Kênh vận chuyển nước aquaporin và phù não

  • Số trang: 39 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 88 |
  • Lượt tải: 0
nhattuvisu

Đã đăng 26946 tài liệu

Mô tả:

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng choán chỗ nội sọ là hậu quả của tập hợp các tổn thương, bao gồm tổn thương bành trướng (khối u, máu tụ nội sọ, áp xe não..) và những biến đổi do chúng tác động lên nhu mô não lân cận, gây nên hiện tượng phù não, và chính hiện tượng phù não này là tác nhân gây chèn ép não chính yếu . Hiện tượng phù não thường hiện diện trong các bệnh lý của não: hội chứng choán chỗ nội sọ hay không phải do hội chứng choán chỗ nội sọ (nghĩa là do các nguyên nhân chuyển hóa hay do nhiễm trùng thần kinh...), nhưng con đường sinh lý bệnh cuối cùng của nó là gây tăng áp nội sọ và thoát vị não, dẫn đến tử vong cho bệnh nhân. Vì thế, phù não liên qua mật thiết đến sự sống còn của bệnh nhân cũng như chất lượng cuộc sống bệnh nhân sau tổn thương não. Khống chế được hiện tượng phù não không những giảm nguy cơ chèn ép não mà còn hạn chế được sự tổn thương não thứ phát do phù não, nghĩa là tăng khả năng sống còn và giảm nguy cơ tàn phế cho bệnh nhân. Do đó, ngoài điều trị nguyên nhân gây tổn thương não, điều trị phù não luôn là vấn đề cấp thiết của bác sỹ thực hành lâm sàng nói chung và bác sỹ chuyên khoa thần kinh nói riêng. Phù não xuất phát từ chữ Hy lạp: Oidema nghĩa là sưng nề, vì thế thuật ngữ phù não được áp dụng cho các tình trạng bệnh lý của hiện tượng phù nề não. Mặc dù phù não là vấn đề thường gặp trên lâm sàng và hậu quả của nó ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe của bệnh nhân, nhưng vấn đề điều trị phù não hầu như chỉ dựa vào những khái niệm kinh điển, chưa có thay đổi nhiều trong thập kỷ qua. Cơ chế phù não ở mức độ phân tử còn chưa được biết rõ và còn thiếu các thuốc đặc trị cho hiện tượng phù não (Papadopoulos et al, 2002). Gần đây, các phương pháp chính để điều trị phù não bao gồm: giảm áp lực nội sọ, duy trì lưu lượng máu não và gia tăng tái hấp thu dịch (Grande et al, 2 2002), đôi khi phải phẫu thuật để giảm áp nhằm tránh thoát vị não và tử vong cho bệnh nhân (Albanese et al, 2003)[8]. Một trong những tiến bộ vượt bậc về mặt sinh học trong thập kỷ qua là việc phát hiện ra họ phân tử có tên gọi là kênh vận chuyển nước aquaporin (Aquaporin water channels AQPs), chịu trách nhiệm về việc điều chỉnh lượng nước qua màng tế bào (Preston et al, 1992). Sự phát hiện này đã được giải thưởng Nobel về hóa học năm 2003 cho giáo sư Peter Agre. Ngày nay, người ta đã biết rõ rằng AQPs đóng một vai trò quan trọng trong hầu hết các quá trình hấp thu và bài tiết nước trong cơ thể chúng ta, là thành phần thiết yếu trong việc điều chỉnh nội môi nước trong cơ thể (King et al, 2004). Trong đó, đối với hệ thần kinh thì AQP4 đóng một vai trò rất quan trọng trong việc điều chỉnh lưu lượng nước và liên quan mật thiết đến hiện tượng phù não [8]. Sự phát hiện ra kênh vận chuyển nước làm gợi lên niềm hy vọng về tìm kiếm một liệu pháp điều trị mới dựa trên sự hiểu biết ở mức độ phân tử về quá trình phù não [2]. Đăc biệt, việc phát hiện ra vai trò của AQP4 trong việc vận chuyển nước từ máu đến não và giữa các thành phần ngoại và nội bào của tế bào thần kinh là rất quan trọng, đây là mục tiêu chính cho sự tiếp cận mới nhằm điều trị phù não ở mức độ phân tử [6]. 3 1. PHÙ NÃO 1.1. Phù não- một vấn đề lâm sàng Phù não (brain edema) xuất phát từ tiếng Hy lạp nghĩa là “sưng nề”. Phù não được hình thành khi có hiện hượng tích tụ dịch trong nhu mô não, thường gặp trong các bệnh lý não nguyên phát như đột quỵ, chấn thương sọ não, u não và áp xe não... Ngoài ra, phù não cũng xuất hiện trong bệnh lý nhiễm trùng hệ thống mà có liên quan với não như sốt rét và các tình trạng ảnh hưởng gián tiếp đến não như suy thận, nhiễm trùng huyết, hạ natri máu và suy gan... Sự phù nề não làm tăng áp lực nội sọ, điều này làm rối loạn tưới máu não và có thể gây nên nhồi máu não, thoát vị não và cuối cùng là tử vong [20]. 1.2. Cơ chế và phân loại của phù não Ở người, hộp sọ (skull) chứa nhu mô não, dịch não tủy và máu khoảng 1200- 1400 ml. Sự trao đổi dịch giữa các ngăn này xãy ra ở hàng rào máu não, màng mạch não thất, đám rối mạch mạc não thất bên và các hạt màng nhện. Thêm vào đó còn có khoãng hơn 30ml dịch được tạo ra hàng ngày từ sự chuyển hóa đường. Sự thay đổi về áp lực thẩm thấu và áp lực thủy tỉnh tạo nên sự vận chuyển nước giữa ngăn nội bào, ngăn kẻ, dịch não tủy ở não thất và ngăn mạch ở trong não. Hình 1.1: Các ngăn dịch nội sọ và hướng di chuyển dịch giữa các ngăn[22]. (Intracellular Fluid: dịch ngăn nội bào, Interstitial fluid: dịch ngăn kẻ, CSF: dịch não tủy) 4 Phù não là sự tập trung nhiều nước ở nhu mô não. Hộp sọ ở người trưởng thành là một hộp cứng về mặt cơ học. Khi có hiện tượng gia tăng thể tích trong nhu mô não thì gây nên hiện tượng dịch chuyển dịch giữa các ngăn áp lực thấp như dịch não tủy (khoảng 10mm Hg ở người), ngăn tĩnh mạch (khoảng 10mm Hg) và ngăn áp lực cao như ngăn động mạch (áp lực động mạch trung bình khoảng 105mm Hg) (Giả thuyết Monro-Kellie). Hậu quả là áp lực nội sọ gia tăng, để chống lại sự gia tăng áp lực nội sọ phần lớn dựa vào ngăn tĩnh mạch và ngăn dịch não tủy bằng cách chúng co nhỏ lại [20]. Mất bù Còn bù Hình 1.2: Áp lực nội sọ(ICP) . Khi có tổn thương bành trướng, não bù trừ bằng cách giảm ngăn dịch não tủy và giảm lưu lượng máu não nhằm duy trì áp lực nội sọ bình thường (Còn bù). Nếu tổn thương tiếp tục bành trướng thì sẻ phá vỡ cơ chế bù trừ và gây ra tăng áp nội sọ (Mất bù). Igor Klatzo chia phù não ra hai loại: phù có nguồn gốc mạch máu hay phù ngoại bào (vasogenic edema) và phù độc tế bào hay phù nội bào (cytotoxic edema). + Phù não có nguồn gốc mạch máu (vasogenic brain edema) xãy ra khi hàng rào máu não trở nên rò rỉ, cho phép dịch từ huyết tương đi vào nhu mô não. Phù não do u não là một ví dụ điển hình của phù não có nguồn gốc từ 5 mạch máu. Dịch trong phù não có nguồn gốc từ mạch máu nằm ở ngăn ngoại bào và hầu hết tập trung ở chất trắng của não, bởi vì sự chống lại luồng dịch chảy vào nhu mô não (như đã mô tả trên) ở chất trắng kém hơn chất xám võ não. Các dải bịt (Tight junction) của tế bào nội mô vi mạch mở ra trong phù não có nguồn gốc mạch máu. Các phát hiện gần đây về sự liên kết giữa dải bịt với các protein như: occludin, claudin, JAM, ZO-1, ZO-2, ZO-3... có thể giúp phát hiện về cơ chế tổn thương hàng rào máu não ở mức độ phân tử. Ví dụ: u nguyên bào thần kinh đệm và ung thư não do di căn thường kèm với phù não rõ rệt, cho thấy sự biểu hiện bất thường của các protein của tế bào nội mô như occludin, claudin-1, claudin-5 và ZO-1[30],[36]. Vấn đề này sẽ được nói rõ trong chuyên đề 2: “Hàng rào máu não”. + Phù do nhiễm độc tế bào hay phù nội bào (cytotoxic brain edema) là hiện tượng dịch tập trung ở nội bào, phù nội bào hay gặp trong tình trạng nhiễm độc nước hay các tình trạng thiếu oxy não như đột quỵ, chấn thương sọ não hay giảm oxy máu. Phù do nhiễm độc tế bào cũng hậu quả của bệnh lý nhiểm trùng thần kinh như sốt rét thể não, các hồng cầu bị nhiễm Plasmodium falciparum kết dính vào hệ thống mao mạch não và gây tắc nghẽn vi mạch não. Người ta cho rằng, sau đột quỵ hay chấn thương não... thì phù nội bào xãy ra chủ yếu ở tế bào hình sao (astrocyte). Sự phù nề tế bào hình sao có lẻ là một biến cố sớm và quan trọng, dẩn đến tổn thương não về sau, bởi do rối loạn cơ chế điều hòa bảo vệ. Trong thực nghiệm, người ta thấy tế bào hình sao thu nhỏ lại để đáp ứng với môi trường áp lực thẩm thấu thấp bằng cách mất các ion nội bào (chủ yếu là K và Cl) và các amino acid (bao gồm các amino acid kích thích gây độc tế bào như glutamate). Tuy nhiên, ở cơ thể sống, người ta chưa rõ cơ chế điều chỉnh thể tích của tế bào hình sao có xãy ra hay không trong quá trình tổn thương nơ ron thần kinh [7] [22]. 6 2. KÊNH VẬN CHUYỂN NƯỚC AQUAPORIN (AQPs) Từ lâu các nhà sinh lý đã phát hiện ra rằng: nước vận chuyển qua màng của nhiều loại tế bào (hồng cầu, tế bào ống thận..) và được giải thích bằng cơ chế khuếch tán đơn giản. Trong thập kỷ qua, họ protein vận chuyển nước có tên gọi là Aquaporin đã được nhận diện [22]. Có ít nhất 11 loại AQP đã được phát hiện ở động vật có vú và nhiều hơn nữa từ động vật lưỡng cư, thực vật, chất men, vi khuẩn và các loại sinh vật bật thấp khác [7],[13],[20] [24]. 2.1. Khái niệm, phân nhóm và phân loại của Aquaporin 2.1.1. Khái niệm Theo Wikipedia, AQP là một protein thiết yếu của màng tế bào, chúng tạo thành các lổ chân lông của màng tế bào sinh học, chúng vận chuyển các phân tử nước giữa trong và ngoài tế bào, trong khi lại ngăn chặn sự vận chuyển các ion và các chất hòa tan khác. Như trên đã nói, AQP là kênh protein vận chuyển nước được phát hiện vào năm 1990. AQP1 là kênh vận chuyển nước được mô tả đầu tiên ở hồng cầu. Hiện họ AQP có 11 loại, được đặt tên từ AQP0 đến AQP10, trọng lượng phân tử của AQP khoảng 30 kDa [22]. 2.1.2. Phân nhóm và phân loại của Aquaporin Họ AQP được chia làm 3 nhóm theo chức năng (dựa vào tính thấm nước chứ không dựa vào cấu trúc phân tử của chúng): + Nhóm Aquaporin: bao gồm AQP0, AQP1, AQP2, AQP4, AQP5,AQP6 vận chuyển nước. + Nhóm Aquaglyceroporin: bao gồm AQP3, AQP7 và AQP8 vận chuyển nước, glycerol và ure. + Kênh vận chuyển các chất hòa tan trung tính: gồm AQP9 vận chuyển nước, glycerol, ure, purin, pyrimidine và monocarboxylates. AQP10 gần đây phát hiện nhiều ở tá tràng và hổng tràng, chúng vận chuyển nước và các chất hòa tan trung tính nhưng không vận chuyển ure và glycerol [11],[17]. 7 Sự khác biệt về mặt lý học giữa các nhóm AQP thì chưa được biết. AQP được phân bố mọi nơi ở mô của động vật có vú. Ngày nay có 6 loại AQP ở não của loài gặm nhấm được mô tả, đó là AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP8 và AQP9. Hình 2.1: Phân nhóm và phân loại: Aquaporins chỉ vận chuyển nước, trong khi Aquaglyceroporins vận chuyển nước và các chất hòa tan nhỏ chẳng hạn glycerol [19],[31],[32]. 2.2. Cấu trúc phân tử và phân bố Aquaporin trong cơ thể 2.2.1. Cấu trúc phân tử của aquaporin Hình ảnh cấu trúc của AQP1 phản ánh đặc điểm cấu trúc chung của họ Aquaporin. Phân tích về mặt sinh hóa thì AQP là một polypeptide có trọng lượng phân tử khoảng 30 kDa và nó hiện diện ở dạng tứ phân trong màng tế bào. Nhưng không giống như các kênh ion khác, kênh vận chuyển nước nó không nằm trong trục của tứ phân (trung tâm của tứ phân) mà nó nằm trong mỗi tiểu phân, nghĩa là mỗi tiểu phân chứa một kênh vận chuyển nước. Các 8 cấu trúc dạng xoắn ốc của mỗi tiểu phân AQP nằm phía bên ngoài của tứ phân thì có tính kỵ nước, trong khi phía bên trong hướng đến trung tâm của tứ phân lại có tính ưa nước [19]. A1 A2 Hình 2.2: Cấu trúc của Aquaporin. A1: Phân tử AQP dạng tứ phân, dấu hoa thị biểu hiện vị trí vận chuyển nước của mỗi tiểu phân. A2: Cấu trúc của mỗi tiểu phân AQP, mũi tên biểu hiện sự vân chuyển nước cả 2 hướng đi qua kênh.(Extracellular: Ngoại bào, Intracellular: Nội bào) Nghiên cứu cấu trúc của mỗi tiểu phân, chúng được cấu thành từ hai phần, mỗi phần bao gồm 3 khối xoắn ốc dạng α với đầu tận cùng là amino- và carboxyl- nằm trong tế bào chất. Giữa hai phần được nối với nhau bởi 2 vòng nối, mỗi vòng nối chứa các thành phần là Asn-Pro-Ala. Đây chính là thành phần được cho là tạo thành lổ chân lông trong màng tế bào, xác định vận chuyển nước có tính chọn lọc [17]. 9 Nước và các chất hòa tan Ngoại bào Nội bào Nước và các chất hòa tan Hình 2.3: Cấu trúc của một tiểu phân Aquaporin [17]. (Extracellular: Ngoại bào, Intracellular: Nội bào, Solutes: các chất hòa tan). Hinh 2.4: Biểu đồ cấu trúc dạng dãi băng của tiểu phân Aquaporin (lát cắt dọc giữa) [5]. (Extracellular: Ngoại bào, Intracellular: Nội bào). 10 A4 A3 Hình 2.5: Cấu trúc trong không gian ba chiều dưới dạng tinh thể học của tiểu phân Aquaporin. A4: thiết diện cắt ngang qua đường giữa tiểu phân AQP1cho thấy lổ chân lông 3Å được bao quanh bởi các thành phần kỵ nước (màu xanh) và các vị trí mang phân tử hydrogen: Asn-192 và Asn-76 (đỏ). A3: thiết diện cắt dọc cho thấy kênh nước được lót bởi các thành phần quan trọng về mặt chức năng (Murata et al.2000),[31]. Sự vận chuyển nước qua kênh của tiểu phân AQP qua hai cơ chế chính. Cơ chế thứ nhất là tùy thuộc vào đường kính của kênh: khoảng 2.8- 8 Å và chỉ cho phép các phân tử có kích cở nhỏ đi qua. Cơ chế thứ hai liên qua đến sự định hướng của một cặp có tính lưỡng cực của cấu trúc NPA. Đặc tính lưỡng cực sẽ tương tác với phân tử nước và tách chúng ra khỏi phân tử hydrogen. Phân tử nước đã được tách khỏi ion H và đi qua kênh. Sự kết hợp giữa đường kính của kênh và giới hạn về phương diện điện tích là đặc tính vận chuyển nước độc đáo của Aquaporin. 11 2.2.2. Phân bố và chức năng của Aquaporin trong cơ thể Như trên đã nói, họ AQP có 11 loại, được đặt tên từ AQP0 đến AQP10 và chúng được phân bố và chức năng của chúng như sau: Bảng 2.1: Đặc tính thấm và phân bố ưu thế của các đồng đẳng Aquaporin ở động vật có vú [14], [19]. Aquaporin Tính thấm Phân bố mô cơ thể Vị trí AQP0 Nước (thấp) Thủy tinh thể Màng tế bào AQP1 Nước (cao) Hồng cầu, thận, phổi, nội Màng tế bào mạc mạch máu, não, mắt. AQP2 Nước (cao) Thận, ống dẩn tinh Màng tế bào, túi nội bào. AQP3 AQP4 Nước (cao) Thận, da, phổi mắt, đại glycerol(cao) ure(vừa) tràng Nước (cao) Não, cơ, thận, phổi, dạ Màng đáy bên. Màng đáy bên. dày, ruột non. AQP5 Nước (cao) Tuyến nước bọt, tuyến lệ, Màng tế bào tuyến mồ hôi, phổi, giác mạc. AQP6 Nước (thấp), anion Thận Túi nội bào. AQP7 Nước (cao) Mô mỡ, thận, tinh hoàn. Màng tế bào Tinh hoàn, thận, gan tụy, Màng tế bào, túi ruột non, đại tràng. nội bào. Nước (thấp) Gan, bạch cầu, não, tinh Màng tế bào glycerol (cao) hoàn. glycerol (cao) ure (cao), arsenite. AQP8 AQP9 Nước (cao) ure (cao), arsenite AQP10 Nước (thấp) glycerol (cao), ure (cao) Ruột non. Túi nội bào. 12 + Ở động vật có vú, thận là cơ quan chính điều chỉnh sự cân bằng nước trong cơ thể và vai trò quan trọng của AQP trong sự điều chỉnh này đã được biết rõ. Mỗi thận chứa khoãng một triệu nephron và mỗi phần của nephron lọc nước đã được xác định rõ và chúng có liên quan đến các loại AQPs khác nhau. Hình 2.6: Sự phân bố Aquaporin ở thận người [19]. 13 + Nội môi nước là yếu tố quan trọng của nhiều quá trình sinh lý bệnh xãy ra ở đường hô hấp và mạng lưới AQP hiện diện ở đây. Aquaporin ở đường hô hấp được điều chỉnh ở nhiều mức độ khác nhau. Hình 2.7: Sự phân bố Aquaporin ở đường hô hấp ở người [14][32]. 14 + Ở mắt, nội môi nước cũng là yếu tố quan trọng đối với chức năng bình thường của mắt, chẳng hạn: chúng bảo vệ lớp biểu mô của mắt, điều chỉnh lượng dịch và duy trì áp lực nhãn cầu và môi trường chiếc quang cho ánh sáng qua ở mắt. Chính mạng lưới AQP ở mắt đóng vai trò quan trọng trong việc thực hiện các chức năng này. Hình 2.8: Sự phân bố Aquaporin ở mắt người [19]. 2.3. Aquaporin trong não Sự điều hòa chặt chẽ lượng nước trong não là điều hết sức quan trọng để duy trì chức năng não. Não bộ bao gồm hai loại tế bào chính: + Tế bào thần kinh(neuron): chúng nhận và truyền các tín hiệu đến não. + Tế bào thần kinh đệm(glial cell): thực hiện các vai trò khác nhau nhằm mục đích hổ trợ cho tế bào thần kinh. Tế bào thần kinh đệm bao gồm 4 loại tế 15 bào: tế bào hình sao (Astrocyte) với chức năng là hỗ trợ, tế bào lót khoang não tủy (Ependymal cell) nằm trong các não thất, vi tế bào thần kinh đệm (Microglial cell) chức năng là tế bào dọn dẹp và cuối cùng là tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendrocyte) có nhiệm vụ là tạo myelin [9]. Tế bào hình sao Nơ ron thần kinh Hình 2.9. Các tế bào thần kinh đệm ở não người lớn trong trạng thái sinh lý [1]. Các tế bào hình sao tạo ra sự tiếp xúc với các nơ ron và các mao mạch, điều chỉnh các chất dinh dưỡng giữa cung cấp máu và hoặt động của nơ ron. Vì một tế bào hình sao có thể tiếp xúc với nhiều neuron, những tế bào không phải nơ ron này có nhiệm vụ vận chuyển thông tin giữa các nơ ron ở cạnh nhau. Kiểm tra ở mức siêu cấu trúc , người ta phát hiện một cấu trúc gồm 3 phần liên quan với tế bào hình sao, cấu trúc này có thể liên quan mật thiết với synap và quấn quanh các tận cùng trước và sau sinap. Các tế bào hình sao đáp ứng với các chất dẫn truyền thần kinh và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh của riêng chúng, các chất dẫn truyền thần kinh này tác động lên các nơ 16 ron kế cận. Các tế bào hình sao dẫn truyền thông tin với nhau bằng các mối nối hở và các tín hiệu qua trung gian là các chất dẫn truyền thần kinh [1]. Tế bào hình sao Tế bào nội mô Tế bào hình sao Hình 2.10: Chân của tế bào hình sao vây quanh mạch máu, chúng tạo thành cấu trúc giống hình hoa hồng trên bề mặt các mao mạch não. Cấu trúc đặc biệt này sẻ tạo hiệu quả tối ưu giữa các tế bào hình sao và các tế bào nội mô qua hai con đường:cảm ứng và truyền tín hiệu, nhưng lại không tạo thành hàng rào sinh lý, điều này nhằm duy trì sự khuếch tán tự do giữa các tế bào nội mô mạch máu và nhu mô não. Kacem et al (1998) [25]. Aquaporin hiện diện trong các tế bào thần kinh đệm ở các vị trí mà chúng thể hiện chức năng của chúng về điều chỉnh nước trong não. Như trên đã trình bày, tế bào hình sao là một loại tế bào của thần kinh đệm, chúng tạo thành chổ nhô ra của màng tế bào và vây xung quanh các mạch máu não. Người ta cho rằng, chúng tạo nên các đặc tính chuyên biệt của hàng rào máu não nhằm hạn chế tính thấm đối với nước và các đại phân tử [19]. 17 Tế bào hình sao Đám rối mạch mạc Vi mạch não Hình 2.11: Vị trí của các AQP trong não. AQP1( hình chủ nhật) nằm ở mặt đỉnh của đám rối mạch mạc não thất. AQP4 ( hình tam giác) nằm ở chân tế bào hình sao đối mặt với vi mạch. AQP9 (vòng tròn) nằm ở màng tế bào hình sao. AQP1 và AQP4 cũng hiện diện trong các tế bào nội mô vi mạch nhưng ở mức độ thấp [7] [12]. Ở động vật có vú, chỉ có AQP1, AQP4 và AQP9 được nhận diện ở não [12]. AQP1( hình chủ nhật) nằm ở mặt đỉnh của đám rối mạch mạc não thất. AQP4 (hình tam giác) nằm ở chân tế bào hình sao đối mặt với vi mạch. AQP9 (vòng tròn) nằm ở màng tế bào hình sao (hình 2.10). Tuy nhiên, AQP1 và AQP4 thì được nghiên cứu nhiều nhất. Chúng cung cấp các cơ chế quan trọng về phù não [7],[17],[20],[35]. Ở não loài gặm nhấm, các nghiên cứu đã phát hiện được 6 loại Aquaporin. Trong đó, AQP1, AQP4 và AQP9 hiện diện với sự phân bố khác nhau. Các AQP3, AQP5 và AQP8 cũng đã được báo cáo nhưng vai trò sinh lý của chung thì chưa được biết rõ. 18 2.3.1.Aquaporin 1 (AQP1) Bình thường, AQP1 tập trung chủ yếu ở bề mặt đỉnh các tế bào nội mô của đám rối mạch mạc não thất, nơi các tế bào tạo ra dịch não tủy. Như vậy, chúng có vai trò trong việc tiết dịch não tủy và AQP1 tạo điều kiện thuận lợi để tạo thành dịch não tủy. Ở chuột bị thiếu AQP1 do mở thông não thất thì áp lực nội não thất bị giảm đến 50% và trong thực nghiệm nếu chuột bị xóa bỏ AQP1 thì sự tạo thành dịch não tủy giảm đến 25%. Do đó, AQP1 được cho là một protein vận chuyển nước chủ yếu trong đám rối mạch mạc [17]. Hình 2.12 Hình ảnh AQP1 hiện diện ở bề mặt đỉnh các tế bào đám rối mạch mạc não thất dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang [22]. Từ lâu người ta cho rằng AQP1chỉ hiện diện trong tế bào nội mô mao mạch khắp cơ thể ngoại trừ ở não. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây phát hiện ra rằng, AQP1 cũng hiện diện trong các vi mạch não chuột và các tế bào nội mô của vi mạch não được nuôi cấy nhưng với mức độ thấp (H.Kobayashi et al). Hơn nữa, qua phản ứng miễn dịch cũng phát hiện AQP1 ở tế bào nội 19 mô của vài vi mạch não của người bình thường. AQP1 cũng được phát hiện ở các tế bào nội mô vi mạch của u tế bào hình sao hay ung thư di căn não ở người. Sự hiện diện của AQP1 cũng được quan sát ở tế bào nội mô của u nguyên bào thần kinh đệm khi đem ghép vào não chuột... tất cả các chứng cứ trên chỉ ra rằng: AQP1 cũng có thể hiện trong các tế bào nội mô của vi mạch não [17], [22]. Đối với tủy sống, AQP1 hiện diện ở các sợi dây thần kinh ngoại biên nối với sừng sau tủy sống, nơi liên quan đến cảm giác đau. Bằng các thực nghiệm người ta cũng ghi nhận được AQP1 có vai trò trong truyền tín hiệu thần kinh và sự hồi phục nhanh lượng nước của tủy sống. 2.3.2.Aquaporin 4 (AQP4) AQP4 là một protein vận chuyển nước hiện diện chủ yếu trong não. Vị trí mà chúng hiện diện nhiều nhất là chân của tế bào hình sao bao quanh mạch máu [3]. Hơn nữa, AQP4 cũng hiện diện trong lớp Prukinje của tiểu não, nhân não thất bên của vùng dưới đồi và tế bào đệm của khoang dịch não tủy. Những vị trí này gợi ý AQP4 đóng một vai trò then chốt trong sự cân bằng nước của não [22]. AQP4 không hiện diện ở nơ ron thần kinh, tế bào đệm ít nhánh và các vi tế bào đệm [27]. Người ta cũng thấy rằng, gen mRNA của AQP4 và protein hiện diện ở vi mạch của võ não chuột. Hơn nữa các vi mạch não được xử lý bằng hóa miễn dịch phát hiện chúng được nhuộm màu bởi các kháng thể kháng AQP4. Các nghiên cứu gần đây trên kính hiển vi điện tử đã xác định rằng AQP4 hiện diện trong các tế bào nội mô vi mạch. Mức độ của AQP4 ở tế bào nội mô của màng mạch máu não bằng 1/5 ở tế bào nội mô của chân tế bào hình sao. 20 Dãi bịt Chân tế bào hình sao AQP4 Tế bào nội mô Hình 2.13: Biểu đồ vi mạch máu não (cắt ngang). Các tế bào nội mô (màu đỏ) được nối liền với nhau bởi các dãi bịt (màu đen) và được bao quanh bởi các chân tế bào hình sao (màu xanh). AQP4 (vòng tròn màu vàng) hiện diện ở chân tế bào hình sao [22]. AQP4 được giữ chặt bởi α-syntrophin (một protein thích ứng kết hợp với dystrophin), và tương tác lẫn nhau với protein này là điều thiết yếu cho sự định vị của AQP4. Ở chuột đã bị xóa bỏ α-syntrophin, hầu hết các AQP4 ở chân tế bào hình sao bị biến mất. Sự phân bố của AQP ở tế bào nội mô không bị thay đổi khi xóa bỏ α-syntrophin. Điều này chỉ ra rằng, vị trí của AQP4 ở chân tế bào hình sao, không phải ở tế bào nội mô, được điều chỉnh bởi sự tương tác của chúng với α-syntrophin [7], [12]. AQP4 tạo nên cấu trúc đặc trưng với sự sắp sếp có thứ tự của các thành phần bên trong tế bào. AQP4 tồn tại dưới hai dạng đồng phân và chúng chỉ khác nhau ở nhánh tận cùng N- vì sự chuyển đổi ban đầu của các axit amin methionine tạo nên “M1, 323 amino acid” hoặc “M23, 301 amino acid”.
- Xem thêm -