Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng Ciprofloxacin tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai

B ộ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • ĐOÀN LỆ THÚY KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CIPROFLOXACIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH cực BỆNH VIỆN BẠCH MAI • • • KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ • • • DƯ Ợ C H ĨN Ọ Ỉ t h ư ì /i ệ ỉ ^ ...é.,năm 2 íu ỵ .. .- S Ố ^ B :...... ... HÀ NÔI - 2011^ — ....................................LỜI CAM ƠN Với lòng kính trọng và biết om sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn : PG S -T S N guyễn G ia B ình, Khoa Hiều Sức Tích Cực-bệnh viện Bạch Mai. DS. N guyễn T ứ Sơn, giảng viên bộ môn Dược Lâm Sàng Trường Đại Học Dược Hà Nội. N hững người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn em trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới: - Ban giảm hiệu, phòng đào tạo trưÒTig Đại Học Dược Hà Nội - Các thầy cô trong bộ môn Dược lâm sàng - Các bác sĩ và cán bộ khoa Điều Trị Tích Cực cùng các cán bộ Phòng Lưu Trữ Bệnh Án bệnh viện Bạch M ai Đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành khóa luận. Nhân dịp này em cũng xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình, các thầy cô giáo và các bạn sinh viên trường Đại học Dược H à Nội đã giúp đỡ động viên, cổ vũ em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận . Hà Nội, ngày 12 thảng 5 năm 2011 Sinh viên Đoàn Lệ Thúy M ỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐÈ .......................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN.................................................................................................. 2 1.1. Đại cương về ciprofloxacin.............................................................................................2 1.1.1. Nguồn góc, lịch sử ra đ ờ i.................................................................................... 2 1.1.2. Công thức hóa học................................................................................................ 2 1.1.3. Dược động h ọ c ..................................................................................................... 2 1.1.4. Cơ chế tác dụng.................................................................................................... 4 1.1.5. Phổ tác dụng......................................................................................................... 4 1.1.6. Chỉ định.................................................................................................................4 1.1.7. Chống chỉ định .................................................................................................... 5 1.1.8 . Tác dụng không mong m uốn.............................................................................. 5 1.1.9. Cách dùng, liều dùng............................................................................................ 6 1.1.10. Vấn đề phối hợp kháng sinh............................................................................ 10 1.1.11. Tương tác thuốc................................................................................................ 10 1.1.12. Tình hình kháng thuốc...................................................................................... 11 1.2. Mối liên quan giữa các thông số PK và PD của ciprofloxacin................................. 13 CHƯOỈNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯOnVG PHÁP NGHIÊN c ứ u ............................. 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................................15 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................................... 15 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................................. 15 2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................................................ 15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................ 15 2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu......................................................................................16 2.2.3. Phương pháp xử lý số liệu................................................................................. 16 CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN............................................ 18 3.1. KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u .......................................................................................18 3.1.1. Đặc điểm của bệnh n h â n .............................................................................................18 3.1.1.1. Đặc điểm chung của bệnh n h â n ..................................................................... 18 3.1.1.2. Đặc điểm chức năng thận............................................................................... 19 3.1.1.3. Đặc điểm bệnh mắc kèm ...............................................................................20 3.1.2. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn.................................................................................21 3.1.2.1. Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn....................................................... 21 3.1.2.2. Bệnh nhiễm k h u ẩn ...........................................................................................21 3.1.2.3. Kết quả xét nghiệm vi khuẩn..........................................................................22 3.1.2.4. Các vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu.....................................23 3.1.2.5. Số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân......................................................25 3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc................................................................................................25 3.1.3.1. Chỉ định điều t r ị ...............................................................................................25 3.1.3.2. Phối hợp kháng sinh........................................................................................ 26 3.1.3.3. Thay đổi phác đồ theo kháng sinh đồ............................................................. 28 3.1.3.4. Đưcmg dùng...................................................................................................... 29 3.1.3.5. Liều dùng - chế độ liều.................................................................................... 30 3.1.4. Hiệu quả điều trị tổng t h ể ........................................................................................... 33 3.1.5. Thuốc dùng cùng .......................................................................................................... 34 3.1.6. ADE ghi nhận trong bệnh án....................................................................................... 35 3.2. BÀN L U Ậ N ................................................................................................................... 35 3.2.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên c ứ u ................................................. 35 3.2.2. Chỉ định điều tr ị............................................................................................................. 37 3.2.2.1 Chỉ định điều trị trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn..................................37 3.2.2.2. Chỉ định ciprofloxacin trong trường hợp xét nghiệm vi khuẩn dương tính..................................................................................................................................39 3.2.2.3. Chỉ định trong trường hợp có dấu hiệu nhiễm khuẩn................................. 39 3.2.2.4. Chỉ định trong trường hợp không có dấu hiệunhiễm khuẩn........................40 3.2.3. Liều dùng và chế độ liều ............................................................................................. 40 KÉT LUÂN VÀ ĐÈ XUÁT...................................................................................................43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT BN : Bệnh Nhân TB : Trung bình R (Resistance) I : Kháng (Intermediate): Trung gian s (Sentisive) : Nhạy HSTC ; Hồi sức tích cực NK : Nhiễm khuẩn G r(-): Gram (-) G r(+): Gram (+) IV(intravenous): Đưòng tĩnh mạch E. coli: Escherichia coli p. aeruginỉsa: Pseudomanas aeruginosa K. pneumoniae : Klebsiela pneumoniae A. baumannii: Acinetobacter baumannỉỉ s. aureus: Staphylococcus aureus Clcr ( Clearance- creatinin): Độ thanh thải creatinin A ư c :(Area Under the concentration -time Curve): Diện tích dưới đường cong MIC ( Minimum Inhibitory Concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu Tl/2 ( Half life ): Thời gian bán thải MDMR ( Modification of Diet in Rani Disease ): Thay đổi chế độ ăn ở bệnh thận CG III: Cephalosporin thế hệ III Cpeak: Nồng độ đỉnh GFR ( Glomerular filtration ra te ): Tốc độ lọc cầu thận PK: Pharmacokinetic: Dược động học PD : Pharmacodynamic : Dược lực học KSĐ : Kháng sinh đồ DANH M ỤC CÁC BẢNG STT Tên Bảng 1 Bảng 1.1: Hướng đân sử dụng vê liêu dùng ciprofloxacin 2 Bảng 1.2: Hướng dãn hiệu chỉnh liêu theo thư quôc gia Việt Nam 3 Bảng 3.1: Sự phân bô bệnh nhân theo nhóm tuôỉ, giới và thời gian điều trị 4 Bảng 3.2. Phân bô bệnh nhân theo chức năng thận. 5 Bảng 3.3. Phân bô bệnh nhân theo sô bệnh măc kèm 6 Bảng 3.4 Một sô yêu tô nguy cơ gây nhiêm khuân Trang 8 9 18 19 20 21 7 Bảng J.J Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhãn được ghi trong bệnh án 8 Bảng 3.6: Kêt quả xét nghiệm vi khuân 9 Bảng 3.7 Các vi khuân phân lập được 10 Bảng 3.8 Sô vi khuân trên một bệnh nhân 11 Bảng 3.9 Vị trí ciprofloxacin trong phổi hợp 12 Bảng 3.10:Phác đô phôi hợp ban đâu 13 Bảng 3.1 l:Phảc đô thay thê lân 1 14 Bảng 3.12. Thay đôi thuôc theo KSĐ 15 Bảng 3.13.: Đường dùng và cách thay đôi đường dùng của ciprofloxacin 16 Bảng 3.14: Liêu dùng và chê độ ỉiêu 17 Bảng 3.15: Phù hợp về liều dùng ở những bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều 22 23 24 25 25 26 27 29 29 30 32 18 Bảng 3.16: Phù hợp vê liêu dùng ở những bệnh nhân cân hiệu chỉnh liều 19 Bảng 3.17:: Hiệu quả điểu trị tống thế 20 Bảng 3.18: Các thuôc dùng cùng 21 Bảng 3.19: ADE ghi nhận trong bệnh án 32 33 34 35 ĐẶT VẤN ĐỀ • Tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh nói chung và nhóm Fluoroquinolon nói riêng đang ngày càng gia tăng dẫn đến yêu cầu phải sử dụng nhóm thuốc này hợp lý theo các nguyên tắc sử dụng kháng sinh. Ciprofloxacin là một kháng sinh thế hệ hai trong nhóm fluoroquinolon được sử dụng từ năm 1981 tới nay. Với hoạt tính mạnh, phổ tác dụng rộng, tương đối ít tác dụng không mong muốn, ciprofloxacin được chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm gây ra [1]. Tuy nhiên hiện nay với việc sử dụng phổ biến cùng với mức liều thấp đã hạn chế rất nhiều hiệu quả của kháng sinh này trên lâm sàng [47], [51]. Mức liều thấp hơn liều khuyến cáo là nguyên nhân lớn dẫn tới thất bại trong điều trị và làm gia tằng khả năng kháng thuốc của các vi khuẩn [26]. Ciprofloxacin đang được sử dụng trong những chỉ định nào?, mức liều bao nhiêu ? trong điều trị cho các bệnh nhân nặng tại một bệnh viện đầu nghành đang là câu hỏi được quan tâm. Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài: “ Khảo sát tĩnh hĩnh sử dụng ciprofloxacin tại khoa Hồi Sức Tích Cực- Bệnh Viên Bạch M ai” Với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu cùng đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn. 2. Khảo sát đặc điểm sử dụng ciprofloxacin trên những bệnh nhân này. CHƯƠNG 1 : TỒNG QUAN 1. ĐẠI CƯƠNG VÈ CIPROFLOXACIN 1.1.1. NGUỒN GỐC, LỊCH s ử RA ĐỜI Ciprofloxacin là kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp, thuộc nhóm Quinolon thế hệ II [3]. Acid Nalidixic là quinolone đầu tiên được phát hiện vào năm 1960, được phân lập như một tạp chất trong sản xuất quinine và chủ yếu được dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu. Sau đó vào những năm 1980 Ciprofloxacin cùng với Ofloxacin đã xuất hiện trên thị trường, thuốc có tác dụng diệt khuẩn toàn thân với tác dụng nhanh và mạnh hơn do khả năng xâm nhập vào tế bào vi khuẩn cao hoTi. Gần đây những quinolon mới được phát triến như levoíloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin [18]. 1.1.2. CÔNG THỨC HÓA HỌC Ciprofloxacin cũng như các quinolone khác được bắt nguồn từ quinine, được gắn với F ở vị trí 6 , và gốc piperazinyl-1 ở vị trí thứ 7. Dạng dùng là muối hydroclorid khan hay gậm nước hoặc muối lactat dễ tan hơn, thường dùng pha tiêm. OH L [3], [49] 1.1.3. DƯỢC ĐỘNG HỌC Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng qua đường tiêu hóa. Khi có thức ăn hấp thu thuốc bị chậm lại nhưng không bị ảnh hưởng một cách đáng kể [3], [6 ], [49]. Thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm hay caxi sẽ làm giảm hấp thu của thuốc, làm giảm nồng độ trong huyết thanh và nước tiểu. Sau khi uống, nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyêt đối là 70-80% [17], [49], [53]. Ciprofloxacin liên kết với protein huyết tương 20-40%. Thể tích phân bố của ciprofloxacin rất lớn ( 2 - 3 lít/kg thể trọng) do đó lọc máu hay thẩm tách màng bụng chỉ rút đi được một lượng nhỏ thuốc [6 ]. Thuốc được phân bố rộng khắp và có nồng độ cao ở những nơi bị nhiễm khuẩn (các dịch cơ thể, các mô). Nồng độ trong mô thường cao hon nồng độ trong huyết thanh, đặc biệt là ở các nhu mô, cơ, mật và tuyến tiền liệt [35] ,[49], [53], [49], thử nghiệm lâm sàng cũng chứng tỏ thuốc cũng là một lựa chọn rất hữu ích cho những trường hợp nhiễm trùng đường mật [50]. Nồng độ trong dịch bạch huyết và dịch ngoại bào cũng gần bằng nồng độ trong huyết thanh. Nồng độ thuốc trong nước bọt, nước mũi, đờm, dịch 0 bụng, da, sụn và xương tuy có thấp hon, nhưng vẫn ở mức độ thích hợp. Nếu màng não bình thường, thì nồng độ thuốc trong dịch não tủy chỉ bằng 10% nồng độ trong huyết tương, nhưng khi màng não bị viêm, thì thuốc thấm qua nhiều hơn. Thuốc đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 đến 5 giờ ở người bệnh có chức năng thận bình thường, thuốc ít có dấu hiệu tích lũy [35], [49]. Thời gian này kéo dài hơn ở người bệnh bị suy thận và ở người cao tuổi [6 ], [49]. Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận trừ suy thận nặng. Có ít thông tin về ảnh hưởng của suy gan. Thời gian bán thải của ciprofloxacin đã được báo cáo là kéo dài hoTi ở bênh nhân xơ gan nặng. Trừ một số trường hợp ngoại lệ, hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra rằng dược động học của ciprofloxacin không bị ảnh hưởng bởi chứng xơ nang [6 ], [49]. Ciprofloxacin thải trừ chủ yểu qua nước tiểu. Các đường đào thải khác là chuyển hóa qua gan, bài xuất qua mật, và thải qua niêm mạc vào trong lòng ruột (đây là cơ chế đào thải bù trừ ở người bệnh bị suy thận nặng) có thể chiếm tới một phần ba lượng thải trừ[49]. Khoảng 40 - 50% liều uống đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ iọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận [6 ], [49]. 15% dưới dạng chất chuyển hóa [49]. Khoảng 75% liều tiêm tĩnh mạch đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu và 15% theo phân [6 ]. Có ít nhất 4 chất chuyển hóa có hóa tính: desethyleneciprofloxacin, sulfociprofloxacin, oxociprofloxacin và N-formylciprofloxacin [40], Trong đó Oxociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu và sulfociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua phân. Chỉ một lượng nhỏ thuốc được loại bỏ khi lọc máu hoặc lọc phúc mạc [49]. 1.1.4. C ơ CHÉ TÁC DỤNG Ciprofloxacin gắn với AND-gyrase và Topoisomerase IV của vi khuẩn làm mất hoạt tính enzyme. Do không có khả năng mở vòng xoắn để thực hiện việc sao chép mã di truyền nên vi khuẩn bị tiêu diệt [3], [17], [49], 1.1.5. PHỔ TÁC DỤNG Ciprofloxacin có hoạt phổ trung bình của quinilone thể hệ II. So với các flouroquinolon khác ciprofloxacin còn nhạy cảm trên nhiều loại vi khuẩn [53]. Thuốc có tác dụng đối với hầu hết các vi khuẩn gram âm hiếu khí, bao gồm cả Enterobacterỉaceae và Peudomonas aeruginosa. Ciprofloxacin cũng có tác dụng chống lại nhiều vi khuẩn Gram (+) hiếu khí, kể cả vi khuẩn sinh penicillinase, tụ cầu kháng methicillin, mặc dù đã có nhiều chủng Streptococcus kháng thuốc [17], [49], Ciprofloxacin có ít tác dụng trên liên cầu {Streptococci) tương tự ofloxacin và levoíloxacin. Thuốc có tác dụng tốt trên các chủng Gram (-) tốt hơn trên các chủng Gram (+) [17], [49]. Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí, bao gồm cả Bacteroides fragilis và Clostridium difficile đã kháng với ciprofloxacin, mặc dù một số chủng Clostridium khác có thể nhạy cảm [49]. Thuốc cũng có tác dụng in vitro đối với Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Plasmodium, Mycobacterium [49]. Ciprofloxacin đã từng được sử dụng để điều trị Mycobacterium tuberculosis nhưng thuốc đã được thay thế bởi các fluoroquinolon khác có hiệu quả hơn [49]. Ciprofloxacin không có tác dụng chống nấm [17]. 1.1.6. CHỈ ĐỊNH Ciprofloxacin được chỉ định trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm, bao gồm: viêm đường tiết niệu trên và dưới, viêm tuyến tiền liệt, viêm xương tủy, viêm ruột vi khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nặng mắc trong bệnh viện [5], [6 ], [17], [26], [49]. Bệnh than, viêm dạ dày ruột, bệnh lậu, viêm vùng chậu, nhiễm trùng hô hấp đưới, sốt thương hàn và phó thương hàn, nhiễm trùng da và cấu trúc da, nhiễm trùng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch [17], [49]. Đợt cấp của sơ nang, nhiễm trùng tai mũi họng, nhiễm trùng do chấy rận. Thuốc cũng dùng để dự phòng não mô cầu và nhiễm trùng phẫu thuật [49]. 1.1.7. CHỐNG CHỈ ĐỊNH Ciprofloxacin chóng chỉ định với người có tiền sử quá mẫn với ciprofloxacin và các thuốc có liên quan như acid nalidixic và các quinolon khác. Ciprofloxacin không chống chỉ định tuyệt đối trên các đối tượng sau: Phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi. Các đối tượng trên có thể sử dụng ciprofloxacin trong trưÒTig hợp lợi ích vượt trội so với nguy cơ [6 ], [17], [49]. 1.1.8. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Nói chung, ciprofloxacin dung nạp tốt. Tác dụng không mong muốn của thuốc chủ yếu là lên dạ dày-ruột, thần kinh trung ưofng và da [6 ], [49]. Rối loạn tiêu hóa thường gắp nhất bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng và khó tiêu. Viêm đại tràng màng giả, viêm tụy, và chứng khó nuốt là các tác dụng hiếm gặp [6 ], [49], [53], Nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất ngủ và bất an là tác dụng phổ biển nhất trên thần kinh trung ương. Những tác dụng khác bao gồm run, buồn ngủ, ác mộng, rối loạn thị giác và cảm giác khác, ảo giác, phản ứng tâm thần, trầm cảm, co giật, và tăng áp lực nội sọ [49], [53]. Ngoài việc phát ban và ngứa, các phản ứng quá mẫn khác ảnh hưởng đến da bao gồm, sốc phản vệ, viêm mạch, ban đỏ đa hình, hội chứng Stevens-Johnson, và hoại tử biểu bì gây độc [6 ], [49]. Ciprofloxacin làm tăng tính nhạy cảm với ánh sáng hơn với một số fluoroquinolon khác như lomefloxacin và Sparfloxacin [49], Tác dụng không mong muốn trên thận bao gồm tăng tạm thời creatinine huyết thanh hoặc ure máu, suy thận cấp thứ phát và viêm thận kẽ hiếm khi xảy ra [49], Tác dụng trên gan bao gồm tăng men gan, vàng da và viêm gan. Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu đa nhân, thiếu máu, giảm tiểu cầu là các tác dụng không mong muốn trên máu. Trên tim mạch tác dụng không mong muốn bao gồm nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, phù nề, ngất, bốc hoả và vã mồ hôi [6 ], [49 ]. 1.1.9. CÁCH DÙNG VÀ LIỀU DÙNG 1.1.9.1. Cách dùng và các dạng bào chế Ciprofloxacin được sử dụng đường uống ở dạng hydroclorid hoặc dạng base, sử dụng đường truyền tĩnh mạch ở dạng lactat và trong các chế phẩm thuốc nhỏ mắt, mũi, tai ở dạng hydroclorid [49]. Trong giới hạn khóa luận này chỉ trình bày về dạng sử dụng ciprofloxacin đường uống và truyền tĩnh mạch. Ciprofloxacin đường uống có hai dạng là viên thường và viên tác dụng kéo dài Viên tác dụng kéo dài chỉ được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đưòfng tiết niệu nhất định. Các chế phẩm tác dụng kéo dài không sử dụng thay thế cho nhau và cũng không được sử dụng thay thế cho các dạng ciprofloxacin uống khác (viên nén thông thường, hỗn dịch uống) [17], [49]. Ciprofloxacin truyền IV thường dùng cho bệnh nhân không dung nạp, không dùng được đường uống và cho các bệnh nhân khi đường tĩnh mạch có ưu thế hơn về mặt lâm sàng. Bệnh nhân điều trị ban đầu với ciprofloxacin có thể được chuyển sang ciprofloxacin uống (viên nén thông thưòfng, hỗn dịch uống) khi triệu chứng lâm sàng thích hợp [17]. Trước khi truyền IV, chế phẩm ciprofloxacin lactat chứa 10 mg/ml phải được pha loãng với một dung dịch pha tiêm thích hợp để tạo thành dung dịch có nồng độ 1-2 mg/ml. Ngoài ra ciprofloxacin lactate có thể được pha sẵn thành dung dịch 2mg/ml trong dung dịch dextrose 5 %. Thời gian truyền IV của ciprofloxacin có thể là 30 phút hoặc 60 phút [49], Tuy nhiên thời gian truyền 60 phút được khuyến cáo rộng rãi hon [6 ], [17], [49]. 1.1.9.2. Liều dùng Dựa trên các thông số dược động học của viên thuốc ciprofloxacin thông thường, các phác đồ sau đây được coi là tưong đương: Ciprofloxacin viên thông thường 250 mg mỗi 12 giờ - ciprofloxacin IV 200 mg mỗi 12 giờ. Ciprofloxacin viên thông thường 500 mg mỗi 12 giờ - ciprofloxacin IV 400 mg mỗi 12 giờ. Ciprofloxacin viên thông thường 750 mg mỗi 12 giờ - ciprofloxacin IV 400 mg mỗi 8 giờ [17]. Liều thông thường ciprofloxacin uống khoảng 250-750 mg hai lần mỗi ngày, liều tiêm là 200 mg hai lần mỗi ngày đến 400 mg 3 lần mỗi ngày tùy theo mức độ và tính chất của nhiễm khuẩn [49], [53]. Mức liều truyền tĩnh mạch 400 mg X 3 lần/ ngày được xem là mức liều cao và khuyến cáo trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn xương khófp, viêm màng não và nhiễm khuẩn thần kinh trung ưong [17], nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da, viêm phổi bệnh viện và phối hợp với piperacillin trong điều trị nhiễm theo kinh nghiệm ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính [17], [49]. Thời gian điều trị ciprofloxacin tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn và mức độ nặng nhẹ của bệnh và cần được xác định tùy theo đáp ứng lâm sàng và vi sinh vật của người bệnh. Với đa số nhiễm khuẩn, việc điều trị cần tiếp tục ít nhất 48 giờ sau khi người bệnh không còn triệu chứng. Thời gian điều trị thường là 1-2 tuần, nhưng với các nhiễm khuẩn nặng hoặc có biến chứng, có thể phải điều trị dài ngày hơn [6 ]. Dưới đây trình bày một số hướng đẫn sử dụng về liều dùng ciprofloxacin đối với các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp: Bảng 1.1: Hướng đẫn sử dụng về liều dùng ciprofloxacin Liêu lượng cho 24h (mg) Tên Bệnh DFAC AHFS Dược Thư Việt Nam uông tiêm uông tiêm NK hô hâp nhẹ, vừa 500x2 400x2 500x2 400x2 dưới 750x2 400x3 750x2 400x3 500x2 400x2 500x2 nhẹ, vừa 250x2 200 x 2 250x2 200 x 2 100 x 2 nặng 500x2 400x2 500x2 400x2 250-500x2 500x2 400x2 500 X 12 400x2 nặng Tiêu chảy do'NK NK tiết niệu NK ô bụng NK nặng (huyêt, NTBV, SGMD ) NK TKTW uông Tiêm 400x2 500x2 400x3 500-750x2 200-400x2 400 X 2-3 400 x2-3 Ghi chú : DRAC- Drug fact and comparisons AHFS - AHFS drug information NTBV- Nhiễm trùng bệnh viện SGMD- Suy giảm miễm dịch TKTW- Thần kinh trung ương Liều dùne ở bênh nhân suy thân Các tài liệu đều khuyến cáo giảm liều ở bệnh nhân suy thận [6 ], [17], [49], [53]. Mức độ điều chỉnh tùy vào mức độ suy thận và vị trí, mức độ nhiễm khuẩn [17], Liều của ciprofloxacin có thể giảm bằng cách giảm tổng liều hàng ngày và/hoặc bằng cách tăng khoảng liều [49]. Tuy nhiên một số nhà lâm sàng khuyến cáo nên giảm liều một lần, không nên giảm khoảng cách đưa liều để đảm bảo nồng độ thuốc > MIC [17]. Điều chỉnh liều ciprofloxacin trên bệnh nhân suy thận có thể dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh [6 ], tốc độ lọc cầu thận (GFR) [27], [21], tuy nhiên đa số khuyến cáo giảm liều theo độ thanh thải creatinin (Clcr) [6 ], [17], [49], [53]. Dưới đây trình bày một số phương pháp điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận + Theo dược thư quốc gia Việt Nam [6] Trong trường hợp suy thận, nếu dùng liều thấp thì không cần giảm liều, nếu dùng liều cao thì thì phải điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinin, hoặc nồng độ creatinin huyết thanh . Bảng 1.2: Hướng dẫn hiệu chỉnh liều theo thư quốc gia Việt Nam Độ thanh thải creatỉnỉn Gợi ý điều chỉnh liều lượng (ml/phút/l,73m2) Liêu > 750mg 31 - 60 ( Creatinin huyết thanh: 120 - 400mg 170 micromol/lít) X X 2(uông ), hoặc > 3 ( tĩnh mạch) nên giảm xuống còn: 500mg X 2 (uống) hoặc 400mg X 2 (tĩnh mạch) Liêu > 500mg X 2(uông ), hoặc > < 30 ( Creatinin huyết thanh: > 175 400mg X 2 (tĩnh mạch) nên giảm xuống còn: 500mg X 1 (uống) hoặc 400 mg X 1 ( micromol/lít) tĩnh mạch) + Theo Martỉndal [49] Tại Anh: Liều dùng ciprofloxacin được điều chỉnh dựa vào độ thanh thải creatinin và cách điều chỉnh tương tự như dược thư quốc gia Việt Nam. Tại Mỹ : liều được khuyến cáo như sau : - Clcr 30-50 ml/phút: 500 mg mỗi 12 giờ hoặc liều tiêm tĩnh mạch thông thường - Clcr 5-29 ml/phút: 500 mg mỗi 18 giờ hoặc lên đến 400 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 18 đến 24 giờ [49]. + Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận [27] Liều dùng ciprofloxacin được điều chỉnh dựa vào chỉ số GFR, gợi ý điều chỉnh liều lượng như sau: 10 - GFR 10- 50ml/ p h ú t: Dùng 50-75 % liều thông thường. - GFR < lOml/ phút : Dùng 50 % liều thông thường. 1.10. VÁN ĐÈ PHỐI HỢP KHÁNG SINH Mục đích của việc phối hợp kháng sinh là tăng tác dụng trên các chủng đề kháng mạnh, giảm khả năng kháng thuốc hoặc tránh tạo những chủng vi khuẩn đề kháng và nới rộng phổ tác dụng của kháng sinh [4], Theo nguyên tắc phối hợp của Jawetz, ciprofloxacin thuộc nhóm kháng sinh diệt khuẩn khi phối hợp với các nhóm kháng sinh diệt khuẩn khác bao gồm: p iactam, aminosid, polypeptid, vancomycin, imidazol sẽ có tác dụng cộng hoặc tăng mức. Khi phối hợp với các nhóm kháng sinh kìm khuẩn bao gồm: Tetacyclin, chloramphenicol, marcrolid, lincomycin, sulfamid sẽ có tác dụng đối kháng [ 1]. Ciprofloxacin có thể được kết hợp cùng với một số nhóm kháng sinh như carbarpenem, cephalosporin, aminoglycosid, vancomycin, imidazol, tùy vào vị trí cũng như mức độ nhiễm khuẩn [17]. Những thử nghiệm lâm sàng trong 20 năm cũng cho thấy hiệu quả của sự kết họfp của ciprofloxacin với metronidazol đối với hầu hết bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng [26]. Nghiên cứu sự kết hợp của ciprofloxacin với metronidazol trong điều trị viêm ruột thừa cấp tính không những đem lại an toàn và hiệu quả mà còn giảm thời gian và chi phí điều trị [36]. Sự kết hợp của ceftriaxone với ciprofloxacin đã được chứng minh là hiệu quả hơn sự kết hợp của ceftazidime với Amikacin trong điều trị sốt giảm bạch cầu [38]. Thử nghiệm in vitro cũng chứng minh hiệu quả kết hợp l-(l-naphthylmethyl)piperazine và ciprofloxacin để giảm tính kháng thuốc của tụ cầu [36], kết hợp này cũng làm giảm MIC của ciprofloaxacin đối với E. colỉ và K. pneumoniae [23]. 1.11. TUƠNG TÁC THUỐC Tương tác của ciprofloxacin với các thuốc khác chủ yếu khi dùng đường uống. Dưới đây là một số tương tác cụ thể : Fluoroquinolon, trong đó có ciprofloxacin, được biết là ức chế cytochrome P450 isoenzym CYP1A2 và có thể làm tăng nồng độ của các thuốc dùng cùng, chẳng hạn như clozapin, theophyllin, ropinirol, và tizanidin, là những thuốc được chuyển hóa bởi isoenzyme này, vì vậy cần được sử dụng thận trọng [49]. Thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm hay canxi sẽ làm giảm hấp thu của ciprofloxacin đường uống, kết quả giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh và nước tiểu của thuốc. Nồng độ trong huyết thanh ciprofloxacin thường bị giảm 14-50%, nhưng có thể được giảm đến 90%. Không nên uống đồng thời ciprofloxacin với các thuốc chống toan, nếu dùng cần phải uống ít nhất trước 2 giờ hoặc sau 6 giờ sau khi uống thuốc chống toan [6 ], [17]. Tăng thoáng qua creatinine huyết thanh có thể xảy ra khi ciprofloxacin được dùng cùng ra với cyclosporin vì vậy cần theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh, uống đồng thời ciprofloxacin với theophylin có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết thanh, gây ra tác dụng phụ của theophylin, do đó cần kiểm tra nồng độ và giảm liều theophylin nếu buộc phải dùng hai loại thuốc [6 ], [17], [49]. Đồng thời sử dụng corticosteroid và ciprofloxacin làm tăng nguy cơ rối loạn gân nặng (như viêm gân, đứt dây chằng), đặc biệt là ở những bệnh nhân lão khoa trên 60 tuổi [17], Với các thuốc chống viêm không steroid cũng làm tăng tác dụng phụ của ciprofloxacin [6 ]. 1.12. TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC Trong thử nghiệm in vitro, các chủng kháng ciprofloxacin bởi sự gia tăng nồng độ thuốc bao gồm: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, và Enterococcus faecalis. Tuy nhiên kháng thuốc do đột biến tự nhiên hiếm khi xảy ra [17], Trong quá trình điều trị cũng như các công trình nghiên cứu về kháng sinh nói chung đã chỉ ra tình trạng kháng ciprofloxacin ngày càng phổ biến. 12 Trên thế siới : Nhiều nghiên cứu công bố tỷ lệ Ps. Aeruginosa kháng ciprofloxacin ngày càng tăng và có những báo cáo công bố tỷ lệ kháng đến 90% [22], [25], [39], [43]. Tình trạng baumanniỉ kháng ciprofloxacin cũng được báo cáo với tỷ lệ trên 80% [20], [45], [48], [19]. s. aureus (bao gồm cả chủng kháng oxacilin) kháng với ciprofloxacin và các fluoroquinolones khác đã được báo cáo với tần số ngày càng tăng và tốc độ tương đối nhanh [17], nhiều nghiên cứu công bố tỷ lệ kháng ciprofloxacin tại bệnh viện đến 90% [14], [20], [42]. Salmonella kháng fluoroquinolones phổ biến ở Án Độ và Đông Nam Á [17]. K. pneumoniae kháng thuốc cũng đã được báo cáo, [33], [15]. Tỷ lệ E.colỉ kháng thuốc ngày càng gia tăng [34], [16], [41], [15]. Tại 17 quốc gia châu Âu theo nghiên cứu từ năm 2006-2008 tỷ lệ N. gonorrhoeae kháng ciprofloxacin là 52% [24]. Và theo hưcmg dẫn của trung tâm kiểm soát và ngừa bệnh Mỹ (CDC) điều trị bệnh lây qua đường tình dục đến năm 2006 fluoroquinolones không còn được đề nghị cho điều trị nhiễm lậu cầu [13]. ở Viêt Nam: - Tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng từ tháng 01/2005-06/2005 theo Nguyễn Ngọc Sáng và cộng sự mức độ kháng ciprofloxacin của một số vi khuẩn gây bệnh đường tiết niệu: E. colỉ kháng 31,34%; Enterobacter kháng 35,71%; p. aeruginosa kháng 46,03% [ 10]. - Tại viện Mắt TW theo Phạm Thu Lan và cộng sự mức độ kháng ciprofloxacin của 5 vi khuẩn thưòng gặp của năm 2006 như sau: Staphylococus aureus kháng A\,l% \ Staphylococi cloagualase kháng 50%; Acinetobacter spp kháng 29,5%; p. aeruginosa kháng 15,1%; Enterobacteriaceae kháng 25,7% [11]. - Tại các khoa lâm sàng bệnh viện Chợ Rầy từ tháng 02/2006-06/2006 theo Lê Thị Anh Thư và cộng sự tình trạng kháng ciprofloxacin của một số chủng vi khuẩn như sau: A. baumaniỉ kháng 72,2%; p. aeruginosa kháng 39,1%; K. pneumonia kháng 57,1% và E. coli kháng 66,7% [9].