Tài liệu do.an.mon.hoc

A. TỔNG QUAN I. Tổng quan về Paracetamol. 1. Tên gọi Paracetamol hay còn gọi là Acetamiophen hoặc p-Acetylamiophenol hoặc 4’Hydroxyacetanilide. Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl )acetamide.[3] 2. Lịch sử ra đời Từ xưa, người ta đã sử dụng cây liễu để làm thuốc hạ sốt, mà sau này đã chiết xuất được aspirin. Thế kỷ XIX, cây canh-ki-na và chất chiết xuất từ nó là Quinin được sử dụng để hạ sốt cho bệnh nhân sốt rét. Khi cây canh-ki-ns đã khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi tìm các thuốc thay thế. Khi đó, hai thuốc hạ sốt đã được tìm ra là acetanilide năm 1886 và pheacetamol năm 1887. Năm 1887, Harmon Northrop Morse lần đầu tiên đã tổng hợp được paracetamol từ con đường giáng hóa p-nitrophenol cùng với thiếc trong giấm đóng băng. Tuy nhiên, paracetamol không được dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol được tìm thấy trong nước tiểu của người uống phenacetin, và được cô đặc thành một chất kết tinh có màu trắng, có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó. Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau ( the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ Sở y tế New Yorrk để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius Axelord được nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến tình trạng gây methemoglobin ( tình trạng làm giảm lượng oxy được mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong.) . Năm 1948, Brodie và Axlrod liên kết việc sử dụng acetanilide với methemoglobin- chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử dụng paracetamol trong điều trị và từ đó không xuất hiện độc tính như của acetanilide nữa. Sản phẩm paracetamol lần đầu được McNeil Laboratories bán ra năm 1955 như một thuốc giảm đau, hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children’s Elixxir. Sau này, paracetamol trở thành thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng rộng rãi với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành.[9] 3. Tính chất lý hóa 3.1. Tính chất hóa học -Công thức phân tử: C8H9NO2 -Khối lượng phân tử :151,17 g/mol -Công thức cấu tạo Paracetamol gồm có một nhân benzene, được thế bởi một nhóm hydeoxyl và nguyên tử nito của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid là acetamide ( ethanamide). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đối đơn độc trong hydroxyl oxygen, đám mây pi benzene, cặp đôi đơn độc nito, quỹ đạo p trong carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen; tất cả đều được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzene phản ứng lại với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng điều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cùng làm giảm đáng kể tính base của oxy và nito, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.[10] 3.2. Tính chất vật lý - Điểm sôi: trên 500oC -Điểm nóng chảy: 169-170 oC -Mật độ: 1,3 g/cm3 -Độ hòa tan trong nước (g/100ml ở 20 oC):1,4 (trung bình) - Mật độ hơi tương đối (không khí =1):5,2 -Nhiệt độ tự bốc cháy: 540 oC - Hệ số octanol/nước là log Pow:0,49[2] 4. Tính chất dược lý và cơ chế tác dụng 4.1. Dược lý và cơ chế tác dụng Paracetamol ( acetamiophen hay N – acetyl- p- aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau- hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đỏi cân bằng acid- base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động tới cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Khi dùng quá liều paracetamol một chất chuyển hóa N-acetyl- benzoquinonimin gây độc cho gan. Liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính ( trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ ngộ độc và tự vẫn bằng paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Ngoài ra, nhiều người trong đó có cả thầy thuốc, dường như không biết tác dụng chống viêm kém của paracetamol.[5] 4.2. Dược động học Hấp thu Paracetamol được haaps thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống quá liều điều trị. Phân bố Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Thải trừ Nửa đời huyết tương của paracetamol là 1,25-3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic ( khoảng 60%), acid sulfuric ( khoảng 35%) hoặc cystein ( khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl- hóa và khử acetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn. Paracetamol bị N- hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 tạo nên N-acetylbenzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathion và như vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sulfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan.[6] 4.3. Tác dụng không mong muốn (ADR) Ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra. Thường là ban đỏ hoặc mày đay, nhưng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. Trong một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.[7] 4.4. Tương tác thuốc Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion. Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Uống lượng quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan. Thuốc chống co giật ( gồm phenytoin, barbiturat, carbamazepin) gây cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều ở người bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy, người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.[8] 5. Ứng dụng Chỉ định: Đau nhẹ tới vừa: đau do hành kinh,nhức đầu, thoái hóa khớp, tổn thương mô mềm, kể cả đau nửa đầu; sốt ( khi sốt làm người bệnh khó chịu); kể cả sốt sau tiêm. [1] II Tổng quan về dạng bào chế Elixir. 1. Định nghĩa Elixir là những chế phẩm cồn thuốc ngọt, chứa một hoặc nhiều dược chất và có hàm lượng cao các alcol như ethanol, propylen glycol và glycerin. Khác với potio, trong thành phần elixir có tỷ lệ alcol có tác dụng bảo quản nên các chế phẩm elixir khá ổn định, khó bị nhiễm vi sinh vật.[4]