Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp đánh giá độc tính bán trường diễn và khả năng kháng ung thư vú của dịch chiết từ vỏ quả măng cụt garcinia mangostana l.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Nguyễn Thị Nhung ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ KHẢ NĂNG KHÁNG UNG THƯ VÚ CỦA DỊCH CHIẾT TỪ VỎ QUẢ MĂNG CỤT (Garcinia mangostana L.) TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ----š›&š›----- Người thực hiện: Nguyễn Thị Nhung ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ KHẢ NĂNG KHÁNG UNG THƯ VÚ CỦA DỊCH CHIẾT TỪ VỎ QUẢ MĂNG CỤT (Garcinia mangostana L.) TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH. 2017. Y Người hướng dẫn: ThS. BSNT. Phan Hồng Minh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt 5 năm học. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện đề tài nghiên cứu này. Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến ThS. BSNT. Phan Hồng Minh đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành Khoá luận. Qua đây, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè đã quan tâm, ủng hộ và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện Khóa luận. Mặc dù đã hết sức cố gắng, nhưng kiến thức và kinh nghiệm của tôi còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót. Kính mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để Khóa luận tốt nghiệp của tôi được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 02 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Nhung DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ 1 AchE Acetylcholinesterase 2 ALT Alanin Transaminase 3 AST Aspartat Transaminase 4 BchE Butyrylcholinesterase 5 CCVQMC Cao chiết vỏ quả măng cụt 6 ĐB Đột biến 7 DMBA 7,12-dimethylbenzantracene 8 MNU N-methyl-N-nitrosourea 9 MPE Dịch chiết vỏ quả măng cụt 10 ROS Các gốc tự do oxy hóa 11 UTV Ung thư vú 12 UTVDC Ung thư vú di căn DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng biểu Trang 1 Bảng 1.1. Xếp giai đoạn TNM ung thư vú 7 2 Bảng 1.2. Các hợp chất phenolic có trong dịch chiết xuất vỏ quả măng cụt 17 3 Bảng 3. 1. Ảnh hưởng CCVQMC đến số lượng bạch cầu và tiểu cầu ở chuột (n=10) 30 4 Bảng 3. 2. Ảnh hưởng của CCVQMC đến công thức bạch cầu trong máu chuột (n=10) 31 5 Bảng 3. 3. Ảnh hưởng của CCVQMC đến nồng độ albumin, bilirubin toàn phần, cholesterol toàn phần trong máu chuột (n =10) 34 6 Bảng 3. 4. Ảnh hưởng của CCVQMC đến nồng độ creatinin trong máu chuột (n=10) 35 7 Bảng 3. 5. Sự thay đổi trọng lượng chuột ở các lô nghiên cứu 41 8 Bảng 3. 6. Tỷ lệ chuột chết ở các lô nghiên cứu 41 9 Bảng 3. 7. Thời điểm xuất hiện khối u tại các lô nghiên cứu 42 10 Bảng 3. 8. Tổng số khối u tại các lô nghiên cứu 42 DANH MỤC ẢNH STT Tên hình vẽ Trang 1 Ảnh 1: Một số hợp chất xanthones được chiết xuất, phân lập từ vỏ quả măng cụt 17 2 Ảnh 3.1. Hình thái vi thể gan bình thường chuột lô 1 (HE x 400) 36 3 Ảnh 3.2. Hình thái vi thể gan thoái hóa nhẹ chuột lô 1 (HE x 400) 37 4 Ảnh 3.3. Hình thái vi thể gan bình thường chuột lô 2 (HE x 400) 37 5 Ảnh 3.4. Hình thái vi thể gan thoái hóa nhẹ chuột lô 2 (HE x 400) 38 6 Ảnh 3.5. Hình thái vi thể gan bình thường chuột lô 3 (HE x 400) 38 7 Ảnh 3.6. Hình thái vi thể gan thoái hóa vừa chuột lô 3 (HE x 400) 39 8 Ảnh 3.7. Hình thái vi thể thận chuột lô 1 (HE x 400) 39 9 Ảnh 3.8. Hình thái vi thể thận chuột lô 2 (HE x 400) 40 10 Ảnh 3.9. Hình thái vi thể thận chuột lô 1 (HE x 400) 40 11 Ảnh 3.10. Hình ảnh vi thể mô da và mô vú chuột lô chứng 43 12 Ảnh 3.21. Hình ảnh vi thể mô da và mô vú chuột lô mô hình 44 13 Ảnh 3.3. Hình ảnh vi thể mô vú chuột lô mô hình 44 14 Ảnh 3.4. Hình ảnh vi thể khối u của chuột lô uống liều 1,2 g/kg/ngày 45 15 Ảnh 3.5. Hình ảnh vi thể khối u của chuột lô uống liều 1,2 g/kg/ngày 46 DANH MỤC BIỂU ĐỒ STT Tên biểu đồ Trang 1 Biểu đồ 3.1. Trọng lượng chuột qua các thời điểm nghiên cứu 27 2 Biểu đồ 3.2. Ảnh hưởng của CCVQMC đến số lượng hồng cầu trong máu chuột (n=10) 28 3 Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của CCVQMC đến số lượng huyết sắc tố trong máu chuột (n=10) 28 4 Biểu đồ 3.4. Ảnh hưởng của CCVQMC đến hematocrit trong máu chuột (n=10) 29 5 Biểu đồ 3.5. Ảnh hưởng của CCVQMC đến thể tích trung bình hồng cầu trong máu chuột (n=10) 30 6 Biểu đồ 3.6. Ảnh hưởng của CCVQMC đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột (n=10) 33 7 Biểu đồ 3.7. Ảnh hưởng của CCVQMC đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột (n=10) 33 DANH MỤC SƠ ĐỒ STT Tên sơ đồ Trang 1 Sơ đồ 2.1. Quy trình tạo cao chiết vỏ quả măng cụt 22 2 Sơ đồ 2.2. Quy trình nghiên cứu 26 Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................................3 1.1. Tổng quan về ung thư vú .................................................................................3 1.1.1. Dịch tễ học ........................................................................................................3 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú ..................................................................3 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh ung thư vú ............................................................................5 1.1.4. Chẩn đoán ung thư vú .......................................................................................6 1.1.5. Các mô hình gây ung thư vú trên thực nghiệm ...............................................11 1.1.6. Điều trị ung thư vú ..........................................................................................13 1.2. Vỏ chiết quả măng cụt ...................................................................................15 1.2.1. Thành phần hóa học ........................................................................................15 1.2.2. Tác dụng dược lý ............................................................................................18 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................21 2.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................................21 2.2. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................23 2.3. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................23 2.4. Địa điểm thực hiện đề tài ...............................................................................25 2.5. Xử lý số liệu ...................................................................................................25 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................27 3.1. Xác định độc tính bán trường diễn của CCVQMC ........................................27 3.1.1. Ảnh hưởng của CCVQMC tới trọng lượng cơ thể chuột thí nghiệm .............27 3.1.2. Ảnh hưởng của CCVQMC đến chức năng tạo máu .......................................27 3.1.3. Ảnh hưởng của CCVQMC đến chức năng và sự hủy hoại tế bào gan ...........32 3.1.4. Ảnh hưởng của CCVQMC đến chức năng thận .............................................35 3.1.5. Ảnh hưởng của CCVQMC đến cấu trúc đại thể và vi thể ..............................35 3.2 Đánh giá khả năng kháng khối u của CCVQMC............................................39 3.2.1. Ảnh hưởng của CCVQMC đến trọng lượng cơ thể của chuột mang u ...........39 3.2.2. Ảnh hưởng của CCVQMC đến tỷ lệ chuột chết trong nghiên cứu .................40 3.2.3. Ảnh hưởng của CCVQMC đến thời gian xuất hiện khối u và tổng khối u.....41 3.2.4. Ảnh hưởng của CCVQMC đến hình ảnh vi thể khối u ...................................42 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................46 4.1. Đánh giá độc tính bán trường diễn của CCVQMC ........................................46 4.1.1. Ảnh hưởng của CCVQMC tới trọng lượng cơ thể chuột thí nghiệm .............46 4.1.2. Ảnh hưởng của CCVQMC tới chức năng tạo máu .........................................47 4.1.3. Ảnh hưởng của CCVQMC đến chức năng gan ..............................................47 4.1.4. Ảnh hưởng của CCVQMC đến chức năng thận .............................................49 4.2. Đánh giá tác dụng kháng khối u của CCVQMC ...........................................49 4.2.1. Về mô hình nghiên cứu ...................................................................................49 4.2.2. Ảnh hưởng của CCVQMC tới trọng lượng cơ thể của chuột mang u ............50 4.2.3. Đánh giá tác dụng kháng khối u của CCVQMC ............................................51 CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .........................................................54 5.1. Kết luận ..........................................................................................................54 5.1.1. Độc tính bán trường diễn của CCVQMC .......................................................54 5.1.2. Tác dụng kháng ung thư vú của CCVQMC trên chuột nhắt trắng .................54 5.2. Kiến nghị........................................................................................................54 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú là căn bệnh ác tính phổ biến và là nguyên nhân thứ hai dẫn đến tử vong ở phụ nữ [1]. Năm 2020, ung thư vú là bệnh được chẩn đoán phổ biến nhất trên thế giới với 2,26 triệu người trừ Đông Phi và Australia, là nguyên nhân gây tử vong nhiều nhất ở 12 vùng trên thế giới [2]. Hơn thế nữa, ở phụ nữ trẻ, tỉ lệ tử vong cao hơn 2 lần so với tỉ lệ mắc ung thư vú. Ngược lại tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong do ung thư vú ở phụ nữ trên 40 tuổi khác nhau lần lượt là 51.5% và 35.6% [3]. Với mức độ bệnh như vậy, nhiều phương pháp đã áp dụng nhằm điều trị bệnh như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, liệu pháp hormon, liệu pháp điều trị tại đích, … Các phương pháp đều đem lại lợi ích cho bệnh nhân như kiểm soát được khối u, tăng tỉ lệ sống sót, giảm nguy cơ tái phát [4]. Tuy nhiên các phương pháp đều gây ra nhiều tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân sau quá trình điều trị như hội chứng sau mãn kinh, hoạt động của các tế bào bình thường trong cơ thể bị ảnh hưởng thậm chí là không tuân theo chu trình bình thường. Hơn nữa, việc sử dụng thuốc điều trị kháng ung thư còn gây ra nhiều tác dụng phụ như rụng tóc, nôn, buồn nôn, mệt mỏi, giảm bạch cầu, viêm niêm mạc miệng, .. [4]. Cùng với sự phát triển của kĩ thuật điều trị hiện đại, phương pháp chữa trị sử dụng thực vật dược liệu cũng phát triển theo. Việc sử dụng dược liệu trong điều trị bệnh đã có từ xa xưa, được áp dụng cho đến tận ngày nay và không ngừng phát triển trong tương lai. Trong những năm gần đây, việc sử dụng dược liệu trong việc kiểm soát khối u được chú trọng [5] và với nhiều lợi thế như giảm tác dụng phụ của liệu pháp điều trị chuẩn, cải thiện chất lượng cuộc sống và tỉ lệ sống sót cho bệnh nhân, tăng sự nhạy cảm của hóa trị và xạ trị khi kết hợp cùng [6]. Xuất phát từ một nước có nguồn dược liệu phong phú nên việc sử dụng dược liệu trong điều trị chiếm tỉ lệ cao ở nước ta không chỉ căn bệnh thông thường mà còn cả những bệnh nguy hiểm cho con người như ung thư. Có thể thấy nhiều loại dược liệu có hoạt tính kháng khối u, ở nước ta không thể không kể đến Garcinia mangostana L. Dược liệu được trồng nhiều ở rừng nhiệt đới Đông Nam châu Á và từ xa xưa được sử dụng chữa tiêu chảy, nhiễm trùng, sốt [7]. Nhiều bộ phận của dược liệu được sử dụng như lá, rễ, quả. Các nghiên cứu chỉ ra rằng, vỏ quả măng cụt có hoạt tính chống mụn, chống oxi hóa, chống viêm, hoạt tính kháng khuẩn [7], có hoạt tính kháng khối u [8]. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ về tác dụng kháng u vú của vỏ quả măng cụt. Do vậy chúng tôi đã thực hiện đề tài “ Đánh giá độc tính bán trường diễn và khả năng kháng ung thư vú của dịch chiết từ vỏ quả măng cụt Garcinia mangostana L.” với hai mục tiêu chính sau: 1 1. Đánh giá độc tính bán trường diễn của dịch chiết từ vỏ quả măng cụt (Garcinia mangostana L.) 2. Đánh giá khả năng kháng ung thư vú của dịch chiết từ vỏ quả măng cụt trên mô hình chuột nhắt trắng gây ung thư vú bằng hoá chất (Garcinia mangostana L.) 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về ung thư vú 1.1.1. Dịch tễ học Ung thư vú (UTV) là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và cũng là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2020 (GLOBOCAN là một dự án của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế trực thuộc Tổ chức Y tế Thế Giới), tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư vú trên toàn thế giới đều có xu hướng tăng, trên toàn cầu có 2.261.419 ca mắc ung thu vú mới được ghi nhận, chiếm 24,5% trong tổng số các loại ung thư gặp ở phụ nữ. Tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú thay đổi theo các vùng miền trên toàn thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở nước Bỉ (113,2/100.000 dân) và các khu vực Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu, Australia (trên 80/100.000 dân); trong khi đó Châu Á, Bhutan có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [9]. Theo Bộ Y tế Việt Nam năm 2020, mỗi năm nước ta có khoảng hơn 15.230 phụ nữ mới mắc và hơn 6.100 người tử vong do ung thư vú. Ung thư vú nam chiếm khoảng 1% các trường hợp ung thư vú [10]. Còn theo báo cáo ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan 2020, tại Việt Nam, trong số ung thư ở nữ, số người mới mắc ung thư vú đứng hàng thứ nhất, với 21.555 người, chiếm 25.8%, tính theo cả hai giới đứng hàng thứ ba (sau ung thư gan và ung thư phổi). Tỷ lệ mới mắc theo tuổi của ung thư vú ở nữ là 34.2 trên 100.000 dân. Ở cả hai giới, số ca tử vong do ung thư vú đứng hàng thứ tư (với 9.345 trường hợp) sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư dạ dày. Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi do ung thư vú là 13.8 trên 100.000 dân [11]. 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú Yếu tố gia đình Ung thư vú phổ biến hơn ở phụ nữ có tiền sử gia đình. Nghiên cứu thấy rằng chỉ khoảng 5% ung thư vú có liên quan đến một đột biến (ĐB) cụ thể. Phụ nữ có một hoặc nhiều người thân bị ung thư vú cấp độ một có nguy cơ ung thư vú cao hơn những người không mắc bệnh [12]. Yếu tố di truyền, đột biến gen Khoảng 5-10% tất cả các trường hợp UTV phát sinh từ các ĐB dòng mầm từ các gen nhạy cảm như BRCA1, BRCA2, và gây ra nguy cơ di truyền cao [12]. Nguy cơ UTV tích lũy đến 80 tuổi là 72% đối với BRCA1, 69% đối với BRCA2. Tỷ lệ mắc UTV tăng nhanh ở độ tuổi trưởng thành và không đổi cho đến 80 tuổi [13]. Bên cạnh 3 BRCA1, BRCA2, các gen ức chế khối u khác cũng làm tăng nguy cơ ung thư vú cụ thể là PTEN (hội chứng Cowden), TP53 (hội chứng Li-Fraumeni), STK11 (hội chứng Peutz-Jeghers) và CDH1 (ung thư dạ dày lan tỏa di truyền) [14]. Yếu tố nhân khẩu học Giới tính: UTV thường gặp ở nữ giới, là bệnh lý ác tính hiếm gặp ở nam giới (chiếm dưới 1% trong tổng số). Ở nam giới, UTV thường xảy ra ở nam giới lớn tuổi hơn do mất cân bằng nội tiết tố, tiếp xúc phóng xạ, tiền sử gia đình. Yếu tố nguy cơ phổ biến nhất ở nam giới là ĐB gen BRCA2 [15]. Tuổi: Tỷ lệ mắc UTV tăng đáng kể theo tuổi và đạt đến đỉnh điểm ở tuổi mãn kinh và sau đó giảm dần hoặc không đổi. Nghiên cứu bệnh chứng chỉ ra tuổi trên 50 có liên quan đến mắc UTV [15]. Nhóm máu: Một số nghiên cứu tổng quan chỉ ra phụ nữ nhóm máu A, Rh+ có nguy cơ cao hơn so với phụ nữ nhóm máu AB, Rh-. Tuy nhiên kết quả được xác nhận bằng một nghiên cứu năm 2015 nhưng nhiều nhà nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ giữa chúng [15]. Chủng tộc: UTV là bệnh ác tính phổ biến ở phụ nữ nhưng ảnh hưởng đến các chủng tộc là khác nhau. Cụ thể phụ nữ da trắng không phải gốc Tây Ban Nha chẩn đoán mắc bệnh cao hơn các nhóm chủng tộc khác, sau đó là phụ nữ Da đen, Châu Á / Đảo Thái Bình Dương, gốc Tây Ban Nha và Mỹ Da Đỏ / Alaska [16]. Tiền sử sản phụ khoa Mối tương quan yếu tố sinh sản và UTV do tác động của các hormon buồng trứng từ khi dậy thì. Chúng bị ảnh hưởng bởi số lần mang thai sau đó giảm ở tuổi mãn kinh. Phụ nữ mãn kinh thì nguy cơ mắc giảm khi số lần sinh đẻ càng tăng. Phụ nữ có tỷ lệ phá thai cao tăng nguy cơ phát triển của UTV. Chu kỳ kinh nguyệt cũng đóng vai trò chống lại ung thư vú. [15] Một số yếu tố khác U xơ, u tuyến xơ là một trong yếu tố nguy cơ quan trọng của UTV. Một số nghiên cứu chỉ ra liệu pháp thay thế hormon, tăng sản tuyến vú làm tăng nguy cơ phát triển UTV. Phụ nữ thừa cân béo phì có liên quan UTV bởi tỷ lệ chuyển đổi tiền chất androgen thành estrogen cao hơn được tạo ra bởi mô mỡ [17]. Hơn nữa việc hút thuốc chủ động, hay thụ động đều liên quan tăng nguy cơ UTV [18]. Bệnh tiểu đường có 4 thể ảnh hưởng đến khả năng mắc ung thư vú do can thiệp vào các cơ chế sinh học [19]. 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh ung thư vú Ung thư xảy ra do đột biến, hoặc những thay đổi bất thường trong các gen chịu trách nhiệm điều chỉnh sự phát triển của tế bào và giữ cho chúng khỏe mạnh. Thông thường, các tế bào trong cơ thể tự thay thế chúng thông qua một quá trình phát triển tế bào có trật tự: các tế bào mới khỏe mạnh tiếp nhận khi các tế bào cũ chết đi. Nhưng theo thời gian, các ĐB có thể “bật” hoặc “tắt” một số gen trong tế bào. Tế bào ĐB tiếp tục phân chia không kiểm soát tạo ra nhiều tế bào giống như nó và từ đó hình thành một khối u. UTV là khối u ác tính phát triển không kiểm soát trong các tế bào vú. Nó có thể bắt đầu ở một hoặc cả hai vú. Hầu hết các khối u ở vú là lành tính và không phải ung thư (ác tính). Các khối u vú không phải ung thư là những khối u phát triển bất thường, nhưng chúng không lan ra bên ngoài vú. Chúng không đe dọa đến tính mạng, nhưng một số loại u lành tính ở vú có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú ở phụ nữ. UTV có thể bắt đầu từ các bộ phận khác nhau của vú [11]. Vú có các bộ phận khác nhau: - Các tuyến thùy là các tuyến tạo ra sữa mẹ. Ung thư bắt đầu ở đây được gọi là ung thư tiểu thùy. - Ống dẫn sữa là những ống nhỏ đi ra từ các tiểu thùy và dẫn sữa đến núm vú. Đây là nơi phổ biến nhất để bắt đầu ung thư vú. Ung thư bắt đầu ở đây được gọi là ung thư ống dẫn. - Núm vú là khe hở trên da của vú, nơi các ống dẫn sữa kết hợp với nhau và biến thành các ống dẫn sữa lớn hơn để sữa có thể ra khỏi vú. Núm vú được bao quanh bởi lớp da dày hơn một chút gọi là quầng vú. Một loại ung thư vú ít phổ biến hơn được gọi là bệnh Paget của vú có thể bắt đầu ở núm vú. - Chất béo và mô liên kết (mô đệm) bao quanh các ống dẫn và tiểu thùy và giúp giữ chúng ở đúng vị trí. Một loại ung thư vú ít phổ biến hơn được gọi là khối u phyllodes có thể bắt đầu trong mô đệm. - Các mạch máu và mạch bạch huyết cũng được tìm thấy ở mỗi bên vú. Angiosarcoma là một loại ung thư vú ít phổ biến hơn, có thể bắt đầu từ niêm mạc của các mạch này. Một số ít ung thư bắt đầu ở các mô khác trong vú. Những bệnh ung thư này được gọi là sarcoma và u lympho và không thực sự được coi là ung thư vú. UTV có 5 thể lây lan khi các tế bào ung thư xâm nhập vào máu hoặc hệ thống bạch huyết và sau đó được đưa đến các bộ phận khác của cơ thể. Hệ thống bạch huyết (hoặc hệ bạch huyết) là một phần của hệ thống miễn dịch của cơ thể bạn. Nó là một mạng lưới các hạch bạch huyết (các tuyến nhỏ, kích thước bằng hạt đậu), ống dẫn hoặc mạch và các cơ quan làm việc cùng nhau để thu thập và vận chuyển chất lỏng bạch huyết trong suốt qua các mô của cơ thể đến máu. Chất lỏng bạch huyết trong suốt bên trong các mạch bạch huyết chứa các sản phẩm phụ của mô và chất thải, cũng như các tế bào mô phân sinh miễn dịch. Các mạch bạch huyết mang dịch bạch huyết ra khỏi vú. Trong trường hợp ung thư vú, các tế bào ung thư có thể xâm nhập vào các mạch bạch huyết đó và bắt đầu phát triển trong các hạch bạch huyết. Hầu hết các mạch bạch huyết của vú chảy vào: - Nổi hạch dưới cánh tay (hạch nách) - Các hạch bạch huyết bên trong ngực gần xương ức (các hạch bạch huyết bên trong tuyến vú) - Các hạch bạch huyết xung quanh xương quai xanh và hạch dưới đòn Nếu các tế bào ung thư đã di căn đến các hạch bạch huyết, thì có nhiều khả năng các tế bào đã di chuyển qua hệ thống bạch huyết và lây lan (di căn) đến các bộ phận khác của cơ thể. Tuy nhiên, không phải tất cả phụ nữ có tế bào ung thư trong các hạch bạch huyết của họ đều phát triển di căn và một số phụ nữ không có tế bào ung thư trong các hạch bạch huyết của họ có thể di căn sau này [11]. 1.1.4. Chẩn đoán ung thư vú 1.1.4.1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán ung thư vú thường dựa vào 3 phương pháp truyền thống là khám lâm sàng, tế bào học và X quang tuyến vú để định hướng chẩn đoán và ra quyết định tiến hành sinh thiết xét nghiệm mô bệnh học. Nếu một trong ba yếu tố này có kết quả nghi ngờ thì người bệnh sẽ được tiến hành làm sinh thiết khối u vú. Chụp X-quang tuyến vú, tia X liều thấp của cả hai vú được chụp thẳng hoặc chụp thẳng và nghiêng. Chụp cắt lớp vú là chính xác hơn ở phụ nữ lớn tuổi, một phần là do lão hóa, các mô sợi ở ngực có xu hướng được thay thế bằng mô mỡ, có thể dễ dàng phân biệt với mô không bình thường. Chụp cắt lớp vú ít nhạy cảm hơn ở phụ nữ có mô vú dày đặc, và một số nơi bắt buộc phải thông báo cho bệnh nhân rằng họ có mô vú dày đặc khi điều này được phát hiện bằng chụp Xquang tuyến vú. [20] 6 Siêu âm tuyến vú: Kỹ thuật này không phải là phương thức phù hợp để sàng lọc ban đầu nhưng nó bổ trợ có sự cân bằng tầm soát tốt với nhũ ảnh bất kể mật độ vú, phát hiện các tổn thương ác tính xâm lấn và giai đoạn sớm cho phụ nữ không có triệu chứng với nguy cơ ung thư vú trung bình. Vì vậy, siêu âm bổ trợ nên được coi là giải pháp tối ưu ở phụ nữ trẻ với nguy cơ trung bình. [21] MRI tuyến vú: MRI được cho là tốt hơn so với khám lâm sàng hoặc chụp Xquang tuyến vú để sàng lọc cho những phụ nữ có nguy cơ cao ung thư vú có BRCA đột biến gen. Đối với những phụ nữ này, sàng lọc cần bao gồm MRI cũng như chụp X-quang vú và khám lâm sàng MRI có độ nhạy cao hơn nhưng có thể ít đặc hiệu. Vì tính đặc hiệu thấp hơn nên MRI không được coi là phù hợp để sàng lọc những phụ nữ có nguy cơ trung bình hoặc nhẹ. Mô bệnh học: Chẩn đoán xác định ung thư vú khi có sự hiện diện của các tế bào biểu mô ác tính (UTBM). Sinh thiết kim lõi hoặc chọc hút kim nhỏ đều có thể sử dụng. Tuy nhiên, chọc hút kim nhỏ cần có nhà giải phẫu bệnh-tế bào có kinh nghiệm và cũng không phân biệt được ung thư xâm nhập và không xâm nhập. Ở những nơi không có nhà giải phẫu bệnh-tế bào có kinh nghiệm, nên sinh thiết kim lõi hơn là chọc hút tế bào kim nhỏ. Ngoài ra, sinh thiết kim còn đánh giá được tình trạng thụ thể nội tiết và HER2. 1.1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn Dựa theo phân loại TNM lần thứ 8 của UICC (Union International Contre le Cancer) và AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2017 [22]. Bảng 1.1. Xếp giai đoạn TNM ung thư vú U nguyên phát (T) Tx Không đánh giá được u nguyên phát. T0 Không có bằng chứng u nguyên phát. Tis (DCIS)* Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ Tis (Paget) Bệnh Paget của núm vú nhưng không kèm theo ung thư xâm lấn và/hoặc DCIS ở nhu mô phía dưới. 7 T1 U có đường kính lớn nhất ≤ 20mm. T1mi U có đường kính lớn nhất ≤1mm. T1a U có đường kính lớn nhất >1 mm nhưng ≤5mm. T1b U có đường kính lớn nhất >5 mm nhưng ≤ 10mm. T1c U có đường kính lớn nhất > 10mm nhưng ≤ 20mm. T2 U có đường kính lớn nhất >20mm nhưng ≤ 50mm. T3 U có đường kính lớn nhất > 50mm. T4 U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực T4a U xâm lấn tới thành ngực, không tính trường hợp chỉ định/xâm và/hoặc da (loét hoặc nốt trên da); xâm lấn vào lớp hạ bì đơn thuần không đủ điều kiện xếp vào T4. lấn cơ ngực. T4b Loét và/hoặc có nốt vệ tinh trên da vú cùng bên và/hoặc phù da (bao T4c Bao gồm cả T4a và T4b. T4d Ung thư biểu mô thể viêm. gồm đỏ da cam), mà không đủ tiêu chuẩn của UTBM thể viêm. Hạch vùng (N) cN cNx Hạch vùng không đánh giá được (ví dụ: hạch đã được lấy bỏ trước đó). cN0 Không di căn hạch vùng (xác định trên chẩn đoán hình ảnh hoặc khám lâm sàng). cN1 Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên, di động. cN1mi** Vi di căn (xấp xỉ 200 tế bào, > 0,2mm, nhưng ≤ 2,0 mm) 8 cN2 Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên nhưng trên lâm sàng hạch dính nhau hoặc dính tổ chức khác, hoặc chỉ di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có bằng chứng trên lâm sàng di căn hạch nách. cN2a Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên nhưng trên lâm sàng hạch dính nhau hoặc dính tổ chức khác. cN2b Chỉ di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách. cN3 Di căn hạch hạ đòn cùng bên (hạch nách chặng III) có hoặc không kèm theo di căn hạch nách chặng I, II; hoặc di căn hạch vú trong cùng bên có kèm di căn hạch nách chặng I, II; hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm theo di căn hạch nách hoặc hạch vú trong. cN3a Di căn hạch hạ đòn cùng bên. cN3b Di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách. cN3c Di căn hạch thượng đòn cùng bên. pN pNx Hạch vùng không đánh giá được (ví dụ: hạch đã được lấy bỏ trước đó hoặc đã lấy để làm mô bệnh học). pN0 Không di căn hạch vùng trên mô bệnh học. pN0 (i+) Các tế bào ác tính trong hạch vùng không quá 0,2 mm (phát hiện qua nhuộm HE hoặc IHC bao gồm cả các tế bào u biệt lập (isolated tumor cells-ITCs). pN0 (mol+) Xét nghiệm phân tử dương tính; không phát hiện di căn hạch vùng trên mô bệnh học (cả HE và IHC) pN1 Vi di căn; hoặc di căn 1-3 hạch nách; và/hoặc không di căn hạch vú trong trên lâm sàng kèm theo có di căn đại thể hoặc vi thể phát hiện bởi sinh thiết hạch cửa. pN1mi Vi di căn (200 tế bào, > 0,2 mm, nhưng không quá 2 mm) 9 pN1a Di căn 1 đến 3 hạch nách, ít nhất 1 hạch có di căn >2mm. pN1b Di căn hạch gác vú trong cùng bên không bao gồm cả các tế bào u biệt lập (ITCs) pN1c Kết hợp cả pN1a và pN1b pN2 Di căn 4-9 hạch nách; hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên chẩn đoán hình ảnh mà không di căn hạch nách. pN2a Di căn 4-9 hạch nách (ít nhất 1 hạch có vùng di căn >2mm). pN2b Di căn hạch vú trong phát hiện được trên lâm sàng có hoặc không khẳng định trên vi thể; với hạch nách âm tính trên mô bệnh học pN3 Di căn ≥10 hạch nách; hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch chặng III); hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên chẩn đoán hình ảnh kèm theo ≥ 1 hạch nách chặng I, II dương tính; hoặc di căn ≥ 3 hạch nách kèm theo di căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết hạch cửa nhưng không phát hiện được trên lâm sàng; hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên. pN3a Di căn ≥ 10 hạch nách (ít nhất 1 hạch có vùng di căn >2mm); hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch nách chặng III). pN3b pN1a hoặc pN2a kèm theo cN2b (hạch vú trong dương tính trên chẩn đoán hình ảnh) hoặc pN2a kèm theo pN1b. pN3c Di căn hạch thượng đòn cùng bên. Di căn xa (M) M0 Không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh của di căn xa cMo(i+) Không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh của di căn xa, nhưng phát hiện qua vi thể hoặc kỹ thuật phân tử có các tế bào u hoặc cụm tế bào u (deposits)có kích thước ≤ 0,2 mm trong máu, trong tủy xương hay các mô khác ngoài hạch vùng ở bệnh nhân không có triệu chứng hoặc dấu hiệu di căn. 10