Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở Bệnh viện Bạch Mai

  • Số trang: 87 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 36 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI KIỀU TIẾN THỊNH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI KIỀU TIẾN THỊNH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Liên Hương 2. ThS. Lê Vân Anh Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Dược Lâm Sàng Trường Đại học Dược Hà Nội 2. Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI - 2013 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã trực tiếp động viên, hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy luôn sẵn sàng chia sẻ những khó khăn, vướng mắc của tôi trong quá trình học tập cũng như quá trình làm khoá luận. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên đang công tác tại khoa Dược, khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, các khoa Lâm sàng, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những người bạn – đặc biệt là những người bạn trong TND, gia đình thứ 2 của tôi – những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng đường học đại học. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của ngày hôm nay. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà nôi, ngày 19 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Kiều Tiến Thịnh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ………...………………………………………………………………….1 PHẦN 1. TỔNG QUAN…………………………………………………………3 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN ........................................................... 3 1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học ............................................................. 3 1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học ........................................................................... 4 1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học .............................................................................. 6 1.1.4. Liên quan giữa dƣợc động học và dƣợc lực học (PK/PD) ...................... 10 1.2. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG VANCOMYCIN........................14 1.2.1.Chỉđịnh................................................................................................14 1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng...............................................................15 1.2.3. Cách dùng............................................................................................16 1.2.4. Liều dùng.............................................................................................16 PHẦN 2.ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................18 2.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU .......................................................................... 20 2.1.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 20 2.1.1.1. Bệnh nhân ............................................................................................. 20 2.1.1.2 Vi khuẩn................................................................................................. 20 2.1.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 21 2.1.2.1. Cách lấy mẫu ........................................................................................ 21 2.1.2.2. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 21 2.1.2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................ 23 2.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU............................................................................ 23 2.2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU.............................................................21 2.2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................22 2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................ 25 PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ..........................................................25 3.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU .......................................................................... 26 3.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC ≥ 400 của mẫu nghiên cứu. ............................................................................................................................ 26 3.1.2 Đánh giá khả năng dùng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC ...................... 30 3.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU............................................................................ 34 3.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................ 34 3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu ........................... 37 PHẦN 4. BÀN LUẬN.............................................................................................. 51 4.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU.......................................................................... 51 4.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC≥400 của mẫu nghiên cứu .... 52 4.1.2. Đánh giá khả năng sử dụng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC........................ 54 4.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU .................................................................................. 54 4.2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.............................................................................. 54 4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin ...................................................................... 55 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………………… 59 I. Kết luận ......................................................................................................... 57 II. Đề xuất ......................................................................................................... 58 DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc) AUC0-24 American Society of Health-System Pharmacists (Hội dƣợc sĩ Mỹ) Area under the curve 24h (Diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ - thời gian trong 24h) Clcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin) Cpeak Peak concentration (Nồng độ đỉnh) Ctrough Trough concentration (Nồng độ đáy) FPIA Fluroescence polar immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch phân cực huỳnh quang) ICU Intensive Care Unit (Khoa điều trị tích cực) ASHP IDSA MIC NSAIDS Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc kháng viêm không steroid) PD Pharmacodynamic (Dƣợc lực học) PK Pharmacokinetic (Dƣợc động học) S.aureus Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng) SIDP Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dƣợc sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) T1/2 Half – life (Thời gian bán thải) TDKMM Tác dụng không mong muốn TDM Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều trị) TG Therapeutic guidelines (Hƣớng dẫn điều trị của Australia) Vd Volume of distribution (Thể tích phân bố) DANH MỤC BẢNG STT Ký hiệu 1 Bảng 1.1 Tên bảng Liều dùng đƣờng tiêm của vancomycin theo AHFS dựa theo tuổi 2 Bảng 1.2 Liều dùng đƣờng tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm khuẩn 3 Bảng 1.3 Liều dùng vancomycin đƣờng tiêm đối với ngƣời lớn và trẻ em trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines 2010 4 Bảng 1.4 Liều dùng vancomycin đƣờng tiêm cho trẻ em dƣới 12 tuổi theo Therapeutic guidelines 2010 5 Bảng 2.1 Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu xét nghiệm hóa sinh. 6 Bảng 3.1 Giá trị AUC0-24 của mẫu nghiên cứu 7 Bảng 3.2 Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu 8 Bảng 3.3 Kết quả tính toán giá trị AUC0-24/MIC của quần thể bệnh nhân 9 Bảng 3.4 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC ≥400 trên từng phân nhóm bệnh nhân dựa theo MIC 10 Bảng 3.5 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC trên từng chế độ liều dùng 11 Bảng 3.6 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC trên nhóm bệnh nhân sử dụng liều theo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines 12 Bảng 3.7 Tỉ lệ đạt giá trị AUC0-24/MIC đối với các khoảng Ctrough khuyến cáo và các giá trị MIC giả định. 13 Bảng 3.8 Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 14 Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số thanh thải creatinin 15 Bảng 3.10 Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu 16 Bảng 3.11 Tỉ lệ các bệnh mắc kèm 17 Bảng 3.12 Số lƣợng bệnh nhân phân lập đƣợc MRSA và MSSA trong các bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 18 Bảng 3.13 Phân bố các bệnh nhiễm khuẩn trong nhóm các bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 19 Bảng 3.14 Các kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 20 Bảng 3.15 Chế độ liều dùng vancomycin đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu 21 Bảng 3.16 Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định đƣợc CLCR 22 Bảng 3.17 Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ liều dùng trong “Therapeutic guidelines” 23 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin 24 Bảng 3.19 Phân bố bệnh nhân theo thời gian sử dụng vancomycin 25 Bảng 3.20 Tỉ lệ phối hợp các thuốc có tƣơng tác bất lợi với vancomycin 26 Bảng 3.21 Tỉ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thận 27 Bảng 3.22 Hiệu quả điều trị tổng thể trên mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.23 Một số chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị thu thập đƣợc trong mẫu nghiên cứu DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ STT Ký hiệu Tên hình 1 Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin 2 Hình 1.2 Mô hình dƣợc động học của vancomycin 3 Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin 4 Hình 1.4 Cơ chế kháng vancomycin 5 Hình 1.5 6 Hình 1.6 Cách tính AUC0-24 theo phƣơng pháp thực nghiệm 7 Hình 1.7 Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong 8 Hình 3.1 Giá trị AUC0-24 trên 30 bệnh nhân nghiên cứu 9 Hình 3.2 10 Hình 3.3 11 Hình 3.4 12 Hình 3.5 13 Sơ đồ 2.1 Chỉ số PK/PD đặc trƣng cho các loại kháng sinh khác nhau Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể có MIC=1µg/ml Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể có MIC=1,5µg/ml Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể có MIC=2µg/ml Hệ số thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mỗi chế độ liều dùng Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là một kháng sinh polypeptid lần đầu đƣợc tìm thấy vào năm 1952, dựa trên một hoạt chất phân lập đƣợc từ chủng vi khuẩn Streptomyces orientalis[23]. Thuốc có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) ƣa khí và kị khí, đặc biệt là tụ cầu vàng, kể cả các chủng đã kháng methicillin (MRSA). Ngay từ khi đƣợc đƣa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề đƣợc quan tâm hàng đầu [33]. Ngoài ra, trong những năm trở lại đây, tình hình kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng nghiêm trọng. Các nghiên cứu trên động vật và một số ít nghiên cứu trên ngƣời chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dƣợc động học có thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 đƣợc coi là mục tiêu để đạt đƣợc hiệu quả lâm sàng đối với vancomycin [17],[31]. Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém. Mặt khác, trên thế giới, các chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) nhƣ một chỉ số chính xác và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh [31]. Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình đƣợc sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc tính, từ đó tối ƣu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân [20]. Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý để đƣa vào thực tế điều trị là một yêu cầu cấp thiết. Hiện nay, bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất miền Bắc. Đây là nơi tập trung các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng với bệnh cảnh rất đa dạng, đồng thời là một trong số ít các bệnh viện áp dụng các kĩ thuật, quy trình tiên tiến trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị, đặc biệt là các công tác Dƣợc lâm sàng. Tuy nhiên bệnh viện vẫn chƣa xây dựng đƣợc một quy trình TDM chuẩn cho vancomycin, điều này làm việc theo dõi điều trị trở nên khó khăn. Thực tế đã có các nghiên cứu về nồng độ đáy của vancomycin, tuy nhiên chỉ 2 số AUC/MIC vẫn chƣa đƣợc đánh giá một cách cụ thể. Ngoài ra, quy trình theo dõi sử dụng vancomycin có liên quan mật thiết đến các tiêu chí nhƣ chỉ định, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng, độc tính…Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai” với 3 mục tiêu cụ thể nhƣ sau: 1. Khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC của các bệnh nhân đang đƣợc sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá tƣơng quan giữa chỉ số Ctrough và AUC0-24/MIC, từ đó đánh giá khả năng sử dụng chỉ số Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC 3. Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian sử dụng, tƣơng tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu quả điều trị. Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả, an toàn của việc sử dụng vancomycin, đƣa ra đƣợc những gợi ý cho việc xây dựng quy trình theo dõi điều trị đối với thuốc. 3 PHẦN 1.TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN 1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học a. Lịch sử ra đời Những năm 1950, thời điểm chỉ có một vài lựa chọn kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm khuẩn tụ cầu kháng penicillin, “Eli Lilly and Company” đã tiến hành một chƣơng trình với mục tiêu tìm ra một loại kháng sinh có tác dụng đối với các chủng tụ cầu nói trên. Vào năm 1952, một mục sƣ ở Borneo đã gửi một mẫu chất hoá học cho bạn của mình là Tiến sĩ E.C.Kornield, một nhà hoá học hữu cơ tại Eli Lilly. Một tổ chức sống đƣợc phân lập từ mẫu đó (Streptomyces orientalis) sản xuất ra một loại chất đƣợc đặt tên là “05865” có khả năng chống lại hầu hết các vi khuẩn Gr(+), bao gồm cả tụ cầu kháng penicillin. Một vài vi khuẩn kị khí, bao gồm cả Clostridia cũng nhạy cảm với “05865”. Các thử nghiệm in vitro đƣợc tiến hành để xác định xem hoạt lực của “05865” có đƣợc bảo tồn trong các điều kiện gây ra kháng thuốc không. Các thử nghiệm trên động vật sau đó đƣa ra kết quả chất “05865” an toàn và hiệu quả trên ngƣời. Sau khi đƣợc cải tiến về cấu trúc hoá học, ngƣời ta thu đƣợc vancomycin dùng cho các thử nghiệm lâm sàng [23],[26]. b. Cấu trúc hóa học Hình 1.1: Cấu trúc hoá học của vancomycin 4 Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lƣợng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Do cấu trúc hoá học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh có khả năng tan tốt trong nƣớc, phân bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [28]. 1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học a.Hấp thu Vancomycin ít đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hoá (sinh khả dụng đƣờng uống <10%) ; sử dụng đƣờng tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định, vì vậy thuốc thƣờng đƣợc sử dụng qua đƣờng tiêm tĩnh mạch chậm trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [4],[8], [25], [28]. Với những ngƣời có chức năng thận bình thƣờng, khi truyền tĩnh mạch 1 g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tƣơng là 60 - 65 microgam/ml, đạt đƣợc ngay sau khi truyền xong. Một giờ sau, nồng độ thuốc trong huyết tƣơng là 25 - 35 microgam/ml và sau 11 giờ là 8 microgam/ml.[4]. Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, do đó nồng độ thuốc trong máu của những bệnh nhân này có thể đạt ngƣỡng độc tính [25]. b.Phân bố Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và đƣợc mô tả chính xác nhất theo mô hình dƣợc động học nhiều ngăn. Vancomycin có thể tích phân bố lớn, từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thƣờng cho tới 0,9 l/kg ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [28]. Thuốc đƣợc phân bố vào dịch cổ trƣớng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng nhƣ xƣơng và thận; ít phân bố vào mật; nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn thƣơng [4]. Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tƣơng từ 10-50% tuỳ đối tƣợng, chủ yếu là với albumin, do đó các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh hƣởng đến nồng độ vancomycin tự do [28]. Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tƣợng có albumin giảm 5 (ví dụ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29%. Vancomycin có thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [25]. c.Chuyển hóa Vancomycin hầu nhƣ không bị chuyển hoá trong cơ thể mà thải trừ dƣới dạng còn hoạt tính [4]. d.Thải trừ Vancomycin đƣợc thải trừ chủ yếu qua quá trình lọc cầu thận với 80-90% liều dùng đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu dƣới dạng còn hoạt tính ở ngƣời lớn với chức năng thận bình thƣờng, phần còn lại đƣợc bài xuất qua gan và mật. Không loại bỏ đƣợc vancomycin bằng phƣơng pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng [4],[28]. e. Mô hình dược động học Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể đƣợc mô tả theo mô hình dƣợc động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha: 6 - Pha alpha đƣợc gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 3060 phút sau khi truyền - Pha beta đƣợc gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha này nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dƣợc động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian đƣợc nhận thấy giữa pha alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [8], [28] Mô hình dƣợc động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học, vì vậy mô hình dƣợc động học 1 ngăn đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau khi pha phân bố kết thúc [8]. Là một kháng sinh phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dƣợc động học khá lý tƣởng. Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyết tƣơng thấp, thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nên hạn chế đƣợc tƣơng tác với các thuốc khác. Vì vậy vancomycin rất có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trên cơ thể [28]. 1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học 1.1.3.1. Đặc tính diệt khuẩn a. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp ARN của vi khuẩn. Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức hợp phosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin tận cùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp [1],[3],[4],[11],[28]. Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [4]. Các ion magie, mangan, calci và sắt có thể làm ảnh hƣởng đến khả năng bám của vancomycin lên vách tế bào, tuy 7 nhiên chƣa có thử nghiệm in vivo nào chứng minh tầm quan trọng của tƣơng tác này [25]. Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin[11] b. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dƣơng ƣa khí và kỵ khí, bao gồm: Tụ cầu, gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcusepidermidis(kể cả các chủng kháng methicilin không đồng nhất); liên cầu, gồm Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovi; cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus faecalis) và Clostridiae. Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. và Bacillus spp. Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng in vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm Clostridium difficile nhạy cảm tốt với thuốc, nhƣng để tránh nguy cơ kháng thuốc, vancomycin chỉ đƣợc dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng. Không dùng vancomycin cho các trƣờng hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá mức sau khi dùng kháng sinh [4]. c.Tính đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn Tại Việt Nam, cũng đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin. Theo số liệu báo cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S. aureus, 4,5% các chủng S. epidermidis, 8 14,9% các chủng S. viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng vancomycin. 100% các chủng S.pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin[4]. Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày các gia tăng, đặc biệt là các chủng Enterococcus. Trƣờng hợp cầu khuẩn kháng vancomycin (VRE) đầu tiên đƣợc phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu. Sự kháng thuốc này đƣợc cho là kết quả của việc lạm dụng vancomycin trong điều trị viêm ruột do Clostridium difficile , cũng nhƣ việc đƣa kháng sinh glycopeptid vào thức ăn gia súc tại châu Âu. Cơ sở di truyền cho sự kháng vancomycin của cầu khuẩn rất phức tạp và đặc trƣng bởi nhiều kiểu hình khác nhau. Các gen kháng mã hoá một nhóm các enzyme cho phép VRE có thể tổng hợp vách tế bào có chuỗi peptidoglycan kết thúc bằng D-alanyl-D-lactat thay vì D-alanyl-D-alanin, điều này làm giảm 1000 lần khả năng gắn của vancomycin lên chuỗi peptidoglycan [28]. Hình 1.4. Cơ chế kháng vancomycin (theo www.mpimfheidelberg.mpg.de/groups/cytochrome/glykopeptide) 1.1.3.2. Tác dụng không mong muốn Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đƣờng tiêm truyền. Hai tác dụng không mong muốn này thƣờng xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, những 9 bệnh nhân dùng vancomycin liều cao trong khoảng thời gian dài hoặc các bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên tai/thận khác. Mối tƣơng quan giữa nồng độ vancomycin huyết thanh với độc tính trên thận và trên thính giác vẫn chƣa đƣợc xác định rõ ràng. a. Độc tính trên thận Các nhà nghiên cứu ƣớc tính tỉ lệ xảy ra độc tình trên thận đối với liệu pháp sử dụng vancomycin đơn độc là 5-7%. Bệnh nhân cao tuổi, điều trị dài ngày và nồng độ đáy cao (30-65mg/L) là các yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính trên thận của vancomycin [33]. Tỉ lệ này sẽ tăng lên khi thuốc đƣợc sử dụng trên các bệnh nhân có các yếu tốt nguy cơ gây độc với thận (ví dụ bệnh nhân đái tháo đƣờng, bệnh nhân ICU, bệnh nhân sử dụng các nhóm thuốc aminosid, cyclosporin, amphotericin B, thuốc lợi tiểu quai, NSAIDS, các thuốc ức chế men chuyển…). Nghiên cứu của John A. Bosso và cộng sự đã đƣa ra kết luận nồng độ đáy vancomycin trên 15µg/ml làm tăng 3 lần nguy cơ gây ra độc tính trên thận [9]. Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: theo nghiên cứu đồng thuận của ASHP, bệnh nhân đƣợc coi là xuất hiện độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tƣơng đƣơng 45µmol/l) hoặc tăng ≥50% so với nồng độ creatinin ban đầu trong ít nhất 2 đo kể từ khi bắt đầu điều trị cho đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị [9],[33]. b.Độc tính trên thính giác(<2%) Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng, chủ yếu gặp ở ngƣời bệnh dùng thuốc quá liều, ngƣời bệnh đã bị giảm thính lực từ trƣớc, và ngƣời bệnh dùng đồng thời với các thuốc độc với thính giác khác nhƣ các aminoglycosid [4]. Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác không đƣợc khuyến cáo vì loại độc tính này ít liên quan đến liệu pháp sử dụng đơn độc vancomycin và không tƣơng quan với nồng độ vancomycin huyết thanh. Giám sát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác đƣợc dùng kèm (ví dụ nhƣ aminosid)[33]. 10 c.Các tác dụng không mong muốn khác: hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và phản ứng giống dị ứng khi dùng đƣờng tĩnh mạch (sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ huyết áp…) do giải phóng nhiều histamin. Hai tác dụng không mong muốn này liên quan đến tốc độ tiêm truyền. Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn chế đáng kể các tác dụng không mong muốn này [4],[21]. 1.1.4. Liên quan giữa dƣợc động học và dƣợc lực học (PK/PD) Chỉ số dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa các thông số dƣợc động học: diện tích dƣới đƣờng cong AUC, nồng độ đỉnh Cpeak, thời gian bán thải T1/2 của thuốc với thông số dƣợc lực học là nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn. Chỉ số PK/PD đƣợc sử dụng nhằm đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [31]. 1.1.4.1. Các chỉ số PK/PD được dùng để đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh Ba chỉ số PK/PD cơ bản đƣợc sử dụng là: - T≥MIC: thời gian nồng độ thuốc đƣợc duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) - Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC - AUC0-24/MIC: tỉ lệ giữa diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ-thời gian trong 24 giờ với MIC Hình 1.5. Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau[31]. 11 1.4.1.2. Chỉ số AUC0-24/MIC Vancomycin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và do đó chỉ số AUC0-24/MIC là thông số đại diện cho hiệu quả sử dụng vancomycin [27],[31]. Theo các nghiên cứu và theo sự đồng thuận năm 2009, 2010 giữa Hội Dƣợc sỹ Mỹ ASHP (American Society of Health System Pharmacists), Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ SIDP (Society of Infectious Diseases Pharmacists), chỉ số AUC0-24/MIC ≥ 400 đƣợc coi là mục tiêu đạt đến để đạt hiệu quả điều trị [10], [13], [17], [18], [24], [33]. 1.4.1.3. Các cách tính AUC0-24/MIC MIC đƣợc xác định bằng phƣơng phƣơng pháp vi pha loãng hoặc E-test. Theo tiêu chuẩn của CLSI, phƣơng pháp chính xác nhất để xác định MIC của vancomycin là phƣơng pháp vi pha loãng thạch hoặc môi trƣờng canh thang[19]. Trên thực tế, MIC đƣợc xác định bằng phƣơng pháp E-test thƣờng có giá trị cao hơn so với MIC đƣợc xác định bằng phƣơng pháp trên [35]. Các phƣơng pháp tính AUC0-24:  Phƣơng pháp ƣớc tính dựa trên liều và độ thanh thải creatinin AUC0-24 (mg.h/L) có thể đƣợc ƣớc tính theo công thức [17], [27]: Trong đó D là liều dùng (mg) của vancomycin trong vong 24 giờ và CLCR (ml/phút) là độ thanh thải creatinin của bệnh nhân đƣợc ƣớc tính theo công thức của Cock-croft Gault [2]: CLCR nam = [(140-T) x W] / [0.814 x SCR] CLCR nữ = 0.85 x [(140-T) x W] / [0.814 x SCR] Trong đó: CLCR : Hệ số thanh thải creatinin (ml/phút) SCR : Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l) T : Tuổi (năm) W : Khối lƣợng cơ thể (kg) Công thức này không áp dụng đƣợc cho các trƣờng hợp bệnh nhân béo phì, thiếu cân hoặc có độ thanh thải creatinin biến đổi.
- Xem thêm -