Tài liệu Khang sinh cyclin1

KHAÙNG SINH HOÏ CYCLIN (Tetracyclin) 10 R6 OH O OH 12 O OH 11 CO R5 1 11a 9 D 8 C 6 7 R1 R3 5a B 5 12a 4a A 4 2 3 OH H H N(CH3)2 R2 R4 CAÁU TRUÙC 10 R6 OH O OH 12 O OH 11 9 D C 6 8 7 R1 R3 Teân CO R5 1 11a 5a B 12a 5 4a A 4 2 3 OH H H N(CH3)2 R2 R4 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Oxytetracyclin H OH OH Cl OH H Tetracyclin H CH3 NH2 H Clorotetracyclin CH3 OH H Cl H OH H NH2 H Demeclocyclin CH3 Metacyclin H H Doxycyclin H H NH2 Minocyclin N(CH3)2 H NH2 H Rolitetracyclin Amicyclin H H = CH2 CH3 H OH NH2 H NH2 H NH2 H CH3 OH H H OH H NHX H H H NH2 NH2 CAÁU TRUÙC CAÁU TRUÙC Glycylcycline = tigecyclin Phát triển dẫn chất này khi vi khuẩn kháng mạnh với tetracyclin Tổng hợp từ những năm 90, bằng sự thay đổi cấu trúc thế nhánh N,N-dimethylglycylamido vào vị trí 9 của minocyclin Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên nhóm glycylcyclin dùng trong lâm sàng Sự gắn nhánh glycyl : - Mở rộng phổ của cyclin - Tăng nhạy cảm với vi khuẩn kháng tetracyclin ÑIEÀU CHEÁ Phöông phaùp vi sinh: töø caùc Streptomyces khaùc nhau Phöông phaùp baùn toång hôïp: Caùc chaát baùn toång hôïp thöôøng ñi töø caùc chaát thieân nhieân (clotetracyclin hoaëc tetracyclin), trong ñoù:  Vò trí 2: theá treân nhoùm carboxamid (rolitetracyclin)  Vò trí 6: loaïi bỏ OH hoaëc CH3 (minocyclin, doxycyclin)  Vò trí 7: loaïi nhoùm halogen, amin hoùa (minocyclin)  Vò trí 9: amin hoùa (amicyclin) TÍNH CHAÁT „ Maøu vaøng nhaït ñeán vaøng saäm, vò ñaéng. „ Naêng suaát quay cöïc: taû trieàn „ Phaùt huyønh quang trong moâi tröôøng kieàm „ Phaûn öùng alcaloid: a. picric, iodomercurid, iodoiodid... „ Tan trong dung dòch kieàm, „ Taïo maøu vôùi Fe3+ „ Taïo caùc phöùc chelat vôùi caùc ion hoùa trò 2 vaø 3: Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+ keùm haáp thu (hydroxy & ceton) „ Noùng aåm vaø aùnh saùng: taïo anhydrotetracyclin, 4epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin: ñoäc tính thaän. TÍNH CHAÁT OH H 3C OH O Trong môi trường acid: N(CH 3 )2 OH OH OH O N(CH 3 )2 OH OH H 3C diluted H+ CONH 2 OH O CONH 2 OH OH O 4-epitetracyclin H+/con CH3 OH O N(CH 3 )2 OH OH OH O CH3 N(CH 3 )2 OH CONH 2 OH OH OH O O CONH 2 5,6-anhydrotetracyclin Loại 1 phân tử nước trong môi trường acid tạo dẫn chất anhydrotetracyclin. Trong môi trường acid loãng epime hóa tạo 4-epitetracyclin TÍNH CHAÁT Trong mội trường kiềm: Kiềm yếu tấn công vào C11a của tetracycline, tạo thành dẫn chất isotetracyclin TÍNH CHAÁT Tạo phức kim loại pH < 7 pH > 7 DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC „ Daïng muoái ñöôïc haáp thu nhanh qua tieâu heä hoùa (ruột) ‟ minocyclin (100%), doxycyclin (95%); ‟ tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%); ‟ clotetracyclin (30%). „ Thöùc aên coù aûnh höôûng ñeán söï haáp thu (TC cổ điển) „ Yeáu toá giaûm söï haáp thu: pH, kieàm, M2+ vaø M3+ „ Yeáu toá taêng: phosphat. „ Tích luõy: voõng maïc, noäi moâ, laùch, tuûy xöông, ngaø raêng, men raêng, nhau thai, söõa meï… keùm vaøo dòch naõo tuûy. „ Ñaøo thaûi chuû yeáu qua nöôùc tieåu (ngöôøi suy thaän thuoác tích luûy laâu) vaø phaân. Minocyclin chuû yeáu thaûi qua phaân. PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN „ Lieàu ñieàu trò: kìm khuaån (bacteriostatic) „ Lieàu cao hôn coù tính dieät khuaån (bactericidal) „ Hieäu löïc: minocyclin > doxycyclin > tetracyclin vaø oxytetracyclin. „ Phoå: roäng, vi khuaån gram döông vaø gram aâm, moät soá maàm noäi baøo khaùc: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, virus, „ VK nhaïy caûm: VK gram (+) nhaïy hôn so vôùi VK gram (-), nhöng thöïc teá khuaån gram (+) ñeàà khaùng nhanh hôn Vi sinh MIC (µg/ml) Tetracyclin Doxycyclin GRAM (+) S. aureus Strep. pyrogen (nhoùm A) Strep. pneumonia Strep. vidans group 3.1 0.78 0.8 3.1 1.6 0.39 0.2 0.39 GRAM (-) E. coli Enterobacter Klebsiella Serratia Proteus mirabilis Haemophilus influenza Shigella Pseudomonas aeruginosa Neisseria gonorrhoeae Neisseria menigitidis 12.5 25 50 200 >100 1.6 100 200 0.78 0.8 12.5 25 50 50 >100 1.6 100 100 0.39 1.6 1.6 0.4 2.0 1.6 0.1 2.0 MYCOPLASMA & CHLAMYDIA Mycoplasma pneumonia T-mycoplasma Chlamydia CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG „ Ña soá caùc cyclin: kìm khuaån (bacteriostatic) „ Minocyclin: dieät khuaån (bactericidal) „ Caùc cyclin keát dính vôùi tieåu theå 30s cuûa ribosom  söï ngaên caûn ARN-t keát hôïp vôùi ARN-m  acid amin khoââng ñöôïc phoùng thích taïi ribosom TH protein bò öùc cheá. „ Cyclin khoâng keát hôïp vôùi Ribosom cuaû kyù chuû ñoäng vaät N(CH3)2 LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC DUÏNG H 7 8 6 D 9 C 5a H 5 B 4a 12a A 2 11a 11 10 OH 12 OH OH O O 1 OH 3 4 CO R5 1 2 „ Thaân daàu caøng maïnh  caøng taêng taùc duïng „ A/B: cis, C12 a: OH  laøm taêng taùc duïng „ Nhoùm N(CH3)2 ôû vò trí 4 höôùng truïc (caáu hình S cuûa C4 # höôùng α) coù taùc duïng, nhöng khi epimer hoùa giaûm ñeán 90%. „ Nhoùm alkyl coàng keành thì baát lôïi cho taùc ñoäng cuûa thuoác. „ Nhoùm CH3 () vaø OH () ôû vò trí 6 khoâng caàn thieát. „ Nhoùm theá treân N carboxamid: taêng döôïc ñoäng hoaëc ñoä tan. • Nhánh glycylamido mở rộng phổ, chống đề kháng CHÆ ÑÒNH „ Caùc cyclin ñöôïc löïa choïn ñeå trò nhieãm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibrio vaø Chlamydia (vieâm coå töû cung, ñöôøng tieåu, tröïc traøng, maøo tinh hoaøn, hoät xoaøi, maét hoät) „ Caùc cyclin coøn ñöôïc duøng ñeå thay theá PNC trong ñieàu trò beänh than, giang mai, laäu, nhieãm truøng hoâ haáp do H. influenza. „ Trò nhieãm Brucella, dòch haïch (phoái hôïp aminosid) „ Ñoâi khi duøng trò Protozoa nhö Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum, „ Chæ ñònh ñaëc bieät ñoái vôùi muïn tröùng caù... TAÙC DUÏNG PHUÏ „ Phaûn öùng quaù maãn nhö: soát, ban ñoû (hieám gaëp) „ Nguy cô gaây roái loaïn taïp khuaån ruoät. Tröôøng hôïp naëng nhieãm Clostridium difficile gaây chöùng vieâm ruoät maøng giaû. „ Treân gan: ñoäc cho gan khi duøng lieàu cao (> 4g/ngaøy) „ Treân xöông vaø raêng: taïo phöùc hôïp cyclin -calciumorthophosphat, gaây ñoåi maøu raêng, hö men raêng, treû chaäm phaùt trieån. „ Treân thaän: roái loaïn chöùc naêng thaän, suy thaän „ Treân da: taêng söï nhaïy caûm vôùi aùnh saùng, toån thöông da naëng khi tieâáp xuùc laâu daøi „ Treân tieàn ñình: choùng maët, maát söï ñieàu hoøa, buoàn noân oùi möûa (minocyclin) TÖÔNG TAÙC THUOÁC „ Caùc cheá phaåm cuûa söõa, saét, caùc thuoác daï daøy loaïi antacid... laøm giaûm haáp thu caùc cyclin, ngoaïi tröø doxycyclin, minocyclin ít bò aûnh höôûng bôõi caùc yeáu toá treân. „ Phenytoin vaø caùc barbiturat giaûm taùc duïng cuûa cyclin do taêng caûm öùng men gan. TETRACYCLIN TETRACYCLIN H OH 7 8 6 D 9 H C CH3 H N(CH3)2 H H 3 OH 4 5 5a B 4a 12a A 2 11a 11 10 OH O 12 OH OH O 1 CO NH2 Nhieàu caëp ceto-enol neân deã taïo chelat vôùi ion KL pH < 2: loaïi nhoùm OH (C6) maát taùc duïng pH > 8.5: phaân huûy taïo daãn chaát khoâng coù hoaït tính TETRACYCLIN AÛnh höôûng cuûa acid vaø kieàm