Khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai

  • Số trang: 90 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 40 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHẢO SÁT – KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHẢO SÁT – KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Vũ Đình Hòa 2. Nơi thực hiện: 1. Bệnh việ 2. Bộ môn Dược lâm sàng HÀ NỘI-2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS.TS. – nguyên trưởng khoa ệnh viện – – bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo điều kiện và tận tình giúp đõ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy sẵn sàng chia sẻ những khó khăn, vướng mắc của tôi trong suốt quá trình học tập . Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể công nhân viên tổng , cán bộ, , -T , phòng Kế hoạch đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. . Cuối cù không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. . Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tô r – sinh 23 năm đã qua. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 05 năm 2014 Sinh viên 1 N 2 1.1. Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận 2 1.2. Phác đồ cảm ứng – induction therapy 3 1.2.1 Lựa chọn phác đồ cảm ứng: ATG và basiliximab 3 1.2.2 Liều lượng và đường dùng 4 1.2.3 Tác dụng không mong muốn 5 1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống 5 1.3. Phác đồ duy trì – maintenance therapy 6 (calcineurin inhibitors – CNI) 6 – antimetabolic agents 12 1. 1.3.3 Corticosteroid 16 1.4. Điều trị thải ghép cấp tính 17 – acute cellular rejection – acute antibody-mediated rejection 17 18 20 20 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu 23 24 24 25 3.2.1 Phác đồ cảm ứng 25 3.2.2 Phác đồ duy trì 25 29 3.3.1 Chức năng lọc của thận ghép sau ghép thận 29 3.3.2 Theo dõi các thông số huyết học liên quan đến hồng cầu 32 3.3.3 Tăng huyết áp sau ghép thận 34 35 3.4.1 Tiêu chảy 35 3.4.2 Tăng đường huyết khởi phát sau ghép 36 3.4.3 Tăng men gan sau ghép 36 3.4.4 Nhiễm khuẩn 39 3.4.5 Huyết khối sau ghép 39 40 4.1 Bàn luận đặc điểm đối tượng nghiên cứu 40 4.2 Bàn luận kết quả khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch 40 4.3 Bàn luận kết quả khảo sát sự hồi phục chức năng thận sau ghép 43 4.4 Bàn luận kết quả khảo sát các biến cố bất lợi ghi nhận sau ghép 44 4.5 Hạn chế của nghiên cứu 46 47 5.1 Kết luận 47 5.2 Đề xuất 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 – acute antibody- aAMR mediated rejection – acute cellular rejection ACR – acute tubular necrosis ATN – area under curve AUC BN BPAR Thải ghép cấp tính có bằng chứng sinh thiết – biopsy proven acute rejection CMV Cytomegalovirus CNI – calcineurin inhibitors CrCl – Creatinin clearance – coefficient variability CV – delayed graft function DGF – donor specific antibody DSA ĐTĐB GPKD GTLN GTNN HCT Hematocrit HDĐT HGB Hemoglobin – Human leukocyte antigen HLA – High-performance HPLC/MS liquid chromatography/Mass spectrometry IL2 – RA 2 – interleukin 2 receptors antagonists IV – intravenous ) IVIg MMF Mycophenolate mofetil MPA Acid mycophenolic Ni (i=1,2,3…) – new onset diabetes after NODAT transplantation – Non-steroidal NSAID anti-inflammatory drug – oral O – plasmapheresis/plasma exchange PE/PP PL Phụ lục – red blood cell RBC RCT – randomised control trial Th RLTH SCr – serum creatinin SD – standard deviation TGCT THA TNT Thận nhân tạo Tr. Trang ƯCMD WBC Xmean YNLS – white blood cell 1 2 – 3 . 4 5 tacrolimus 6 7 8 mus 9 10 2007 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ) ng 20 21 22 23 24 Bảng 25 26 (BN 02). Bảng 27 Tương tác của tacrolimus với methylprednisolone, nicardipin và omeprazol/esomeprazol theo Micromedex. 1 2 0 3 0 4 5 SCr . 6 (BN 02) 7 IV và SCr (BN 03) 8 3,2 x 103CP/ml N9 9 10 (+) 11 12 . 13 14 15 16 (ACR) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Suy thận mạn tính (CKD – chronic renal failure) hay bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD – end stage renal disease) được coi là vấn đề sức khỏe có tính toàn cầu. Điều trị suy thận mạn hiện nay bao gồm hai nhóm phương pháp: điều trị bảo tồn và điều trị thay thế thận suy (bao gồm lọc máu ngoài thận và ghép thận), tùy thuộc vào giai đoạn suy thận [1]. Cho đến nay, ghép thận vẫn là lựa chọn điều trị dài hạn được ưu tiên hơn cho phần lớn bệnh nhân suy thận mạn tính giai đoạn cuối, do khả năng cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của người bệnh. Tại bệnh viện Bạch Mai – một trong số những bệnh viện đầu ngành của cả nước, theo thống kê không chính thức của khoa thận – tiết niệu, tính đến năm 2014 đã có 24 trường hợp được thực hiện ghép thận hoặc chăm sóc sau ghép thận tại viện. Tuy nhiên, hạn chế cơ bản của ghép thận là sự phụ thuộc vào nguồn cho thận và khả năng hòa hợp miễn dịch giữa người cho và người nhận thận. Sau ghép thận, người bệnh vẫn phải sử dụng các thuốc chống thải ghép, chi phí ghép và điều trị chống thải ghép cao [1]. Các khuyến cáo liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) thường phức tạp, do sự kết hợp của nhiều nhóm thuốc và sự lựa chọn phác đồ điều trị thường dựa trên cân nhắc lợi ích – nguy cơ [19]. Tại bệnh viện Bạch Mai, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện nhằm khảo sát hiệu quả cũng như tác dụng không mong muốn của phác đồ thuốc ƯCMD đang được áp dụng trên các bệnh nhân sau ghép thận. Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận tại khoa thận – tiết niệu, bệnh viện Bạch Mai” với 3 mục tiêu cụ thể như sau: - Khảo sát phác đồ ƯCMD cảm ứng và duy trì với các tiêu chí: lựa chọn thuốc, thời điểm dùng thuốc, liều dùng, đường dùng và theo dõi hiệu quả điều trị (đối với chất ức chế calcineurin) trong giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai - Khảo sát sự hồi phục một số chức năng của thận ghép trong giai đoạn nói trên. - Khảo sát tỉ lệ gặp và xử trí các biến cố bất lợi xuất hiện trong giai đoạn nói trên. 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận Ghép thận được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối do bất kỳ nguyên nhân nào [2]. Có ba nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối thích hợp nhất cho ghép thận là viêm cầu thận mạn, bệnh thận do đái tháo đường, bệnh thận do tăng huyết áp. Ba loại nguyên nhân này chiếm 70% số bệnh nhân được ghép thận tại Mỹ [2],[16]. Trước khi ghép thận, bệnh nhân được đánh giá các nguy cơ miễn dịch nhằm giúp phân tầng và xác định sớm các kết quả đầu ra ngắn hạn và dài hạn của thận ghép [79]. Sự đánh giá này bao gồm kiểm tra về hòa hợp nhóm máu ABO, phức hợp hòa hợp mô HLA, xét nghiệm PRA và phản ứng đọ chéo (crossmatch) [79]. Vai trò của các yếu tố nói trên trong bệnh sinh của quá trình thải ghép được đề cập rõ hơn trong bảng 1, trang 1 (tr.1), phụ lục 1 (PL1). Trong đa phần các trường hợp, ngay sau phẫu thuật thành công, sức lọc cầu thận của thận ghép có thể trở về gần như bình thường [16]. Tuy nhiên ở một số bệnh nhân, thận ghép có thể gặp sự trì hoãn chức năng (delayed graft function – DGF), được định nghĩa là sự cần thực hiện lọc máu trong vòng 7 ngày đầu sau ghép hoặc creatinin máu không giảm xuống dưới 4 mg/dL hay 30% so với giá trị trước ghép. Nguyên nhân nguyên phát của DGF là hoại tử ống thận cấp (acute tubular necrosis – ATN). DGF làm gia tăng thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị, khó kiểm soát phác đồ ƯCMD, bệnh nhân chậm hồi phục và giảm tỉ lệ sống sót của thận ghép. Ngoài ra, có thể cần nhiều tuần sau ghép để hồi phục các biến chứng khác của suy thận mạn như thiếu máu, mất cân bằng calci – phosphat và rối loạn lipid máu [16]. Ngoại trừ các trường hợp ghép thận từ anh chị em sinh đôi cùng trứng, đa phần các bệnh nhân ghép thận đều phải sử dụng các thuốc ƯCMD để ngăn ngừa thải ghép [19]. Mục tiêu của phác đồ ƯCMD là cân bằng giữa lợi ích nói trên và nguy cơ gặp các tác dụng bất lợi có liên quan, đặc biệt là nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính mạng và u ác tính [16]. Tiếp cận cơ bản của điều trị ƯCMD là lựa chọn phác đồ bao 3 gồm nhiều thuốc nhằm hiệp đồng tác dụng, giảm liều các tác nhân, từ đó giảm thiểu mức độ nặng của các tác dụng bất lợi liên quan đến liều [16]. Nhìn chung, có thể chia phác đồ ƯCMD tổng thể thành 3 phác đồ nhỏ: phác đồ cảm ứng, phác đồ duy trì và phác đồ điều trị thải ghép cấp tính. Chi tiết về các phác đồ này được đề cập dưới đây. 1.2. Phác đồ cảm ứng – induction therapy Phác đồ cảm ứng là một điều trị sử dụng tác nhân sinh học (bảng 2 tr.1, PL1), có thể là tác nhân làm suy yếu tế bào lympho hoặc ức chế thụ thể interleukin-2 (IL2-RA), được bắt đầu trước, tại thời điểm ghép hoặc ngay sau ghép. Mục tiêu của phác đồ cảm ứng là làm suy yếu hoặc điều chỉnh đáp ứng của tế bào T ở thời điểm kháng nguyên trình diện với cơ thể. Ngoài ra, phác đồ cảm ứng làm tăng hiệu quả của việc dùng thuốc ức chế miễn dịch do làm giảm thải ghép cấp, hoặc cho phép giảm liều các thành phần khác của phác đồ như chất ức chế calcineurin (CNI) hoặc corticosteroid [19]. Nhiều RCT và phân tích meta đã chỉ ra rằng phác đồ cảm ứng sử dụng kháng thể sinh học đem lại lợi ích vượt trội trong việc làm giảm tỉ lệ thải ghép và suy thận sau ghép so với việc không sử dụng phác đồ cảm ứng [3],[30],[66],[67],[74],[77] (bảng 4 tr.3, PL1). Các kháng thể này, do đó thường được khuyến cáo mạnh mẽ bởi các HDĐT, với mức độ bằng chứng cao trong giai đoạn khởi đầu điều trị ƯCMD [19],[74]. 1.2.1 Lựa chọn phác đồ cảm ứng: ATG và basiliximab Hiện nay, việc lựa chọn tác nhân nào cho phác đồ cảm ứng để có tác dụng tối ưu vẫn chưa rõ ràng [74][41]. Tuy nhiên, alemtuzumab và rituximab có thể không có lợi khi được sử dụng làm phác đồ cảm ứng trên bệnh nhân ghép thận [74]. Chính vì vậy, khuyến cáo trong các HDĐT thường dựa trên ATG hoặc basiliximab [19],[74]. Mới đây nhất, RCT do Pilch NA và cs thực hiện (2014) trên 200 bệnh nhân nhằm so sánh mức độ an toàn và hiệu quả của phác đồ cảm ứng IL2-RA (n = 98) và rATG (n = 102) trên nền phác đồ ƯCMD hiện đại (tacrolimus + mycophenolat + corticosteroids) cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 tác nhân về 4 tỉ lệ thải ghép cấp tính hay chức năng thận thể hiện qua độ thanh thải creatinin ở thời điểm 1 năm sau ghép [53]. Một phân tích meta thực hiện năm 2010 trên 6 RCT (853 bệnh nhân) cũng cho thấy giữa hai tác nhân không có sự khác biệt về tỉ lệ thải ghép cấp có bằng chứng sinh thiết, DGF, ghép thất bại và tử vong. Tuy nhiên, basiliximab có tỉ lệ nhiễm trùng thấp hơn và do đó, có thể sẽ an toàn hơn nếu được lựa chọn cho bệnh nhân ghép thận [38]. Theo KDIGO 2009, để lựa chọn phác đồ cảm ứng phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân khác nhau, cần căn cứ vào nguy cơ gặp thải ghép cấp tính của đối tượng bệnh nhân đó (bảng 3 tr.2, PL1). HDĐT này gợi ý chỉ sử dụng các tác nhân gây suy yếu tế bào lympho ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, bởi lợi ích từ sự giảm xuất hiện thải ghép cấp tính cân bằng với sự tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng [19]. Trong những trường hợp khác, IL-2 RA nên được lựa chọn làm phác đồ cảm ứng đầu tay, do làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp tính và ghép thất bại, đồng thời không làm tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi [19]. UpToDate không đồng thuận với quan điểm trên [74]. Theo HDĐT này, có những bằng chứng cho thấy rATG-thymoglobulin vượt trội hơn IL-2 RA và placebo ở cả các bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và cao, do đó các tác giả thường sử dụng rATG-thymoglobulin – một tác nhân gây suy yếu lympho bào, hơn là IL-2 RA ở đa số bệnh nhân ghép thận, ngoại trừ các trường hợp không dung nạp rATGthymoglobulin (THA, giảm bạch cầu thấp hơn 2000/mcL và/hoặc tiểu cầu thấp hơn 75000/mcL) hay bệnh nhân ghép thận có thực hiện ghép các tạng khác (gan, phổi, tim) và đang sử dụng các tác nhân ƯCMD [74]. 1.2.2 Liều lượng và đường dùng Với chỉ định dự phòng thải ghép thận cấp tính, rATG đường tĩnh mạch nên dùng với liều từ 1 đến 1,5 mg/kg/ngày trong vòng từ 3 đến 9 ngày sau ghép, tương ứng với tổng liều tích lũy từ 3 đến 13,5 mg/kg [61]. Tổng liều tích lũy rATG chưa được làm rõ, và có thể có sự khác biệt giữa các đơn vị điều trị [74]. Tuy nhiên tổng liều tích lũy dưới 3 mg/kg có thể kém hiệu quả hơn, và liều cao trên 6 mg/kg có thể không cần thiết ở bệnh nhân ghép thận [74]. Một số phác đồ sử dụng liều thấp hơn 5 ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và liều cao hơn ở những bệnh nhân nhận thận ghép từ người cho tử vong hoặc có yếu tố nguy cơ khác của thải ghép [74]. Với basiliximab, mức liều chuẩn đối với người trưởng thành là 40mg tiêm tĩnh mạch, chia làm 2 liều 20 mg. Liều đầu tiên vào khoảng 2 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật. Liều 20 mg thứ hai vào ngày thứ 4 sau ghép [52],[74]. Nên dừng liều thứ hai nếu có biểu hiện quá mẫn nặng hoặc gặp các biến chứng sau ghép như ghép thất bại [52]. 1.2.3 Tác dụng không mong muốn Phần lớn các tác dụng không mong muốn của rATG là do sự không đặc hiệu trên tế bào lympho T gây ra, bao gồm ức chế tủy xương (thường gặp và phụ thuộc liều) gây giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu [19]. Cần theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong và sau khi điều trị với rATG [61]. Bệnh nhân bị thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu trung tính mức độ nặng cần phải được theo dõi rất cẩn thận, có biện pháp dự phòng - điều trị sốt và nhiễm trùng thích hợp, kèm theo hỗ trợ truyền tiểu cầu đầy đủ [61]. Các tác dụng bất lợi khác bao gồm sock phản vệ, tụt huyết áp, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, khó thở, nổi mề đay, phát ban [19],[61]. Phản ứng sốt do tiêm truyền thường gặp nhất vào những liều đầu tiên, và có thể xử trí bằng cách cho bệnh nhân dùng paracetamol, diphenhydramin và corticosteroid trước khi truyền kháng thể [19],[61]. Cũng giống như các tác nhân ƯCMD khác, rATG làm tăng nguy cơ nhiễm trùng (đặc biệt là nhiễm virus) và u ác tính [19],[61]. Với basiliximab, có tương đối ít các tác dụng bất lợi được báo cáo. Khác với rATG, basiliximab không gây ra các phản ứng tiêm truyền [19]. Tuy nhiên ở giai đoạn hậu marketting, có một số lượng lớn báo cáo về phản ứng quá mẫn với basiliximab, bao gồm phát ban, nổi mề đay, ngứa, hắt hơi, thở khò khè, co thắt phế quản, khó thở… [19],[52]. 1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống Không ghi nhận tương nào giữa rATG/basiliximab với thức ăn, nước uống và các loại thuốc uống khác [52],[61]. 6 1.3. Phác đồ duy trì – maintenance therapy Điều trị ức chế miễn dịch duy trì được thực hiện ở gần như tất cả các trường hợp ghép thận nhằm ngăn chặn thải ghép cấp tính và ghép thất bại [19],[22]. Vì nguy cơ thải ghép cấp tính và ghép thất bại cao nhất trong ba tháng đầu tiên sau ghép, cần đảm bảo tác dụng ức chế miễn dịch ở mức cao nhất trong giai đoạn này [22]. Tuy nhiên, nguy cơ thải ghép cấp tính giảm dần theo thời gian, do đó có thể giảm dần liều các tác nhân ức chế miễn dịch duy trì nhằm giảm thiểu các tác dụng bất lợi [16],[22]. Mặc dù vẫn chưa xác định được phác đồ duy trì tối ưu trong ghép thận, hầu hết các trung tâm cấy ghép hiện nay đang sử dụng một phác đồ duy trì với 3 tác nhân gồm: chất ức chế calcineurin (cyclosporin/tacrolimus), chất kháng chuyển hóa (azathioprin/mycophenolat mofetil/natri mycophenolat) và prednison [22]. 1.3.1. Chất ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors – CNI) 1.3.1.1 Hiệu quả điều trị của các CNI Sự ra đời của các CNI đã cải thiện đáng kể kết quả của ghép tạng, về tỉ lệ bệnh nhân sống sót và thận ghép sống sót [16]. Vì vậy, cho đến nay, CNI vẫn là thành phần trung tâm của hầu hết các phác đồ ƯCMD duy trì, mặc dù các phác đồ không bao gồm tacrolimus hay cyclosporin vẫn được coi là lý tưởng trong miễn dịch học sau ghép, vì đây là cách trực tiếp nhất làm giảm các biến chứng liên quan đến bệnh thận gây ra bởi CNI [16]. So với cyclosporin, tacrolimus có hiệu quả hơn trong việc giảm số đợt thải ghép cấp tính và mức độ nặng của đợt thải ghép [33],[78],[81] (bảng 5 tr.4, PL1). Tacrolimus hiện nay được sử dụng với hai dạng: dạng truyền thống (Prograf) dùng 2 lần/ngày và dạng giải phóng kéo dài (Advagraf) dùng 1 lần/ngày. Kramer và cs đã tiến hành một RCT kéo dài 1 năm nhằm kiểm chứng hiệu quả và an toàn của 2 dạng tacrolimus khi được sử dụng cùng mycophenolat mofetil và steroid trên bệnh nhân ghép thận không có phác đồ cảm ứng với các kháng thể [34]. Kết quả cho thấy giữa hai nhóm không có sự khác biệt nào về chức năng thận ghép (thể hiện qua tỉ lệ DGF, giá trị SCr và CrCl và GFR ước tính) cũng như tỉ lệ thải ghép cấp tính có 7 bằng chứng sinh thiết. Như vậy, tacrolimus dạng giải phóng kéo dài có hiệu quả điều trị tương đương với dạng truyền thống [34]. Kết luận này cũng được công nhận bởi một số RCT khác [63],[70]. 1.3.1.2 Tác dụng không mong muốn Độc tính thận (calcineurin inhibitor nephrotoxicity) Độc tính thận là ADR thường gặp ở tất cả các bệnh nhân ghép tạng sử dụng phác đồ ƯCMD có CNI [8],[75], thường được chia làm 2 dạng [8],[47],[75]: + Độc tính cấp tính: gặp ở giai đoạn sớm, có thể đảo ngược được và phụ thuộc liều (tuy nhiên vẫn có trường hợp bệnh nhân có nồng độ máu trong khoảng đích gặp độc tính). + Độc tính mạn tính: phổ biến hơn, thường không hồi phục và do đó được coi là “gót chân Achilles” của các phác đồ ƯCMD hiện hành [47]. Các biểu hiện lâm sàng của độc tính thận bao gồm tăng creatinin máu, tăng nitơ ure máu, tăng kali máu, protein niệu mức độ trung bình, giảm đào thải natri [??]. Cơ chế của độc tính thận được cho là do đa tổn thương tiểu động mạch thận, ống thận và cầu thận [47] (bảng 6 tr.5, PL1). Rất khó để chẩn đoán phân biệt độc tính thận ở bệnh nhân ghép thận với các dạng tổn thương khác của thận ghép, đặc biệt là thải ghép cấp tính [8],[75]. Đặc điểm của mẫu sinh thiết được coi là chuẩn vàng trong chẩn đoán [8],[75], tuy nhiên cũng không phải luôn hiệu quả trong mọi trường hợp [75], vì độc tính thận không có tổn thương mô học nào đặc trưng [8],[27]. Việc kết hợp giữa đặc điểm tổn thương và sự loại trừ các nguyên nhân khác có thể giúp cho chẩn đoán xác định được chính xác hơn [47]. Mặc dù cyclosporin và tacrolimus không có mối quan hệ nào về mặt cấu trúc, đã có những nghiên cứu chứng minh rằng cả hai thuốc đều có độc tính thận với những tổn thương mô học tương tự nhau [8],[47]. Một trong những nguyên nhân được đề xuât, là cơ chế ƯCMD của các CNI cũng chính là cơ chế gây ra độc tính thận [47]. Độc tính ngoài thận (non-renal toxicity of calcineurin inhibitors) 8 Mới đây nhất, một tổng quan hệ thống và phân tích meta (trên 11 RCT và 2 nghiên cứu thuần tập) do Celline CA. và cs thực hiện đã chỉ ra rằng, so với cyclosporin, điều trị với tacrolimus làm giảm có ý nghĩa nguy cơ rối loạn lipid máu, nhưng lại làm tăng có ý nghĩa nguy cơ đái tháo đường khởi phát sau ghép thận (new onset diabetes after transplantation – NODAT) [5]. Kết quả này đồng thuận với các tổng quan hệ thống khác [23],[33],[78]. Ngoài ra, điều trị với tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ gặp một số ADR như run, nhức đầu, tiêu chảy, khó tiêu, nôn mửa [78]. Không có sự khác biệt nào giữa 2 điều trị về nguy cơ CMV, nhiễm trùng nói chung, u ác tính, tụ bạch huyết (lymphoceles) [5],[78]. So sánh giữa hai dạng bào chế của tacrolimus, một số RCT đã chỉ ra rằng hai dạng này có độ an toàn tương đương nhau [34],[63],[70] (bảng 7 tr.6, PL1). Tuy nhiên, so với dạng truyền thống, tacrolimus dạng GPKD có ưu điểm hơn là dùng 1 lần/ngày, do đó có thể cải thiện vấn đề tuân thủ điều trị khi bệnh nhân phải dùng thuốc lâu dài [20]. 1.3.1.3 Tương tác thuốc – thuốc và thuốc – thức ăn, nước uống Tương tác hấp thu: Dữ liệu in vitro gợi ý rằng các chất làm tăng pH của đường tiêu hóa, như các antacid chứa magnesi, calcium hoặc nhôm; natri bicarbonat, và magnesi oxid có thể gây ra sự phá hủy cấu trúc thuốc qua trung gian pH, hoặc sự hấp phụ vật lý tacrolimus dẫn đến giảm hấp thu [16],[72]. Vì vậy, chúng nên được dùng cách xa tacrolimus ít nhất 2 giờ để ngăn ngừa tương tác [16]. Một số tác giả cho rằng, tốt nhất tránh dùng các dẫn chất này nếu có thể [72]. Tacrolimus và cyclosporin cũng được ghi nhận là có tương tác với thức ăn. Tốc độ, mức độ hấp thu của tacrolimus giảm khi có mặt thức ăn [16],[72]. Bữa ăn có hàm lượng chất béo cao có thể gây chậm thão rỗng dạ dày, giảm nồng độ máu và ảnh hưởng đến các thông số dược động học khác của 2 thuốc [16],[72]. Tương tác chuyển hóa xảy ra khá thường xuyên với các CNI, do chúng là các cơ chất của CYP3A4 và glycoprotein P. Các chất ức chế CYP3A4 (như diltiazem, erythromycin, các azol chống nấm, omeprazol) có thể tăng nồng độ thuốc có ý 9 nghĩa, trong khi một số chất cảm ứng CYP3A4, như phenytoin, rifampin hoặc các dẫn chất trong nước bưởi chùm, có thể làm giảm nồng độ thuốc có ý nghĩa. Một số trung tâm đã lợi dụng những tương tác này bằng cách thường kê đơn các chất ức chế CYP3A4 để giảm liều và giá thành điều trị, trong khi vẫn duy trì được nồng độ đích [16]. CNI cũng là các chất ức chế CYP3A4 [16]. Sự ức chế của chúng lên CYP3A4 có thể gặp với các chất nền yếu hơn, như chất ức chế HMG-CoA reductase. Do đó, sử dụng đồng thời CNI và statin có thể làm tăng nồng độ của các statin, tăng nguy cơ gặp biến cố bất lợi, đặc biệt là trên cơ vân [16]. Ngoài ra, sự giảm chuyển hóa rosuvastatin khi sử dụng đồng thời với cyclosporin (tương tác chống chỉ định) còn làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận khi sử dụng cặp phối hợp này [83]. Ngoài các tương tác dược động học, các CNI còn có thể có một số tương tác dược lực học. Chẳng hạn, nguy cơ tăng độc tính trên thận khi phối hợp CNI với NSAID [72],[83], nguy cơ tăng kali máu khi phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali [83]. Tuy nhiên, các tương tác dược lực học thường khó kiểm chứng [72] và nếu sự sử dụng các thuốc này là bắt buộc, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng [72],[83]. 1.3.1.4 Liều dùng và đường dùng. Liều khởi đầu của các CNI được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể [6],[7],[16],[49],[50]. Với cyclosporin, liều khởi đầu đường uống dao động trong khoảng 10 đến 15 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ. Khi sử dụng với thuốc ƯCMD khác (phác đồ bộ 3, 4), cyclosporin có thể sử dụng liều thấp hơn (chẳng hạn khởi đầu với 3-6 mg/kg chia làm 2 lần). Thời điểm bắt đầu dùng thuốc được khuyến cáo bởi nhà sản xuất là trong vòng 12 giờ trước khi phẫu thuật và duy trì liều khởi đầu này 1 đến 2 tuần sau mổ [49],[50]. Khoảng liều đường uống của Tacrolimus (Prograf, Advagraf - Astellas) là từ 0,2 đến 0,3 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ đối với dạng truyền thống và dùng 1 lần duy nhất vào buổi sáng đối với dạng GPKD [6],[7]. Thời điểm khởi đầu dùng thuốc là trong vòng 24h sau khi hoàn tất phẫu thuật. 10 Trong trường hợp không dùng được đường uống (khả năng hấp thu kém do gặp những đợt rối loạn tiêu hóa [50]), có thể dùng các chế phẩm đường tiêm. Chẳng hạn, dung dịch tiêm Sandimmun (Norvatis) truyền liên tĩnh mạch chậm 2 đến 5 mg/kg/ngày trong vòng 2 đến 6 giờ; dung dịch tiêm Prograf 5 mg/ml (Astellas) truyền liên tục 24 giờ với khoảng liều 0,05 – 0,10 mg/kg/ngày. Sau liều đầu, các liều tiếp theo sẽ được hiệu chỉnh dựa trên nồng độ thuốc trong máu. Vấn đề này được bàn luận rõ hơn ở phần sau. 1.3.1.5 Theo dõi hiệu quả điều trị CNI Một số lượng lớn các nghiên cứu, kể cả các nghiên cứu của nhà sản xuất như Astellas, đã khuyến nghị một cách mạnh mẽ sự theo dõi nồng độ máu của tacrolimus để tối ưu hóa hiệu quả và ngăn chặn phản ứng có hại [75]. Với cyclosporin, mặc dù không có RCT nào so sánh việc theo dõi và không theo dõi hiệu quả điều trị, nhưng thực tế, các khoảng nồng độ đích khác nhau sẽ ảnh hưởng khác nhau đến hiệu quả và độc tính của thuốc, do đó việc theo dõi điều trị được khuyến nghị mạnh mẽ [19]. Hiệu quả điều trị của 2 CNI được giám sát thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu. Theo KDIGO 2009, việc định lượng này nên được tiến hành: - Hàng ngày trong giai đoạn ngay sau ghép thận, cho tới khi đạt được khoảng nồng độ đích. - Bất cứ khi nào có sự thay đổi thuốc hoặc tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có thể gây ra ảnh hưởng đến nồng độ máu. - Bất cứ khi nào có sự suy giảm chức năng thận liên quan đến độc tính thận hoặc thải ghép. Theo dõi hiệu quả điều trị với tacrolimus. Mặc dù còn nhiều tranh cãi nhưng cho đến nay, nồng độ đáy trong máu toàn phần (lấy máu trước khi uống liều tiếp theo) vẫn là thông số được sử dụng rộng rãi nhất để theo dõi hiệu quả điều trị của tacrolimus [75] (bảng 8 tr.7, PL1). Có nhiều phương pháp định lượng khác nhau, phổ biến nhất là các phương pháp miễn dịch. Ngoài ra còn có thể định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp khối phổ
- Xem thêm -