Tài liệu Khang sinh ho aminosid

KHÁNG SINH HỌ AMINOSID Ths. Phan Thị Thanh Thủy ĐẠI CƢƠNG • Aminosid (aminoglycosid) là những heterosid thiên nhiên có cấu tạo bởi sự liên kết giữa một genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều đƣờng (oses) mà ít nhất một oses là ose amin. Gram (-) không nhạy cảm với penicillin Trực khuẩn Koch Streptomycin (1943) • Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamycin (1964); tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp đƣợc tìm thấy trong những năm 70. • Hiện có khoảng hơn 50 aminosid đƣợc tìm thấy, nhƣng chỉ khoảng 10 – 12 chất đƣợc sử dụng trong điều trị. CẤU TRÚC • Genin: streptidin (streptomycin), streptamin (spectinomycin), fortamin (fortimicin), desoxy-2-streptamin (các aminosid khác). • Các oses: D-glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin, purpurosamin, sisosamin, L-streptose, D-ribose… NH HO HO HN NH2 OH N OH H NH Streptidin NH2 ĐIỀU CHẾ Phương pháp vi sinh • Lên men các actinomyces (streptomyces và micromonospora) Các amonosid từ streptomyces đọc tên với tiếp vĩ ngữ Mycin, đi từ micromonospora là Micin.  Streptomycin có nguồn gốc từ Streptomyces griseus  Gentamicin có nguồn gốc từ Micromonospora purpurea  Sisomicin có nguồn gốc từ Micromonospora inyoensis Phương pháp bán tổng hợp: Nguyên liệu bán tổng hợp là các aminosid thiên nhiên nhƣ kanamycin (bán tổng hợp amikacin), sisomicin (bán tổng hợp từ neltimicin). PHÂN LOẠI • Aminosid thiên Paramonycin, nhiên: Streptomycin, Neomycin, Lividomycin, Ribostamycin, Kanamycin, Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Fortamicin. • Aminosid bán tổng hợp: Amikacin, Dibekacin, Netilmicin, Arbekacin. TÍNH CHẤT HÓA HỌC • Trong cấu trúc aminosid có nhóm NH2 và nhóm OH nên phân tử rất phân cực, do đó khó hấp thu bằng đƣờng uống, khó thấm vào dịch não tủy; bài tiết nhanh qua thận bình thƣờng. • Các phân tử aminosid có tính base (pKa ≈ 7,5 – 8) và chúng thƣờng sử dụng ở dạng muối sulfat • Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi trƣờng acid. KIỂM NGHIỆM Định tính • Aminosid cho phản ứng dƣơng tính với ninhydrin (do nhóm amin) và với dihydroxy 2,7 naphtalen/ môi trƣờng H2SO4 (do các ose). • Có thể định tính bằng sắc ký lớp mỏng so sánh với chất chuẩn đối chiếu. Định lượng • Phƣơng pháp sinh học. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • Ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (cơ chế diệt khuẩn). Aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ khiến vi khuẩn không thể sử dụng đƣợc. Quá trình vận chuyển thuốc qua màng đến mục tiêu tác động phụ thuộc vào oxy nên aminosid không tác độn trên vi khuẩn yếm khí. LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG • Chức amin cần thiết cho sự tƣơng tác với thụ thể ở tiểu đơn vị 30S ribosom của vi khuẩn. • Các nhóm OH có vai trò trong phổ kháng khuẩn do điều chỉnh sự hấp thu kháng sinh. PHỔ KHÁNG KHUẨN • Phổ kháng khuẩn của kháng sinh aminosid là phổ rộng, tập trung chủ yếu là Gram âm, ái khí nhất là Enterobacterie và trực khuẩn Gram dƣơng (Corynebacterium, Listeria). • Tác động trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết ra penicillinase, trên Neisseria miningitidis và Gonorrhoea. Tác động trung bình trên liên cầu nhóm D. • Không tác động trên H. influenzae, còn những chủng yếm khí thì không nhạy cảm với aminosid. • Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên mycobacterie (trực khuẩn Koch và Hansen). • Kanamycin, amikacin cũng có tđ này nhƣng yếu hơn. • Dibekacin có phổ kháng khuẩn tƣơng tự nhƣng ít bị đề kháng và ít độc tính ở tai hơn gentamicin. • Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa bao gồm Leishmania spp., Entamoeba histolytica, và Cryptosporidium spp, điều này cũng tìm thấy ở các gentamicin A, B1, B2, X. Ngƣời ta cũng ghi nhận tác động tẩy giun sán (cestodes) của paramomycin, genta A, kanamycin, neomycin. • Các aminosid có sự đồng vận với các kháng sinh khác (β – lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin). SỰ ĐỀ KHÁNG • Vi khuẩn tiết ra các enzym làm giới hạn sự cố định của kháng sinh trên các thụ thể của ribosome: acetyl transferase (acetyl hóa chức amin), adenylyl transferase và phosphotrasferase (acyl hóa nhóm OH). • Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn. ĐỘC TÍNH • Độc trên tai: các aminosid tác động lên cặp thứ 8 của thần kinh sọ, lúc đầu tác động lên tiền đình gây ù tai, chóng mặt…sau đó tác động lên ốc tai và có thể gây điếc vĩnh viễn. Do đó, chỉ nên điều trị aminosid trong 5 ngày nếu không có kháng sinh đồ.  Aminosid hƣớng tiền đình: streptomycin  Aminosid hƣớng ốc tai: amikacin.  Aminosid hƣớng cả tiền đình + ốc tai: gentamycin, tobramycin, dibekacin.  Netilmicin tƣơng đối ít độc trên tai. • Độc tính trên thận: gây hoại tử ống lƣợn gần và làm giảm sự lọc của tiểu cầu thận. Sự tổn thƣơng có thể thuyên giảm khi dừng điều trị, nhƣng vẫn tiến triển thành suy thận nếu dùng kéo dài. CÔNG DỤNG Chỉ định điều trị Kháng sinh Nhiễm trùng hệ thống Gentamicin, hay cục bộ Tobramycin, Sisomicin, Dibekacin, Neltimicin, Amikacin Nhiễm trùng tiêu hóa Neomycin và sử dụng tại chỗ Framycetin Paramomycin, Dihydrostreptomycin Lao, dịch hạch Streptomycin Bệnh do lậu cầu Spectinomycin Đường sử dụng Tiêm bắp Uống, dùng ngoài Dùng ngoài Uống Tiêm bắp Tiêm bắp Chỉ định điều trị: nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm. Phối hợp với β – lactam, vancomycin, fosfomycin và quinolon cho hiệu ứng đồng vận với một hoạt phổ rộng. CÁC AMINOSID THÔNG DỤNG STREPTOMYCIN SULFAT Streptidin . 3H2SO4 Tên khoa học: di[o-2-deoxy-2-methylamino-α-1glucopyranosyl-(1→2)-o-5-deoxy-3-c-formil-a-1- lyxofuranoxyl-(1→4)-n,n-diamidino-d-streptamine]trisulfat. Điều chế: Sản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseus Tính chất vật lý: Bột trắng, háo ẩm, không mùi, bền với ánh sáng và không khí. Dễ tan trong nƣớc, tan nhẹ trong alcol, không tan trong cloroform. Tính chất hóa học Phản ứng do nhóm streptidin • Với acid picric cho dẫn xuất picrat có điểm chảy xác định. • Phân tử có tính base mạnh, khi đun với NaOH sẽ phân hủy, giải phóng NH3, làm đổi màu giấy quỳ. • Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và α naphtol. Phản ứng do nhóm streptose • Dƣới tác dụng của kiềm, streptose chuyển thành maltol, chất này tạo phức màu tím bền với Fe3+, ứng dụng để định tính và định lƣợng streptomycin. Phản ứng của nhóm aldehyd • Phản ứng với thuốc thử Felling, thuốc thử Tollens (phản ứng phân biệt giữa streptomycin và dihydrostreptomycin). Kiểm nghiệm Định tính • SKLM: phát hiện bằng dihydroxy naphtalen/ H2SO4. • Phản ứng Sakaguchi. • Phản ứng với FeCl3 sau khi tạo mantol. • Phản ứng của ion sulfat. Định lượng • Phƣơng pháp vi sinh vật, Phƣơng pháp đo quang. • Hoạt lực không dƣới 720 UI/ mg tính toán trên chế phẩm khô (Dƣợc điển Anh).