Tài liệu Khảo sát sử dụng kháng sinh Cephalosporin thế hệ 3 trong viêm phế quản mãn tính tại khoa nội tổng hợp bệnh viện A Thái Nguyên

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LƯU ĐÌNH THẮNG KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN THẾ HỆ 3 TRONG VIÊM PHẾ QUẢN MÃN TÍNH TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP, BỆNH VIỆN A THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: CK.60.73.05 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Hoàng Anh Nơi thực hiện đề tài: Trường ĐH Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: từ 30/6/2012 đến 30/10/2012 HÀ NỘI - 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm phế quản mạn tính là bệnh lý thuộc đường hô hấp dưới. Bệnh thường gặp nhiều ở người cao tuổi. Đôi khi viêm phế quản mạn tính và khí phế thũng kết hợp với nhau hình thành bệnh phế quản - phổi tắc nghẽn không đặc hiệu. Theo Tổ chức Y tế thế giới, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hiện là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế đứng hàng thứ 4 trên thế giới với khoảng 50 triệu người mắc và 3 triệu người chết hàng năm. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở những người trên 40 tuổi là 5,2% (miền Bắc) và có khoảng 4 triệu người trong nước mắc bệnh này. Tại bệnh viên A, các bệnh nhân bị mắc viêm phế quản mạn thường nằm điều trị tại khoa Nội tổng hợp (hô hấp).Bệnh nếu được phát hiện sớm, được điều trị đúng có thể làm chậm diễn biến thành các biến chứng như giãn phế nang,tâm phế mạn. Các kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ III,Với những ưu điểm về hoạt phổ tác dụng và tương đối an toàn, ngay từ khi ra đời đã nhanh chóng trở thành nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn đặc biệt là những nhiễm khuẩn nghiêm trọng do vi khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, việc sử dụng các kháng sinh này không đúng quy định đã gây ra tỷ lệ kháng kháng sinh gia tăng như hiện nay và là mối hiểm hoạ đối với hiệu quả của các liệu pháp điều trị bằng kháng sinh. Tại bệnh viện A hiện chưa có các nghiên cứu cụ thể về việc sử dụng Cephalosporin thế hệ III theo quy trình MUE, do đó, để bước đầu tiếp cận việc xây dựng một quy trình MUE hoàn thiện cho đánh giá sử dụng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát sử dụng kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ III tại bệnh viện A ” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III trên các bệnh nhân viêm phế quản mãn tính tại bệnh viện A.2. Đánh giá tính phù hợp về chỉ định và sử dụng kháng sinh cephalosporin thế hệ III trong viêm phế quản mãn tính tại bệnh viện A. 1 PHẦN I TỔNG QUAN I.VIÊM PHẾ QUẢN MÃN TÍNH 1. Đại cương: 1.1. Định nghĩa: -Theo Hội thảo quốc tế tại Anh 1965, Viêm phế quản mạn tính là một tình trạng viêm tăng tiết nhầy mạn tính của niêm mạc phế quản, gây ho và khạc đờm liên tục hoặc tái phát từng đợt ít nhất 3 tháng trong một năm và ít nhất là 2 năm liền sau khi loại trừ các nguyên nhân khác (lao, apxe, giãn phế quản... Hình 1.1.Viêm phế quản 1.2. Phân loại: - Viêm phế quản mạn tính đơn thuần: chỉ ho và khạc đờm, chưa có rối loạn thông khí phổi, có thể điều trị khỏi. - Viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn: triệu chứng chính là khó thở, do tắc nghẽn lan rộng và thường xuyên của phế quản. Còn gọi là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease). 2 - Viêm phế quản mạn tính nhầy mủ: (Brochit chronic mucopurulence) ho và khạc đờm nhầy từng đợt kịch phát hoặc liên tục. 1.3. Nguyên nhân và bệnh sinh - Hút thuốc lá, thuốc lào: 88% số người nghiện hút thuốc bị viêm phế quản mạn tính. Khói thuốc lá làm giảm vận động tế bào có lông của niêm mạc phế quản, ức chế chức năng đại thực bào phế nang, làm phì đại và quá sản các tuyến tiết nhầy, làm bạch cầu đa nhân giải phóng men tiêu Protein. Khói thuốc lá còn làm co thắt cơ trơn phế quản. - Bụi ô nhiễm: SO2, NO2. Bụi công nghiệp, khí hậu ẩm ướt, lạnh. - Nhiễm khuẩn: vi khuẩn, virut, những ổ viêm nhiễm ở đường hô hấp trên và viêm phế quản cấp là cơ sở thuận lợi cho viêm phế quản mạn tính phát triển. - Cơ địa và di truyền: dị ứng, người có nhóm máu A dễ bị viêm phế quản mạn tính, Thiếu hụt IgA, hội chứng rối loạn vận động rung mao tiên phát, giảm a1Antitripsin. - Yếu tố xã hội: cuộc sống nghèo nàn, lạc hậu. - Cơ chế bệnh sinh chủ yếu do: + Biến đổi chất gian bào. + Mất cân bằng giữa Protease và kháng Protease. + Mất cân bằng giữa hệ thống chống oxy hóa và chất oxy hóa. Hình 1.2. phế quản bình thường và viêm phế quản 3 1.4. Giải phẫu bệnh Tổn thương từ khí quản-phế quản lớn đến các phế quản tận, bao gồm: phá huỷ biểu mô phế quản, giảm tế bào lông và thay đổi cấu trúc rung mao, quá sản các tế bào hình đài, tăng sản và phì đại tuyến nhầy, chỉ số Reid ≥ 0,7 là chỉ số của bề dầy tuyến / thành phế quản, (bình thường chỉ số này ≈ 0,4). Đường thở nhỏ tổn thương viêm mạn tính: phì đại cơ trơn, loạn sản tế bào chế nhầy, bong biểu mô gây hẹp lòng đường thở nhỏ và tăng sức cản đường thở. Những trường hợp có biến chứng khí phế thũng, thì có tổn thương đường thở ở trung tâm tiểu thuỳ và giãn ra không hồi phục, gây khí phế thũng trung tâm tiểu thuỳ. 2. Triệu chứng lâm sàng: - Thường ở người trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào. Thường xuyên ho khạc về buổi sáng. Đờm nhầy trong, dính hoặc màu xanh, vàng đục, mỗi ngày không quá 200ml. Mỗi đợt kéo dài 3 tuần, tăng về mùa đông và đầu mùa thu. - Đợt bùng phát của viêm phế quản mạn tính, thường xảy ra ở người già, yếu, do bội nhiễm. Có thể sốt, ho, khạc đờm và khó thở, có thể tử vong do suy hô hấp và tâm phế mạn. - Ở người mắc bệnh lâu năm (bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính), lồng ngực biến dạng hình thùng, hình phễu, khó thở rút lõm cơ hô hấp, rút lõm kẽ gian sườn, phần đáy bên của lồng ngực co hẹp lại khi hít vào (dấu hiệu Hoover), rút lõm hõm ức, khí quản tụt xuống khi hít vào (dấu hiệu Campbell). Gõ phổi vang trầm, nghe rì rào phế nang giảm, tiếng thở thanhkhí-phế quản giảm hoặc thô ráp, có thể có ran rít, ran ngáy và ran ẩm.Có thể có hội chứng ngừng thở khi ngủ, mạch đảo nghịch (chênh lệch huyết áp 4 tâm thu khi hít vào và thở ra ≥ 10mmHg) cao áp động mạch phổi và tâm phế mạn. 3. Cận lâm sàng: 3.1. X quang: Hình 1.3. Viêm quanh phế quản Tuy ít giá trị chẩn đoán nhưng X quang phổi giúp chẩn đoán phân biệt các bệnh gây ho khạc mạn tính và để chẩn đoán biến chứng. - Viêm phế quản mạn tính giai đoạn đầu, X quang phổi chưa có biểu hiện. - Khi viêm phế quản mạn tính thực thụ, sẽ thấy các hội chứng X quang: + Hội chứng phế quản: dầy thành phế quản (3-7 mm), dấu hiệu hình đường ray, hình nhẫn. Kèm theo viêm quanh phế quản, mạng lưới mạch máu tăng đậm, tạo hình ảnh phổi “bẩn”. + Hội chứng khí phế thũng: giãn phổi, tăng sáng, giãn mạng lưới mạch máu ngoại vi, có các bóng khí thũng. + Hội chứng mạch máu: cao áp động mạch phổi (mạch máu trung tâm to, ngoại vi thưa thớt). 5 - Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT: High Resolution Computed Tomography) thấy rõ được các dấu hiệu của hội chứng phế quản nói trên và khí phế thũng. - Chụp động mạch phế quản có thể thấy giãn động mạch phế quản và cầu nối giữa động mạch phế quản và động mạch phổi. - Chụp xạ nhấp nháy (Scintigraphie): dùng senon 133 có thể thấy phân bố khí không đều ở các phế nang. Dùng 131I để thấy sự phân bố máu không đều trong phổi. 3.2. Thăm dò chức năng hô hấp: - Thông khí phổi: viêm phế quản mạn tính khi có rối loạn thông khí tắc nghẽn thì gọi là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính . + FEV1 (VEMS) giảm < 80% lý thuyết, giai đoạn càng muộn thì chỉ số càng giảm. + Raw (sức cản đường thở) tăng sớm . + VC (dung tích sống) giảm, khi có tắc nghẽn và khí phế thũng. + Chỉ số Tiffeneau hoặc Gaensler giảm. - Khí động mạch: có giá trị chẩn đoán suy hô hấp trong các đợt bùng phát: PaO2 giảm (< 60 mmHg ) PaCO2 tăng ( > 50 mmHg ). 4. Chẩn đoán: 4.1. Chẩn đoán xác định: Dựa vào tiêu chuẩn trong định nghĩa và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng. 4.2. Chẩn đoán phân biệt: - Lao phổi: ho kéo dài, X quang có hình ảnh "phổi bẩn”. - Giãn phế quản: ho và khạc đờm nhiều. Nhưng < 200 ml/24 giờ. - Hen phế quản: cần chẩn đoán phân biệt với viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn, dùng test xịt Salbutamol 200 - 300 µg và đo FEV1, nếu FEV1 tăng không quá 15% là viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn. 6 - Ung thư phế quản: ho kéo dài. Xquang có hình ảnh u hoặc hạch chèn ép. - Khí phế thũng: khi viêm phế quản mạn tính chưa biến chứng khí phế thũng. Có thể căn cứ vào bảng sau để chẩn đoán: Bảng 1.1. phân biệt bệnh viêm phế quản mãn tính Khí phế thũng Viêm phế quản mạn tính. Khó thở: nặng Vừa Ho: có sau khó thở Có trước khó thở Viêm đường thở: ít Thường xuyên Suy hô hấp: giai đoạn cuối Từng đợt cấp X quang: giãn phổi, tăng sáng Hình ảnh “Phổi bẩn” Sức cản đường thở (Raw): tăng nhẹ Tăng nhiều. 5. Tiến triển và biến chứng: - Tiến triển: từ từ nặng dần 5-20 năm, nhiều đợt bùng phát dẫn đến biến chứng khí phế thũng và tâm phế mạn, suy hô hấp. - Biến chứng: + Khí phế thũng trung tâm tiểu thuỳ. + Tâm phế mạn, cao áp động mạch phổi. + Bội nhiễm: viêm phổi, áp xe phổi, lao phổi... + Suy hô hấp: cấp và mạn. 6. Điều trị: 6.1. Đối với viêm phế quản mạn, không có tắc nghẽn: Cần dự phòng bằng cách: Bỏ hút thuốc, tránh lạnh, tránh bụi, phòng chống nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bằng súc họng, nhỏ mũi. Tiêm vacxin đa giá: Rhibomunyl, phòng chống cúm. Điều trị tốt bệnh tai mũi họng. Sử dụng các vitamin A, C, E có tác dụng chống oxy hoá. 7 - Khi có bội nhiễm phế quản: Điều trị viêm phế quản mạn tính ở người cao tuổi tuân theo nguyên tắc chung: Kháng sinh được chỉ định khi có dấu hiệu nhiễm khuẩn đờm vàng, có mủ. Sốt và chỉ số bạch cầu tăng trong máu. Thể tắc nghẽn mạn tính và nhày mủ nên chọn kháng sinh mạnh, phổ rộng ngay. Ưu tiên 2 nhóm: Cephalosporin thế hệ II, III và Macrolid: Spiramyxin, Roxithromixin. Thuốc long đờm: Acetylcysteine, Carbocysteine. Nếu phế quản tắc nghẽn, khó thở, sử dụng: thuốc Giãn phế quản: Salbutamol, Theophylin; Corticoid: Prednisolon, Metylprednisolon; Vận động liệu pháp: vỗ rung, dẫn lưu tư thế. Rối loạn thông khí nặng phải hỗ trợ hô hấp bằng thở máy không xâm nhập hoaặc thở máy xâm nhập. Phòng mắc viêm phế quản mạn tính rất quan trọng trước hết là không hút thuốc lá, thuốc lào. Nếu đã hút thuốc phải bỏ hút càng sớm càng tốt. Hạn chế tiếp xúc với các tác nhân gây ô nhiễm. Làm việc ở nơi khói bụi, hơi độc phải có phương tiện bảo hộ, ít nhất là mang khẩu trang. Phòng những đợt bùng phát cấp tính cần ngăn chặn các đợt viêm nhiễm cấp tính, cúm. Mùa lạnh phải giữ ấm. Điều trị sớm các viêm nhiễm đường hô hấp trên. Tiêm vaccin chống cúm, tiêm hoặc uống các vaccin đa giá để hạn chế viêm nhiễm đường hô hấp. Thường xuyên tập thể dục thể thao các môn phù hợp: thái cực quyền, luyện thở bằng thở bụng để cải thiện rối loạn thông khí. 6.2. Đối với viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn: Ngoài các biện pháp trên cần thêm: + Chống viêm bằng nhóm Corticoid: xịt Budesonide (Pulmicort) hoặc uống Prednisolon 30 mg/ngày, giảm liều dần hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. + Thở Oxy, thở máy, đặt nội khí quản hút rửa, chống suy tim khi có tâm phế mạn (Tham khảo Bài giảng bệnh học nội khoa tập 1), Chủ biên: PGS.TS. Ngô Quí Châu; Đồng chủ biên:GS.TS. Nguyễn Lân Việt PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh - PGS.TS. Phạm Quang Vinh (Nhà XB Y Học năm 2012) Tham khảo: Đại Học Y Hà Nội Cộng Đồng Đại Học Y Hà Nội 8 II. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III 2.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hoá học Lịch sử ra đời Năm 1948, Abraham và cộng sự đã phân lập được Cephalosporin C từ môi trường nuôi cấy Cephalosporium acremonium. Nhờ việc tách riêng thành công nhân hoạt tính của Cephalosporin C3G là acid 7aminocephalosporanic (A7AC), hàng loạt các kháng sinh Cephalosporin đã ra đời nhờ phương pháp bán tổng hợp [15] Đầu những năm 1980, các Cephalosporin phổ rộng hay thường được biết đến với tên gọi Cephalosporin thế hệ III (C3G), bắt đầu được ứng dụng trong điều trị lâm sàng [24]. đến năm 1994, Cefepim được phát triển và xếp vào thế hệ IV với đặc tính bền vững cao với các -lactamase [4]. Nhờ những ưu điểm về hoạt phổ tác dụng so với các cephalosporin thế hệ trước đó, các C3G nhanh chóng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng để điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn đặc biệt là các nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm nhạy cảm. Cấu trúc hoá học Các Cephalosporin thê hệ III là các dẫn chất acyl hoá của A7AC mang cấu trúc 3 - Cephem [3]. Khung của Cephaplosporin 3 - Cephem gồm vòng -lactam kết hợp với vòng dihydrothiazin (hình 2.1.), trong đó 3 là điều kiện cần thiết để liên hợp điện tử với vòng -lactam, nhờ đó hợp chất mới có hoạt tính sinh học. Hình 2.1. Cấu trúc hóa học chung của các C3G 9 Sự khác nhau về cấu trúc hoá học của các Cephlosporin thể hiện ở các nhóm thế R1, R2. Tuỳ thuộc vào loại nhóm thế, các hoạt chất có tính chất lý hoá và độ bền vững khác nhau, theo đó là sự khác biệt về dược động học, hoạt phổ kháng khuẩn và cả tác dụng không mong muốn [15]. Ví dụ các hoạt chất có nhóm thế R1 thuộc nhóm OxyiminoCephalosporin (như Ceftriaxon, Ceftazidim, Ceftizoxim) dễ bị thuỷ phân bởi các Enzymbeta-lactamase phổ mở rộng làm mất hoạt tính kháng khuẩn [19]; hay sự có mặt của nhóm thế N-methylthiotetrazol (như Cefoperazon) và N-Methylthiotriazin (như Ceftriaxon) ở vị trí R2 đã được chứng minh là có liên quan đến một số tác dụng không mong muốn, đặc biệt là gây rối loạn đông máu do làm giảm tỷ lệ Prothrombin huyết của các hoạt chất trên [24]. 2.2. Đặc điểm dược động học 2.2.1. Hấp thu Những hoạt chất C3G được hấp thu qua đường tiêu hóa gồm có :Cefdinir,Cefixim, Cefpodoxim, Cefibuten. Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu của các hoạt chất này có sự khác biệt. Trong khi Cefibuten, Cefixim bị chậm hấp thu bởi thức ăn, thì Cepodoxim được hấp thu tăng cường bởi thức ăn, còn sự hấp thu của cefdinir không bị ảnh hưởng [26]. Sinh khả dụng qua đường tiêu hóa của các hoạt chất này dao động 16 - 27% (Cefdinir), hoặc 40 – 50 % (Cefixim, Cepodoxim) [1]. Các hoạt chất khác như Cefotaxim, Cepoperazon, Ceftazidim, Ceftriaxon, Ceftizonxim,… đều không hấp thu qua đường tiêu hoá và phải sử dụng qua đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Quá trình hấp thu qua đường tiêm xảy ra nhanh và hoàn toàn [1] 10 2.2.2. Phân bố Cũng như kháng sinh -lactam nói chung, các Cephalosporin thế hệ III đều được phân bố rộng khắp ở hầu hết các mô và dịch của cơ thể. Điểm khác biệt lớn về tính chất phân bố của chúng so với các Cephalosporin thế hệ I và II là khả năng khuyếch tán tốt hơn vào dịch não tuỷ, đặc biệt là trong bệnh nhân viêm màng não. Tuy nhiên, nồng độ đạt được của Cefoperazon tương đối thấp so với các hoạt chất còn lại. Ceftriaxon, Cefoperazon, Ceftizoxim, và ceftazidim đều đạt được nồng độ điều trị trong mật. trong đó, Ceftriaxon và Cefoperazon có thể đạt được nồng độ cao [26]. Hầu hết các Cephalosporin thế hệ III đều có thể qua nhau thai, và được phát hiện với nồng độ thấp trong sữa mẹ [1] 2.2.3. Chuyển hoá và thải trừ Quá trình chuyển hoá và thải trừ của các C3G trong cơ thể rất khác nhau.Các hoạt chất Ceftazidime, Ceftizoxim hầu như không chuyển hóa và thải trừ ở dạng không đổi qua trong nước tiểu. Cefotaxim bị chuyển hoá một phần qua phản ứng desacetyl, hoạt chất chuyển hoá vẫn có hoạt tính kháng khuẩn. Một số nghiên cứu còn cho rằng, in vitro, sản phẩm Desacetyl của Cefotaxim còn có tác dụng hiệp đồng với chính nó trên một số chủng vi khuẩn, bao gồm cả vi khuẩn kị khí [26] Ceftriaxon chuyển hoá một phần thành sản phẩm không hoạt tính tại đường tiêu hoá. Hoạt chất này có thời gian bán thải khác biệt nhất trong nhóm, với t1/2 khoảng 6 đến 9 giờ cho phép có thể thực hiện chế độ tiêm 1 lần/ngày [10]. 11 Trong các hoạt chất, chỉ có Cefoperazon và Ceftriaxon là thải trừ chủ yếu qua đường mật. Các hoạt chất còn lại đều thải trừ hầu hết qua đường thận ở dạng không đổi hoặc dạng chuyển hoá [26]. Cefoperazon khi được phối hợp với Sulbactam (một chất ức chế lactamase) không bị thay đổi các thông số dược động học [17]. Bảng 1.2. Một số thông số dược động học của các C3G [1] Hoạt chất Đường dùng T½ Chức năng thận bình thường (h) ESRD (h) Liênkết Protein (%) Thải Cpeak qua 1g IV thận (mcg/mL) dạng ko đổi (%) Cefdinir Uống 1,67 16 60-70 12-18 - Cefixim Uống 3-4 11,5 65 50 Cefoperazon IM-IV 2 1,3-2,9 82-93 20-30 73-153 Cefotaxim IM-IV 1 3-11 30-40 60 42-102 Cefpodoxim Uống 2-3 9,8 21-29 29-33 - Ceftazidim IM-IV 2 14-30 <10 80-90 69-90 Cefibuten Uống 2,4 13,4- 65 56 - Ceftizoxim IM-IV 1,7 25-30 30 80 60-87 Ceftriaxon IM-IV 5,7-8,7 15,7 85-95 33-67 151 ESRD: End stage renal disease: Suy thận giai đoạn cuối (Clcr <10mL/ph/1.73m2) 12 2.3. Đặc điểm dược lực học 2.3.1. Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của các Cephalosporin thế hệ III cũng như các lactam nói chung là ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến dung giải tế bào [2]. Để có được tác dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua các kênh porin và gắn với các protein gắn penicillin (PBP). Những protein này thực tế là các enzym (Transpeptidases) tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo Peptidoglycan - thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn [16]. Sự giảm tác dụng của các Cephalosporin thế hệ III đối với Enterococcus được cho là do sự liên kết yếu của chúng với các PBP của vi khuẩn. Đồng thời, sự khác biệt về khả năng liên kết cũng giải thích cho sự khác biệt về hoạt tính đối với P.aerugionsa và một số Enterobacteriaceae [10]. 2.3.2. Phổ tác dụng Hoạt phổ chung Các Cephalosporin thế hệ III có khả năng bền vững cao với các lactamase. So với các Cephalosporin thế hệ I, II, C3G có phổ kháng khuẩn rộng hơn và hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn đối với các vi khuẩn Gram âm, kể cả các Enterobacteriaceae. Đối với các vi khuẩn Gram dương, hoạt tính của chúng kém hơn so với các Cephalosporin thế hệ I, nhưng lại có hoạt tính tốt đối với các Streptococcus [24]. Một số đặc điểm phổ tác dụng của các chất C3G Cefotaxim là hoạt chất bán tổng hợp đầu tiên trong C3G. Cefotaxim rất bền vững đối với nhiều -lactamase do vi khuẩn tiết ra, có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí. Tuy nhiên, tác dụng đối với B.fragilis thấp hơn so với Clindamycin và Metronidazol [1]. In vitro, Ceftriaxon và Ceftizoxim có hoạt tính kháng khuẩn rất giống Cefotaxim.Cefoperazon và Ceftazidim là 2 hoạt chất có tác dụng tốt trên P.aeruginosa; trong đó hoạt tính của Ceftazidim mạnh hơn. Cefoperazon ít bền vững với -lactamase hơn so với Cefotaxim do đó ít tác dụng trên vi khuẩn Gram dương và ít tác dụng trên nhiều loài Gram âm hơn 13 so với Cefotaxim. Do đó, việc phối hợp với một chất ức chế -lactamase như Sulbactam nhằm mử rộng phổ tác dụng trên các vi khuẩn sinh lactamase. Cefoperazon tác dụng trên B.fragilis giống như Cefotaxim. Ceftazidim có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương chỉ bằng ¼ đến ½ hoạt tính của Cefotaxim ở cùng lượng thuốc dùng. Tác dụng trên Enterobacteriaceae rất giống Cefotaxim [15] Bảng 1.3. Phổ tác dụng của một số hoạt chất Cephalosporin thế hệ III [26] 2.4. Tác dụng không mong muốn + VK gram âm + + + + + + + + + + + H. influenzae + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Klebsiella sp. M. catarrhalis + M. morganii + + N. gonorrhoeae + + P. mirabilis Gr + + E. coli N. meningitidis VK kị khí Ceftriaxon + Ceftizoxim Enterobacter sp. Cefibuten + Ceftazidim Cefotaxim + Vi khuẩn Cepodoxim Cefoperazole Cefixim Acinetobacter sp. Hoạt chất + + + + + P. aeruginosa + + Staphylococci + + + + + + + + + + + + + + + + + + Streptococci + + + + + S. pneumoniae + + + + + + + + S. pyogenes + + + + + + + + Bacteroides sp. + + B. fragilis + + + + 14 + Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn của các C3G là tương tự nhau và ở mức độ thấp (nhất là khi so sánh với các Aminoglycosid). Một số khác biệt nhỏ về tác dụng không mong muốn của chúng có liên quan đến sự khác biệt về cấu trúc hoá học, một số khác liên quan đến hoạt phổ kháng khhuẩn và đặc điểm chuyển hoá, thải trừ của hoạt chất . Một số tác dụng không mong muốn của các C3G : Rối loạn đông máu và chảy máu: Đây có thể xem là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất gây bởi các C3G. Cơ chế của quá trình này có thể do chúng làm giảm Prothrombin huyết áp ứng Vitamin K, gây khuyết tật tiểu cầu, giảm thiểu cầu thứ phát do rối loạn sinh tuỷ, giảm tiểu cầu miễn dịch, ức chế trùng hợp fibrin v.v.[21]. Chảy máu có thể xảy ra với mọi Cephalosporin, nhưng thường xảy ra nhất ở những phân tử Cephalospin có chứa chuỗi N-Methylthiotetrazon (như Cefoperazon) và Nmethylthiotriazin (như Ceftriaxon) [24].Nguy cơ tăng lên ở bệnh nhân suy thận, ung thư, giảm tổng hợp Vitamin K hoặc dự trữ Vitamin K thấp, cũng như ở các bệnh nhân điều trị kháng sinh kéo dài [26]. Phản ứng quá mẫn: Các Cephalosporin thế hệ III có thể bị phản ứng dị ứng chéo với các Penicillin và Cephalosporin khác. Phản ứng huyết học qua trung gian miễn dịch: Tất cả các Cephalosporin đều có thể gây ra các phản ứng huyết học qua trung gian miễn dịch. Thiếu máu tan huyết hoặc giảm tiểu cầu có thể xảy ra khi các Cephalosporỉn trở thành một Hapten. Đã có những báo cáo về tác dụng không mong muốn này đối với Ceftriaxon và Cefotaxim, Ceftizoxim.... Giảm bạch cầu thứ phát có hồi phục do ức chế tuỷ xương có thể xảy ra sau 2-3 tuần sử dụng Cephalosporin liều cao. Các tác dụng trên đường tiêu hoá: Triệu chứng của các tác dụng này rất đa dạng, bao gồm buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng và tiêu chảy… Tất 15 cả các Cephalosporin đều có thể gây biến chứng viêm đại tràng màng giả do Clostridium difficile. Hiện tượng này đôi khi có thể xảy ra sau khi quá trình điều trị đa kết thúc. Cefoperazon còn có thể gây tăng thải muối mật. Ceftriaxon có thể gây hiện tượng giả sỏi, bùn túi mật [18], [23]. Bội nhiễm: Với hoạt phổ rộng, các Cephalosporin thế hệ III có thể dẫn đến rối loạn hệ vi khuẩn chí bình thường ở nhiều vị trí trên cơ thể, cụ thể là trên đường tiêu hoá, âm đạo, da và đường hô hấp trên. Điều này tạo thuận lợi cho các vi khuẩn đề kháng phát triển nhanh chóng dẫn tới hậu quả nhiễm khuẩn da, niêm mạc, hoặc nhiễm khuẩn hệ thống do các vi khuẩn cơ hội [11]. Các chủng bội nhiễm thường gặp là cầu khuẩn Gram dương như Staphylococcus, Enterococcus (đối với Cefoperazon, Ceftazidim), hoặc các trực khuẩn Gram âm đề kháng mạnh như Pseudomonas và nấm như Candida (đối với Cefoperazon, Ceftriaxon) [13]. Tác dụng trên hệ thần kinh: Đau đầu, dị cảm và các tác dụng nhẹ khác trên hệ thần kinh trung ương có thể xảy ra. Động kinh cũng đã được báo cáo, đặc biệt đối với các hoạt chất có 2 vòng Heterocyclic như Cefoperazon, Ceftriaxon và Ceftazidim [11]. Phản ứng tương tự disulfiram: phản ứng Disulfiram xảy ra khi bệnh nhân sử dụng đồng thời Disulfiram và thức uống có cồn. Triệu chứng của phản ứng là: yếu người, đau đầu, buồn nôn, chóng mặt, nhịp tim nhanh, tụt huyết áp, toát mồ hôi v.v. Chuỗi NMTT và NMTZ của một số C3G (Cefoperazon,Ceftriaxon ...) có cấu trúc tương tự với Disulfiram, do đó có nguy cơ xảy ra phản ứng tương tự Disulfiram khi dùng đồng thời với các thuốc có cồn khác [14], ví dụ Elixir và siro ho chứa cồn. 16 III. TỔNG QUAN VỀ CHƯƠNG TRÌNH ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC (MEDICATION USE EVALUATION - MUE) Chương trình “Đánh giá sử dụng kháng sinh” được đề xuất đầu tiên bởi Hội đồng chung về chứng nhận y tế (Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizatión - JCAHO) từ năm 1978 tại Mỹ, là một chương trình hồi cứu nhằm đánh giá các xu hướng trong sử dụng kháng sinh dựa trên các tiêu chuẩn của JCAHO. Năm 1986, JCAHO mở rộng các tiêu chuẩn cho các thuôc khác và chương trình trở thành “đánh giá sử dụng thuốc” (Drug Use Envaluation-DUE). Năm 1992, việc đánh giá sử dụng tiếp tục được mở rộng cho các vacxin và các chế phẩm sinh học và được gọi với tên Medication Use Evaluation - MUE. Về sau, 2 thuật ngữ MUE và DUE được sử dụng với ý nghĩa tương tự nhau [20]. 3.1. Khái niệm MUE Định nghĩa Một chương trình đánh giá sử dụng thuốc hay dược phẩm (MUE) được định nghĩa là “một hệ thống liên tục được tổ chức, có pháp lý nhằm nâng cao chất lượng sử dụng thuốc trong các cơ sở chăm sóc sức khoẻ”. Khi các hoạt động đánh giá sử dụng thuốc trở thành thường xuyên và liên tục, trở thành một phần của hệ thống giám sát chăm sóc sức khoẻ toàn diện, chúng được coi là một phần của chương trình MUE [23]. Mục tiêu Mục tiêu cơ bản của MUE là tối ưu hoá việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân. Chương trình là một hợp phần của các hoạt động nâng cao chất lượng chăm sóc sức khoẻ, kiểm tra mọi khía cạnh của quá trình sử dụng thuốc và đòi hỏi có vai trò quan trọng của người dược sỹ. Cách thức tiến hành MUE sử dụng các định nghĩa về sự an toàn và hiệu quả trong sử dụng thuốc để đạt được chất lượng sử dụng thuốc trong một cơ sở chăm 17 sóc sức khoẻ. Những định nghĩa này thường được mô tả thành các tiêu chuẩn và được xác nhận bởi chính cơ sở áp dụng các tiêu chuẩn đó. Cách thức mà các loại thuốc được sử dụng, quản lý, và giám sát trong cơ sở được so sánh với các tiêu chuẩn để xác định xem thực tế thực hành có phù hợp (hoặc ít nhất chấp nhận được) với các tiêu chuẩn đã đề ra hay không. Theo đó, việc xây dựng các tiêu chuẩn đánh giá là nhiệm vụ quan trọng của một MUE. Thật không may, các tiêu chuẩn liên quan đến MUE vẫn là thách thức đối với nhiều tổ chức. Thiếu nguồn lực, cơ chế, khó khăn trong việc xác định các vấn đề, và cơ cấu báo cào rườm ra hoặc không hiệu quả.., tất cả có thể góp phần làm cho chương trình MUE kém hiệu quả và khó thực hiện [20]. Phạm vi áp dụng Một MUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm điều trị, 1 tình trạng bệnh, một quá trình sử dụng thuốc hoặc 1 hiệu quả cụ thể. MUE cũng có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau, bao gồm bệnh viẹn, tổ chức y thế, thực hành trong cộng đồng. MUE là một hợp phần thiết yếu của y tế dự phòng, thực hành dược lâm sàng và đảm bảo chất lượng và các chương trình quản lý [23]. Tình hinh thực hiện MUE thế giới và Việt Nam Hiện nay, chương trình MUE là một phần trong các hoạt động “Chăm sóc Dược” được áp dụng rộng rãi tại các cơ sở chăm sóc sức khoẻ tại nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam, các hoạt động đánh giá sử dụng thuốc riêng lẻ diễn ra thường xuyên, nhưng việc tổ chức và pháp lý hoá thành một chương trình như MUE thì chưa thực sự được chú trọng. Riêng với nhóm thuốc kháng sinh, trước tình hình lạm dụng và nguy cơ kháng kháng sinh tăng cao ở Việt Nam, theo nhóm nghiên cứu quốc gia 18 Việt Nam trong chương trình hợp tác toàn cầu về kháng sinh (GRAP), việc áp dụng chương trình đánh giá sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện được coi là một trong những giải pháp quan trọng nhằm kiểm soát tình trạng kháng thuốc [7]. 3.2. Các bước thực hiện quá trình MUE Quá trình MUE là một vòng tuần hoàn động, liên tục và lặp lại (hình 5). Quá trình gồm 2 giai đoạn chính và thực hiện qua nhiều bước. Giai đoạn 1 là quá trình “điều tra”: đo lường và xác định các vấn đề về thuốc cần giải quyết. Giai đoạn 2 là quá trình “can thiệp”: giải quyết vấn đề, đưa ra sự thống nhất và các hoạt động bổ sung góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc [23]. Thu thập dữ liệu Hoạt động Phản hồi Phản hồi đánh giá Đánh giá dữ liệu Hình 3.2. Sơ đồ chu trình MUE Các bước cụ thể 1 quá trình MUE có thể tóm tắt như sau [39] : Bước 1: Khởi động Bước 2: Xác định thuốc và khoa thực hành để xem xét 19