tượng trống thuốc về đêm. > Giảm tác dụng không mong muốn tại chỗ và toàn thân, đặc biệt với các chất gây kích ứng đường tiêu hoá (như KC1, các thuốc chống viêm phi steroid...) do hoạt chất không giải phóng ồ ạt một lần, và nồng độ thuốc cũng không tăng quá cao trong huyết tương. > Cải thiện chế độ tuân thủ phác đổ điều trị của bệnh nhân, do giảm được số lần dùng thuốc, tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc. > Giảm giá thành cho cả đợt điều trị, mặc dù giá của một liều thuốc là cao. 1.1.4.2. Nhược điểm > Nếu có hiện tượng ngộ độc hay không dung nạp thuốc thì không thể thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể. > Đây là dạng thuốc đặc biệt, thường có hàm lượng dược chất cao hơn so với thuốc qui ước. Vì thế một sai sót trong kĩ thuật bào chế (màng rách, dược chất phân bố không đồng đều...) có thể dẫn đến sự giải phóng nhanh hoạt chất, gây độc tính. > Cũng như các dạng thuốc uống khác, sinh khả dụng chịu tác động của nhiều yếu tố trong đường tiêu hoá như: tốc độ tháo rỗng dạ dày, pH, hệ men tiêu hoá... > Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng TDKD. Chính vì vậy, trước khi nghiên cứu xây dựng công thức bào chế cho thuốc uống TDKD cần phải xem xét đặc tính lý hoá, độ ổn định, dược động học, tác dụng và cỡ liều của dược chất. 1.2. NATRI DICLOFENAC Diclofenac là một dẫn chất của acid 2- amino benzen acetic, có sinh khả dụng thấp do kém tan (độ tan trong nước ở 25°c khoảng 0,06 mM)[24]. Vì vậy dạng dược dụng thường là muối của nó (có độ tan lớn hơn, ổn định hơn), như muối: Na+, K+, diethylamin, N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidin. Trong đó muối natri diclofenac được sử dụng nhiều hơn cả. 1.2.1. Công thức hoá học CH2COONa C Ị Tên khoa học: [2- (2,6- dicloro anilino) phenyl] acetat natri. Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2. Khối lượng phân tử: 318,13. 1.2.2. Tính chất hóa lý Natri diclofenac là một acid yếu, pKa ở 25°c xấp xỉ bằng 4. Tồn tại ở dạng bột kết tinh hoặc tinh thể màu trắng đến trắng hơi vàng [5]. Độ tan: dễ tan trong ethanol 96%, methanol, hơi tan trong nước và acid acetic băng, thực tế không tan trong ether. Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, nhiệt độ, và các chất có mặt trong môi trường hoà tan. Herzfeldt và Kummel đã xác định độ tan của natri diclofenac trong nước theo bậc thang pH ở 25°C[31]: Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước theo pH pH 1 ,2 - 3 Độ tan ( % g/m l) <4 X 10-4 4,0 0,0021 5,0 0,0086 6,0 0,0590 7,0 0,1870 7,5 0,1690 1.2.3. Độ ổn định Trong cấu trúc phân tử, natri diclofenac có nhóm chức amin bậc hai dễ bị oxy hoá, nhóm phenyl acetat dễ bị thuỷ phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng. Tuy nhiên nếu tồn tại ở dạng rắn thì tương đối bền. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283 -ỉ- 285°c. 1.2.4. Đặc tính dược động học[4][14] 1.2.4.1. Hấp thu Diclofenac được hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 -ỉ- 4 giờ sau khi uống. Nó cũng được hấp thu qua da và niêm mạc. 1.2.4.2. Phân bố Thể tích phân bố biểu kiến trung bình là : 0,12 ^ 0,17 1/kg. Liên kết chặt chẽ với protein huyết tương (99,7%), nhưng chủ yếu với albumin (99,4%). Diclofenac đi vào hoạt dịch, đạt nồng độ tối đa từ 2 -í- 4h sau khi đạt nồng độ tối đa trong huyết tương và duy trì nồng độ điều trị cho đến 12h. 1.2.4.3. Chuyển hoá Khoảng 50 -í- 60% liều dùng bị chuyển hoá qua gan lần đầu, một phần do sự glucuronic hoá phần tử nguyên vẹn, nhưng chủ yếu do sự glucuronic hoá sau khi hydroxyl hoá một hay nhiều lần. Trong các sản phẩm chuyển hoá: 4 - hydroxy diclofenac; 3 - hydroxy diclofenac; 5- hydroxy diclofenac; 4 , 5- dihydroxy diclofenac; 3 - hydroxy4 - methoxy diclofenac chỉ có hai chất đầu còn hoạt tính sinh học nhưng vẫn kém diclofenac. 1.2.4.4. Thải trừ Thời gian bán thải trong huyết tương từ H2h, trong hoạt dịch từ 3^6h. Hệ số thanh thải toàn thân : 263 ± 56 ml/phút. Thải trừ chủ yếu qua thận (65%), một phần qua mật (35%) dưới dạng các chất chuyển hoá (chỉ có dưới 1% ở dạng chưa chuyển hoá). 1.2.5. Tác dụng và chỉ định Natri diclofenac có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt do khả năng ức chế đặc hiệu enzym cyclo- oxygenase tham gia vào quá trình sinh tổng hợp prostaglandin, prostacyclin, thromboxane... là các chất trung gian gây đau, viêm, sốt. Hoạt tính chống viêm của nó mạnh hơn aspirin, nhưng tương đương với indomethacin. Chủ yếu được sử dụng trong các bệnh xương khớp như: viêm khớp dạng thấp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, viêm khớp vi tinh thể... với liều duy trì hàng ngày khoảng 75- 100 mg, chia 3- 4 lần. Với thuốc TDKD, chỉ cần uống 1 viên 75 mg, hoặc 100 mg trong một ngày, uống khi no. 1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị trường[13][33] Natri diclofenac được bào chế đơn lẻ hoặc phối hợp (ví dụ với misoprostol, paracetamol, gentamicin sulfat, methyl salicylat...) dưới nhiều dạng như: thuốc tiêm, thuốc đạn, viên nén, viên nang, thuốc nhỏ mắt, gel bôi ngoài da, cốm pha dung dịch... Tuy nhiên nếu xét khả năng kéo dài tác dụng thì có thể chia chúng thành hai loại, đó là dạng qui ước và dạng TDKD. Một số biệt dược TDKD chứa natrỉ diclofenac: 1. Voltarene SR, viên nén bao phim giải phóng chậm, 75 mg, 100 mg, Novartis Pharma- Switzerland. 2. Voltarene LP, viên nén, 75 mg, 100 mg, Novartis PharmaSwitzerland. 3. Voldal LP 100, viên nén, 100 mg, Laboratories Zyma. 4. Diclo- denk 100 Retard, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, E. Denk OHG- Germany. 5. Dicloran SR, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, Lekar Pharma Ltd. India. 6. Dicloreum Retard, viên nén, 100 mg, Alfa Wassermann S.P.A- Italy. 7. Novo- difenac SR, viên nén, 100 mg, Novo Pharm Ltd. Canada. 8. Xenid LP, viên nén bao phim, 100 mg, Laboratories Biogalénique. 9. Diclac 75 ID, viên nén hai lớp giải phóng chậm, 75 mg, Hexal AGGermany. 10. Subsyde- CR, viên nang giải phóng có kiểm soát, 100 mg, Raptakos- Brett Co. Ltd. India. 1.2.7. Một số nghiên cứu bào chê natri diclofenac dưới dạng thuốc uống TDKD Trên thế giới cũng như trong nước, đã có nhiều tác giả nghiên cứu bào chế natri diclofenac dưới dạng thuốc uống TDKD theo các hướng khác nhau, nhưng nhìn chung đều dựa trên một số mô hình như: hệ màng bao khuyếch tán, hệ cốt trơ khuyếch tán, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước ăn mòn. I.2.8.I. Hệ màng bao khuếch tán [8][11] Người ta tiến hành bao natri diclofenac bằng một màng polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Trong đó, dược chất đem bao là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), hoặc được chế thành vi hạt, pellet, viên nén. Nguyên liệu tạo màng thường là các polyme như: EC, hỗn hợp Eudragit... Ngoài ra có thể cho thêm các chất hoá dẻo như: PEG 600, DEP... để màng đỡ bị rách, và các chất diện hoạt như: Tween 80... làm tăng khả năng thấm nước qua màng. Hệ này mang lại một số ưu điểm, đó là: dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc không, và không bị ảnh hưởng bởi điều kiện môi trường giải phóng (pH, men tiêu hoá, thời gian thuốc đi qua đường tiêu hoá...). Tuy nhiên cũng có nhiều nguy cơ dẫn đến sự giải phóng nhanh dược chất, như: màng bao bị rách, hoặc bảo quản hệ trong thời gian quá dài làm cho dược chất khuếch tán bão hoà vào trong màng... Điều này có thể làm thay đổi ý đồ thiết kế ban đầu, gây ngộ độc cho người dùng. 1.2.8.2. Hệ cốt trơ khuếch tán[8][20] Natri diclofenac dạng bột mịn được phân tán đồng nhất vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như khung mang thuốc. Các polyme không tan trong nước được sử dụng làm nguyên liệu tạo cốt, như: EC, Avicel, PVA, Eudragit... hoặc các chất vô cơ: CaHP04, CaS04... Để điều chỉnh tốc độ giải phóng natri diclofenac, người ta còn phối hợp thêm các chất tan, hoặc trương nở trong nước: lactose, NaCMC... Sau khi uống, thuốc được hoà tan và khuyếch tán ra khỏi cốt thường theo mô hình Higuchi. Tuy nhiên, các thông số cơ bản của quá trình khuyếch tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuyếch tán giảm dần còn chiều dài kênh khuyếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt, do đó, sự giải phóng phụ thuộc nhiều vào hình dạng cốt và khó đạt được tốc độ hằng định. 1.2.8.3. Hệ cốt sơ nước ăn mòn[18][23] Đây là hướng nghiên cứu được áp dụng khá nhiều trong các biệt dược của natri diclofenac, như: Xenid LP 100, Voltarene SR 100, Voldal LP 100... Về nguyên tắc cấu tạo, natri diclofenac được phối hợp đồng đều với tá dược tạo cốt, đóng vai trò là khung mang thuốc. Và nguyên liệu tạo cốt thường là sáp hoặc chất béo như: sáp Camauba, alcol cetylic, alcol cetostearylic, Eudragit... Các chất thân nước như: HPMC, HPC, NaCl, lactose... cũng được cho thêm vào nhằm điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất. Bain và cộng sự[23] đã chỉ ra rằng: sự giải phóng dược chất từ hệ được kiểm soát bởi hai quá trình: ăn mòn bề mặt cốt (dẫn đến làm giảm chiều dài kênh khuyếch tán) và sự khuyếch tán dược chất qua hệ thống lỗ xốp (có thể tích tăng dần trong quá trình hoà tan). Vì vậy, tốc độ giải phóng natri diclofenac từ hệ cốt này chịu tác động của nhiều yếu tố, như: độ tan, kích thước phân tử... của natri diclofenac; bản chất tá dược tạo cốt, tỷ lệ natri diclofenac và tá dược...[3]. 12.8.4. Hệ cốt thân nước[6][10][16][U][23][25] Đây là hướng nghiên cứu đang được quan tâm phát triển trong giai đoạn hiện nay. Nguyên tắc cấu taọ: Hình 1.2: Hê cốt thân nước Hệ được chế tạo bằng cách phối hợp dược chất với polyme thân nước, đóng vai trò là khung mang thuốc như: HPMC, gôm adragant, gôm xanthan, gôm Karaya, CMC, natri alginat, Carbopol... Các tá dược độn: lactose, Avicel, dicalci phosphat... cũng hay được thêm vào để hỗ trợ cho việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất từ hệ. **** Cơ chế giải phóng: Các tác giả chỉ ra rằng: natri diclofenac được giải phóng khỏi cốt nhờ sự kết họp của ba quá trình: trương nở, khuyếch tán và ăn mòn. Khi tiếp xúc với môi trường hoà tan, bề mặt viên bị hydrat hoá và lớp dược chất phía ngoài được giải phóng. Đồng thời, nước thẩm thấu vào trong lòng cốt làm trương nở polyme, tạo nên một lớp gel kiểm soát tốc độ khuyếch tán dược chất hoà tan ra khỏi hệ. Khi lớp gel đã no nước thì xảy ra quá trình ăn mòn polyme. Hệ sẽ đạt được sự giải phóng theo động học bậc không khi xảy ra cân bằng động học của hai quá trình: trương nở và ăn mòn polyme, nhằm duy trì chiều dày lớp gel và chiều dài kênh khuyếch tán[23]. ♦> Các yề'u tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất: Bản chất polyme (cấu trúc hoá học, đặc điểm hình thái, phân bố kích thước, độ nhớt) và tỉ lệ polyme được sử dụng trong công thức đóng vai trò quyết định đặc điểm giải phóng của hệ. Theo Chintana[16], khi dùng các loại HPMC có độ nhót khác nhau thì % dược chất giải phóng từ các công thức là khác nhau. HPMC có độ nhớt càng cao cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel, do đó tốc độ giải phóng giảm. Theo Dale và Philip[17], khi sử dụng gôm karaya với tỉ lệ thấp (1:1) thì cốt hấp thu nước nhanh chóng trong 0,5- lh đầu, nhưng sau đó là sự gia tăng tốc độ ăn mòn polyme dẫn đến: tốc độ hoà tan lớn hơn so với công thức có tỉ lệ gôm cao (3:1). Qua nghiên cứu, người ta đi đến kết luận: tất cả các yếu tố làm thay đổi chỉ số trương nở của polyme đều ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của hệ. Nashiru và Kah- Hay[25] đã chỉ ra sự ảnh hưởng của các thông số quá trình như: tốc độ nhào trộn, lượng nước dùng để xát hạt, nhiệt độ sấy hạt, qui mô sản xuất đến tốc độ giải phóng natri diclofenac từ cốt gôm xanthan. Ngoài ra, ảnh hưởng của hình dạng cốt, lực nén, điều kiện thử hoà tan (pH môi trường, tốc độ khuấy, thiết bị sử dụng) cũng đã được đánh giá [6] [16] [23]. Hệ cốt thân nước mang lại nhiều ưu điểm, đó là: kỹ thuật bào chế đơn giản (chủ yếu là vận dụng các kỹ thuật kinh điển như: dập thẳng, xát hạt rồi dập viên hay đóng nang) nên dễ kiểm soát chất lượng. Ngoài ra nó còn phù hợp với những dược chất tương đối dễ tan như natri diclofenac. Tuy nhiên, động học giải phóng rất phức tạp, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, do đó để thiết lập được một công thức bào chế hệ cốt thân nước tin cậy thì phải lựa chọn được loại polyme thích hợp và xác định tỉ lệ polyme tối ưu cần dùng. 1.3. GÔM XANTHAN[21] <>v'ử 1.3.1. Nguồn gốc Gồm xanthan được phát hiện cách đây 50 năm ở Illinois, thuộc nước Mĩ. Nó là một polysaccarid, được sản xuất ở qui mô công nghiệp bằng phương pháp lên men hiếu khí một carbohydrat nhờ vi khuẩn Xanthomonas campestris. 1.3.2. Cấu trúc phân tử Gôm xanthan là một polyme (có khoảng 7000 monome). Mỗi mắt xích bao gồm 5 phân tử đường: 2 phân tử P- D glucose, 2 phân tử p~ D mannose, và 1 phân tử acid glucuronic thường ở dạng muối Na+, K+, Ca++. Khoảng 40% những |3- mannose ở xa mạch chính bị pyruvat hoá ở vị trí carbon số 4 và số 6, còn hầu hết các P- mannose ở gần mạch chính bị 6- acetyl hóa. 1.3.3. Đặc điểm vật lý Gôm xanthan tồn tại ở dạng bột mịn, màu trắng kem, phân bố kích thước phân tử (loại Rhodigel): 100% qua rây 250 |j,m, 95% qua rây 177 |j,m. Không tan trong ethanol và ether, trương nở và tan chậm trong nước lạnh, tan nhanh hơn ở nước ấm. Dung dịch 1% trong nước ở 25°c có pH= 6^8, độ nhớt: 120CH-1600 cPs. - 13- 1.3.4. Độ ổn định Dung dịch trong nước ổn định ở khoảng pH và nhiệt độ rộng: pH = 3^-12, t° = 1(H600C; không bị tác động bởi sự có mặt của enzym, muối, acid, bazơ. 1.3.5. ứng dụng trong bào chế thuốc Do độ ổn định cao, tương hợp với nhiều dược chất, tá dược nên được sử dụng rộng rãi để bào chế thuốc uống, thuốc bôi ngoài da, mỹ phẩm với vai trò là tác nhân nhũ hoá, tác nhân ổn định, chất làm tăng độ nhót. Giai đoạn gần đây, người ta đã chứng minh được khả năng cũng như cơ chế kéo dài giải phóng dược chất của nó trong các hệ cốt thân nước TDKD. Theo nghiên cứu[6], chỉ cần sử dụng 5% gôm kết hợp với 30% dicalci phosphat thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h. Nhiều tác giả đã chỉ ra rằng: sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học bậc không đặc biệt khi gôm chiếm tỉ cao[17][25]. Điều này là do sự trương nở liên tục và chiếm ưu thế của gôm trong suốt quá trình thử hoà tan nhằm duy trì chiều dày lớp gel xung quanh viên. Theo Dale và Philip[17], sau 8h: % khối lượng viên gia tăng do gôm hút nước trương nở là 1300%, còn % gôm bị ãn mòn là rất ít. (dưới 20% sau 8h). 1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i ƯU HOÁ[12][18][19][29] Đây là phương pháp đang được sử dụng một cách rộng rãi trong các ngành kĩ thuật, do mang lại nhiều ưu điểm như: rút ngắn số thí nghiệm một cách có hiệu quả, đánh giá đầy đủ và chính xác các yếu tố ảnh hưởng, từ đó lựa chọn được các thông số tối ưu cho quá trình sản xuất. Đối với ngành Dược, phương pháp này được ứng dụng trong giai đoạn thiết kế công thức và xây dựng qui trình bào chế. - 14- Bản chất của phương pháp đó là: + Sau khi xác định các thông số đầu vào (hay biến độc lập Xj) thường là: các thành phần trong công thức, lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản xuất... và các thông số đầu ra (hay biến phụ thuộc Yj) là: % hoà tan, độ rã, độ cứng, các đặc điểm của hạt... kèm theo các điều kiện ràng buộc của chúng; tiến hành bố trí thí nghiệm bằng phương pháp thích hợp, như: D- Optimal, mạng đơn hình, thiết kế dạng 2k đầy đủ hoặc rút gọn... + Tiến hành thí nghiêm, phân tích kết quả thu được nhằm thiết lập mối tương quan toán học Yj = F(Xj) (hay được gọi là phương trình hồi qui hoặc hàm mục tiêu). Phương trình này đa số được triển khai ở bậc nhất hoặc bậc hai, đôi khi tới bậc ba. Những bậc cao hơn sẽ làm cho số thí nghiệm tăng lên gấp bội nên ít có ý nghĩa thực tiễn. Mặt đáp biểu thị sự ảnh hưởng của các biến Xi tới Yj được xây dựng dựa trên phương trình hồi qui. + Tối ưu hoá thực chất là bài toán tìm cực trị của phương trình Yj = F(Xj) với các điều kiện ràng buộc của Xj và Yj . Quá trình tiến hành thường được hỗ trợ bởi các phần mềm tin học như: MODDE 5.0, ANNA, OPTIM, INFORM...
- Xem thêm -