Tài liệu Kháng sinh ho beta lactam

KHÁNG SINH HỌ β - LACTAM Ths. Phan Thị Thanh Thủy 1. ĐẠI CƢƠNG 1.1. Cấu trúc Azetidin – 2 – on (còn gọi là vòng β – lactam) – một amid vòng 4 cạnh O N Azetidin – 2 – on (beta – lactam) • Dị vòng azetidin – 2 – on liên kết với một dị vòng khác: • Azetidin – 2 – on + thiazolidin → cấu trúc penam (nhóm penicillin). O N N O Penicillin Penam Penem Oxapenam Carbapenem • Azetidin – 2 – on + dihydrothiazin → cấu trúc cephem (nhóm cephalosporin). Trong nhóm này còn có những chất tƣơng đồng với cephalosporin mang cấu trúc oxacephem và carbacephem. H H H N S R1 O R1 O N R2 O HO H OMe N S O Cephalosporin S N R2 O HO Cephamycin O N O Cephem • Azetidin – 2 – on + đứng riêng rẽ → cấu trúc monolactam. H N R1 O H R2 R3 NH N SO3H Monobactam Quan hệ cấu trúc và – hoạt tính H R1 N C6 O O C4 C3 N1 C2 C5 Hoạt tính kháng khuẩn của những kháng sinh họ beta – lactam phụ thuộc vào: • Sự nguyên vẹn của vòng β – lactam. • Sự hiện diện của một chức có tính acid trên N hoặc C2. • Sự hiện diện của nhánh bên acylamin. • Sự kết hợp dị vòng β – lactam với một dị vòng khác cũng nhƣ cấu dạng của hai hoặc nhiều carbon bất đối đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính kháng khuẩn. Cơ chế tác dụng • Ức chế hoạt động của các transpeptidase, còn đƣợc gọi là các PBP ( Penicillin Binding Protein), enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn). • Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi khuẩn, gây tổn thƣơng và giết chết vi khuẩn. CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG • Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết ra beta lactamase, thủy phân vòng beta lactam tạo những dẫn chất không có hoạt tính. • Đề kháng không enzym: thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào vi khuẩn; biến mất hoặc biến đổi các transpeptidase. • Phân loại: • Nhóm penicillin. • Nhóm cephalosporin. • Nhóm carbapenem. • Nhóm monolactam. • Nhóm các chất ức chế β – lactamase. NHÓM PENICILLIN • Cấu trúc O C H2 6APA H H N H S R Benzylbenycillin N O C H2 Nhánh bên acyl O H CH3 CH3 COOH Phenoxymethylpenicillin Danh pháp quốc tế: penicillin là amid của acid 6 – amino (2S, 5R, 6R) – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo [3.2.0] heptan – 2 – carboxylic. Để đơn giản hóa, ngƣời ta xem penicillin nhƣ amid của acid 6 – amino penicillanic (6 – APA). • Điều chế  Phƣơng pháp sinh học: môi trƣờng nuôi cấy Penicillium notatum: penicillin G (benzyl penicillin), penicillin V (phenoxy methyl penicillin). Để có đƣợc penicillin mong muốn, ngƣời ta thêm vào môi trƣờng nuôi cấy các tiền chất tƣơng ứng. Ví dụ thêm acid phenyl acetic hoặc amid tƣơng ứng trong điều chế penicillin G hoặc acid phenoxy acetic trong điều chế penicillin V.  Phƣơng pháp bán tổng hợp: Quá trình tổng hợp penicillin thƣờng bao gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn tạo 6 – APA • Thủy phân benzyl penicillin (thu đƣợc bằng phƣơng pháp sinh học) bằng cách dùng acylase (tiết ra từ Escherichia hay Alcaligenne) để cắt nhóm acyl, tạo 6 – APA. Hoặc thủy phân benzyl penicillin bằng phƣơng pháp hóa học dƣới tác động của dimethyldicloro silan (CH3)2SiCl2 ở - 40 oC cùng thu đƣợc 6 – APA. O H H N H S R N O H CH3 CH3 COOH R = phenyl penicillin G H2N H H S Thủy phân N O H CH3 CH3 COOH Giai đoạn acyl hóa 6 – APA H 2N H H S N O • Tính chất H CH 3 CH 3 COOH H H R1OC N R1 COCl Et3 N H S N O H CH3 CH3 COOH Tính chất vật lý  Penicillin dạng muối hoặc dạng acid có dạng bột trắng, không mùi  Phổ UV: đa số các nhóm R acyl hóa trên 6APA đều là vòng thơm nên cho phổ hấp thu ở vùng UV.  Phổ IR:ở vùng 1600 – 1800 cm-1 có các đỉnh đặc trƣng với các nhóm sau đây: nhóm lactam (1760 – 1730 cm-1); chức amid ngoại vòng (1700 – 1650 cm-1); chức carbonyl ở khoảng 1600 cm-1. Tính chất hóa học Tính acid • Khi thay thế –H của nhóm carboxyl bằng các kim loại kiềm (Na+, K+) thì đƣợc các penicillin dễ tan trong nƣớc. • Tạo muối ít tan với các amin, ứng dụng để tạo các penicillin thủy giải chậm cho tác động kéo dài nhƣ procain penicillin (24 – 48 giờ), benethamin penicillin (3 – 7 ngày), benzathin penicillin (2 – 4 tuần). procain penicillin benzathin penicillin Tính không bền của vòng β – lactam • Sự phân hủy trong mội trƣờng kiềm: ở pH ≥ 8, vòng β – lactam sẽ mở, cuối cùng tạo thành acid penicilloic; sự decarboxyl có thể xảy ra tiếp theo để tạo thành acid penilloic. Sự phân hủy vòng β – lactam trong môi trƣờng kiềm có thể đƣợc ứng dụng để định lƣợng các penicillin bằng phƣơng pháp oxy hóa khử (phƣơng pháp iod) hoặc phƣơng pháp chuẩn độ điện thế (dung dịch chuẩn độ: Hg (II) nitrat). Penicillin OH- O H H S R HO N O H S CH3 CH3 COOH Acid penicillonc ROCHN CO2H N H Acid penilloic • Khi trộn chung kháng sinh β – lactam với hoạt chất khác mang tính kiềm (ví dụ kháng sinh aminosid) trong cùng một ống tiêm có thể làm bất hoạt cả hai kháng sinh này. • Phản ứng của penicillin với hydroxylamin (NH2OH) tạo thành dẫn chất của acid hydroxamic, chất này tạo phức với Fe2+ (màu đỏ) hoặc Cu2+ (xanh ngọc).  Sự phân hủy trong môi trƣờng acid: trong dung dịch acid, sự thủy giải của penicillin phức tạp hơn nhiều.  Ngoài ra vòng β – lactam có thể bị mở bởi β – lactamase tiết ra từ vi khuẩn. ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN • Các kháng sinh penicillin rất ít độc, tai biến chủ yếu do dị ứng, dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay; dị ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho ngƣời dùng thuốc lần đầu, ít xảy ra ở trẻ em. Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và trụy tim mạch (rất nguy hiểm), phù thanh quản gây nghẹt thở. • Ngƣời bị dị ứng với penicillin G sẽ có khả năng bị dị ứng với những dẫn chất pencillin khác (dị ứng chéo). CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH Penicillin nhóm I • Penicillin nhóm I nguồn gốc thiên nhiên: sử dụng bằng đƣờng tiêm, gồm loại tác động nhanh (benzyl penicillin) và loại tác động chậm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin). • Penicillin nhóm I nguồn gốc bán tổng hợp: pennicillin bán tổng hợp từ penicillin G gồm azidocillin, clometocillin; pencillin bán tổng hợp từ penicillin V gồm pheneticillin, propicillin, phenbenicillin. Penicillin nhóm I có phổ kháng khẩn hẹp, hoạt tính trên: • Cầu khuẩn Gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu. • Cầu khuẩn Gram âm: lậu cầu • Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, Leptospira và Borelia burgdoferi. • Trực khuẩn Gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix. • Penicillin nhóm I không tác dụng trên trực khuẩn Gram âm. Penicillin nhóm II • Penicillin phổ hẹp giống penicillin nhóm I nhƣng kháng penicillinase do tụ cầu vàng Staphylococcuc aureus tiết ra. • Trừ meticillin, tất cả ít bị thủy phân trong môi trƣờng acid. Các isoxazolyl penicillin (Oxacillin, có thể sử dụng uống hoặc tiêm trong khi meticillin chỉ dùng bằng đƣờng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. X H N OMe H N O OMe N H H S N O METICILLIN Y H CH3 CH3 COOH O O H H S N O H CH3 CH3 COOH Isoxazolyl penicillin X=Y=H: Oxacillin X=Cl; Y=H: Cloxacillin X=Cl; Y=Cl: Dicloxacillin X=Cl; Y=F: Floucloxacillin Penicillin nhóm III • Sự thay đổi về cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi khuẩn Gram âm và trên những vi khuẩn mà hai nhóm trên tác dụng yếu. • Phổ kháng khuẩn của nhóm này là phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn Gram âm nhƣ Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. • Nhóm IIIA: ampicillin, amoxicillin Ampicillin H N NH2 O H N H H S N O HO H CH3 CH3 COOH NH2 O S N O Amoxicillin H H H CH3 CH3 COOH