Tài liệu đề tài nghiên cứu khoa học đặc điểm hội chứng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tại bệnh viện đại học y hà nội

1 ĐặT VấN Đề Suy thận mạn là một bệnh mạn tính, đƣợc ví nhƣ “kẻ giết ngƣời thầm lặng”. Suy thận mạn tiến triển qua nhiều giai đoạn trong một thời gian dài, vì vậy nó có ảnh hƣởng lớn đến sức khỏe và chất lƣợng cuộc sống của ngƣời bệnh. Nó là hậu quả của quá trình suy giảm số lƣợng và chức năng của nephron, làm giảm từ từ mức lọc cầu thận, dẫn đến giảm chức năng của thận, cuối cùng là tình trạng tăng nitơ phi protein máu. Điều hòa sản xuất hồng cầu là một trong những chức năng chính của thận, vì vậy dù nguyên nhân khởi bệnh là ở cầu thận, hay ống kẽ thận... thì khi thận suy đều gây triệu chứng thiếu máu. Thận càng suy thì mức độ thiếu máu càng nặng. Thiếu máu, ngay từ giai đoạn đầu của suy thận có thể làm bệnh nhân mệt mỏi, suy giảm khả năng tập trung, suy giảm trí nhớ, làm ảnh hƣởng đến hiệu quả công việc và cuộc sống hàng ngày của bệnh nhân. Ngoài ra, thiếu máu có thể dẫn tới tăng huyết áp, suy tim, làm thúc đẩy sớm hơn tiến triển của bệnh suy thận và gây ra hàng loạt những biến chứng về tim mạch, thần kinh, …làm tăng nguy cơ tử vong cho bệnh nhân [16]. Vì vậy, chống thiếu máu là một trong những mục tiêu cơ bản và quan trọng nhất của việc điều trị suy thận mạn. Tỷ lệ mắc suy thận mạn tiếp tục tăng lên trên toàn thế giới, đặc biệt là suy thận giai đoạn cuối. Theo báo cáo của NHANES ở Hoa Kỳ về tỷ lệ suy thận mạn gần đây nhất từ 1999 đến 2004 là 26 triệu (13%) trong khoảng 200 triệu dân Hoa Kỳ tuổi từ 20 trở lên. Trong số này có khoảng 65,3% mắc suy thận giai đoạn III hoặc IV. Các báo cáo gần đây nhất của USRDS ƣớc tính rằng, gần nửa triệu bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối tại Hoa Kỳ đã đƣợc 2 điều trị vào cuối năm 2004 và đến năm 2010 con số này dự kiến sẽ tăng khoảng 40%. Chi phí cho việc chạy thận và ghép thận là gánh nặng cho nền kinh tế toàn cầu, đặc biệt là đối với các nƣớc đang phát triển và các nƣớc kém phát triển nhƣ ở châu á, châu Phi. Hơn nữa, bệnh thận mạn tính có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh thiếu máu và bệnh suy tim. Thiếu máu có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh suy thận và suy tim. Do đó, việc xác định và giảm tỷ lệ mắc bệnh thận mạn tính cùng với việc điều trị thiếu máu trong suy thận mạn đã trở thành một trong những ƣu tiên quan trọng trong lĩnh vực y tế [45]. Trên thế giới, có rất nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề thiếu máu trong suy thận mạn để tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh và các biện pháp điều trị hữu hiệu cho bệnh nhân suy thận mạn. Một trong những thành tựu nổi bật nhất đó là việc sản xuất và ứng dụng thành công Erythropoietin ngƣời tái tổ hợp (rHu- EPO) vào việc điều trị thiếu máu trong suy thận mạn. ở Việt Nam, có nhiều tác giả đã nghiên cứu về các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của thiếu máu trong suy thận mạn. Để đóng góp thêm vào những hiểu biết về đặc điểm thiếu máu của bệnh nhân suy thận mạn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài: “Đặc điểm hội chứng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội”. Nhằm 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn. 3 2. Tìm hiểu mối tương quan giữa mức độ thiếu máu và các giai đoạn suy thận của bệnh nhân suy thận mạn. CHƢƠNG 1 TổNG QUAN 1.1. Một số đặc điểm của suy thận mạn. 1.1.1. Sinh lý thận bình thƣờng. Bình thƣờng, cơ thể mỗi ngƣời có hai quả thận nằm sau phúc mạc, dọc theo hai bên cột sống. ở ngƣời trƣởng thành, thận chỉ chiếm 0,5 % trọng lƣợng cơ thể nhƣng hoạt động của thận lại rất mạnh: hàng ngày, thận lọc khoảng 1000-1500 lít huyết tƣơng và sử dụng 8-10 % lƣợng O2 của cơ thể. Đơn vị cấu trúc và đơn vị chức năng của thận là nephron. Mỗi thận có chứa khoảng từ 1 đến 1,3 triệu nephron. Mỗi nephron đều gồm cầu thận và hệ thống ống thận. Tại các nephron, thận thực hiện các chức năng của nó, bao gồm [1], [2], [4], [17], [18], [30]:  Duy trì sự hẳng định của nội môi.  Đào thải các chất cặn bã có hại hoặc không cần thiết cho cơ thể.  Điều hòa huyết áp thông qua hệ thống Renin-Angiotensin…  Điều hòa quá trình sản sinh hồng cầu thông qua quá trình sản xuất erythropoietin (EPO) tại các tế bào quanh ống thận. Do đó, nếu thận suy sẽ dẫn đến tình trạng thiếu máu. 4  Điều hòa chuyển hóa Calcium thông qua sản xuất 1,25 dihydroxy cholecalciferon.  Điều hòa các chuyển hóa khác trong cơ thể thông qua các quá trình giáng hóa và phân giải một số chất nhƣ: insulin, glucagon, calcitonin… 1.1.2. Khái niệm chung về suy thận mạn. Suy thận mạn (STM) là hậu quả chung của các bệnh mạn tính của thận, gây giảm sút từ từ số lƣợng nephron chức năng làm giảm dần mức lọc cầu thận (MLCT) [5], [6]. Suy thận là sự giảm MLCT dƣới mức bình thƣờng tƣơng xứng với tuổi và giới. Suy thận đƣợc gọi là mạn tính khi MLCT giảm thƣờng xuyên, không hồi phục và là hậu quả của các bệnh thận mạn tính gây nên [16]. Marcel Legrain (1971), một nhà thận học ngƣời Pháp đã định nghĩa: “STM là giảm chức năng thận tƣơng ứng với những tổn thƣơng giải phẫu kinh điển và không hồi phục, làm giảm MLCT xuống dƣới 50ml/phút/1,73m2 rồi tiến đến giảm hoàn toàn chức năng thận theo một nhịp điệu tiến triển khác nhau tùy trƣờng hợp” [6]. Đã có nhiều giả thuyết đƣa ra để giải thích cơ chế bệnh sinh của STM nhƣng cho đến nay, thuyết “nephron nguyên vẹn” do Bricker đề xuất và chứng minh, đƣợc đa số các tác giả khác thừa nhận. Nội dung của thuyết “nephron nguyên vẹn” của Bricker đƣợc tóm tắt nhƣ sau [5], [16], [18]: Trong đa số trƣờng hợp bệnh thận mạn tính có tổn thƣơng đến số lƣợng và cấu trúc nephron nhƣng dù khởi phát ở cầu thận, ống thận hay hệ mạch thận thì các nephron bị tổn thƣơng sẽ bị loại trừ khỏi chức năng sinh lý của thận. Chức năng của thận chỉ đƣợc các nephron nguyên vẹn còn lại đảm 5 nhiệm. Khi số lƣợng nephron chức năng bị tổn thƣơng quá nhiều, số nephron còn lại không đủ khả năng thực hiện chức năng duy trì hằng định nội môi thì sẽ bắt đầu xuất hiện các biểu hiện về rối loạn cân bằng nƣớc, điện giải, rối loạn về tuần hoàn, tiêu hóa, thần kinh… 1.1.3. Các nguyên nhân gây suy thận mạn. STM là bệnh mạn tính do nhiều nguyên nhân gây nên. Dƣới đây là 5 nhóm nguyên nhân chính gây STM [16]:  Bệnh cầu thận mạn (nguyên phát hay thứ phát nhƣ: lupus, đái tháo đƣờng…).  Bệnh ống kẽ thận mạn tính (viêm thận bể thận mạn do nhiễm khuẩn tiết niệu mạn tính, viêm thận kẽ do dùng thuốc giảm đau lâu dài…).  Bệnh mạch thận (tắc động mạch thận, hẹp tĩnh mạch thận hay viêm mạch dị ứng..).  Bệnh thận bẩm sinh, di truyền (thận đa nang, bệnh thận chuyển hóa…).  Không rõ nguyên nhân. Trên lâm sàng tại Việt Nam hiện nay, STM thƣờng do hai nguyên nhân[16]:  STM do bệnh cầu thận mạn tính.  STM do viêm thận bể thận mạn tính. 1.1.4. Các triệu chứng của suy thận mạn. STM là bệnh mạn tính, có diễn biến từ từ, nhiều trƣờng hợp khi đƣợc chẩn đoán vào giai đoạn cuối nhƣng trên lâm sàng không xuất hiện triệu 6 chứng hoặc xuất hiện một số triệu chứng lâm sàng thoáng qua và không điển hình. STM ở giai đoạn đầu thƣờng có có triệu chứng nhẹ, rất mờ nhạt nhƣ: phù nhẹ ở mí mắt hoặc mắt cá chân, thiếu máu nhẹ với biểu hiện chán ăn, mệt mỏi, da xanh nhẹ… Vì vậy bệnh thƣờng không đƣợc phát hiện ở giai đoạn này mà chỉ thƣờng tình cờ phát hiện khi bệnh nhân đi khám sức khỏe định kỳ… STM ở các giai đoạn sau, đặc biệt là giai đoạn cuối lại có các triệu chứng ngày càng rầm rộ nhƣ: phù ở chân, tăng huyết áp, tim đập nhanh, khó thở, đau thắt ngực…cùng với các biểu hiện thiếu máu ngày càng rõ rệt nhƣ da xanh, niêm mạc nhợt, hoa mắt, chóng mặt…[17], [19]. Các triệu chứng cận lâm sàng:  MLCT giảm từ từ và không hồi phục theo thời gian.  Hemoglobin (HGB), hematocrit (HCT) giảm.  Nitơ phi protein máu (gồm urê, creatinin, acid uric) tăng.  Rối loạn cân bằng nƣớc-điện giải: K+ máu tăng, pH máu giảm.  Rối loạn Ca-P máu… 1.2. Một số đặc điểm của thiếu máu trong suy thận mạn tính. 1.2.1. Khái niệm chung về thiếu máu. Thiếu máu là sự giảm nồng độ HGB máu ngoại vi dẫn tới tình trạng thiếu O2 cung cấp cho các mô, cơ quan trong cơ thể. 7 Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), thiếu máu là tình trạng giảm huyết sắc tố trung bình lƣu hành ở máu ngoại vi dƣới mức bình thƣờng so với ngƣời cùng giới, cùng lứa tuổi và trong cùng một môi trƣờng sống [13]. Theo Đỗ Trung Phấn và cộng sự (2000), một số chỉ số huyết học bình thƣờng ở ngƣời Việt Nam đƣợc nêu trong bảng sau [11]: Bảng 1.1. Một số chỉ số huyết học người Việt Nam Tuổi Hồng cầu (T/L) HGB (g/l) HCT (l/l) Lao động Nam 5,05 ± 0,38 151 ± 6 0,44 ± 0,03 (18-59) Nữ 4,66 ± 0,36 135 ± 5 0,41 ± 0,03 Nghỉ hƣu Nam 4,43 ± 0,36 141 ± 13 0,41 ± 0,03 (60-80) Nữ 4,38 ± 0,26 132 ± 8 0,37 ± 0,02 1.2.2. Đặc điểm của thiếu máu trong suy thận mạn. Thiếu máu đƣợc coi là triệu chứng hằng định ở bệnh nhân suy thận mạn [31], [32], [33]. Năm 1836, Richard Bright là ngƣời đầu tiên mô tả mối liên quan giữa thiếu máu và STM [19], [32], [33]. Thiếu máu và STM có mối tƣơng quan lẫn nhau: thiếu máu đi song song với STM, mức độ thiếu máu gắn liền với mức độ STM. Nói cách khác, suy thận càng nặng thì thiếu máu càng tăng. Thiếu máu gây ảnh hƣởng nhiều đến chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân 8 STM, nhiều trƣờng hợp thiếu máu nặng đe dọa đến tính mạng bệnh nhân. Từ đó có nhiều công trình nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của thiếu máu trong suy thận mạn tính. Đến năm 1957, Jacobson và cộng sự đã chứng minh đƣợc thận có chức năng quan trọng là sản xuất EPO, một yếu tố điều hòa quá trình biệt hóa dòng hồng cầu [19], [31], [32], [33]. Suy thận mạn tính làm xơ hóa tổ chức nhu mô thận dẫn đến sản xuất thiếu hụt EPO. Đây là nguyên nhân quan trọng dẫn đến tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính. STM ở giai đoạn đầu, các biểu hiện thiếu máu thƣờng nhẹ: mệt mỏi, chán ăn, da xanh nhẹ… Kết quả xét nghiệm cho thấy số lƣợng hồng cầu và lƣợng huyết sắc tố giảm nhẹ. Khi thận suy ở mức độ nặng, đặc biệt ở giai đoạn cuối thì tình trạng thiếu máu trở nên trầm trọng hơn: da xanh, niêm mạc nhợt, chóng mặt, khó thở, tim đập nhanh…với số lƣợng hồng cầu có thể giảm xuống dƣới 2,0 T/L, HGB <50 g/l, HCT <15 % [17], [19]. Theo Nguyễn Văn Xang, mức độ thiếu máu ở các giai đoạn STM đƣợc tóm tắt dƣới đây [16]: Bảng 1.2. Mức độ thiếu máu ở các giai đoạn STM Giai đoạn STM Hồng cầu (T/L) HCT (l/l) HGB (g/l) 1 3,5 33 0,88 2 3,1 26 0,83 3 2,3 17,5 0,61 4 1,9 16 0,48 9 Thiếu máu ở bệnh nhân STM thƣờng có đặc điểm là hồng cầu đẳng sắc, hình thái hồng cầu bình thƣờng, kích thƣớc đồng đều nhƣng cũng có trƣờng hợp hồng cầu to nhỏ không đều. Hồng cầu có xu hƣớng nhỏ lại ở những bệnh nhân suy thận mức độ nặng [16], [17]. 1.2.3. Cơ chế gây thiếu máu trong suy thận mạn. Ngƣời ta đã chứng minh đƣợc rằng thiếu máu trong STM do nhiều nguyên nhân gây nên, làm giảm đời sống hồng cầu, suy giảm chức năng tiểu cầu và gây ức chế hoạt động của tủy xƣơng [31], [32], [33]. Các cơ chế chính gây thiếu máu trong STM:  Do thiếu EPO: ở cùng mức độ thiếu máu, nồng độ EPO trong huyết thanh của bệnh nhân STM giai đoạn cuối thấp hơn rất nhiều so với bệnh nhân không có tình trạng urê huyết cao. Giữa nồng độ EPO huyết thanh và HGB ở ngƣời bình thƣờng có mối liên hệ ổn định: khi HGB giảm từ 130 g/l xuống 115 g/l thì nồng độ EPO tăng từ 10-12 mIU/ml lên 100 mIU/ml và tăng trên 1000 mIU/ml khi HGB <60 g/l. Cơ chế phản hồi ngƣợc nàybị suy giảm ở bệnh nhân STM [25]. Điều đó chứng tỏ thiếu máu trong STM có nguyên nhân là do nội tiết tố EPO không đƣợc sản xuất đủ để kích thích tủy xƣơng sản sinh hồng cầu. Vì vậy, thiếu máu là hậu quả tất yếu của STM. Thận càng suy thì thiếu máu càng nặng và thiếu máu càng nặng thì góp phần làm thận càng suy [4], [20], [25].  Do giảm đời sống hồng cầu: Đời sống hồng cầu ở bệnh nhân STM thƣờng giảm từ 120 ngày xuống còn 70-80 ngày. Đời sống hồng cầu giảm có 10 thể là do tác động của các yếu tố chuyển hóa hoặc do các yếu tố cơ học hoặc cả hai. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, hồng cầu của bệnh nhân STM khi đƣợc truyền vào cơ thể ngƣời khỏe mạnh thì có đời sống bình thƣờng. Trong khi đó, hồng cầu của ngƣời bình thƣờng khi đƣợc truyền cho bệnh nhân STM lại có đời sống ngắn. Điều này gợi ý rằng có sự tồn tại một hoặc nhiều chất hòa tan trong huyết thanh bệnh nhân STM làm rút ngắn đời sống hồng cầu. Một số nghiên cứu cho thấy, đời sống hồng cầu trở về bình thƣờng sau khi bệnh nhân STM đƣợc lọc máu tích cực. Nhƣ vậy, môi trƣờng chuyển hóa ở bệnh nhân có urê máu cao là yếu tố không thuận lợi đối với đời sống của hồng cầu [19], [20], [ 22], [25].  Do mất máu: Sự mất máu có thể do xuất huyết dƣới da hay nội tạng (đƣờng tiêu hóa, đƣờng tiết niệu…), do chấn thƣơng hoặc phẫu thuật… Ngoài ra còn có một yếu tố quan trọng khác, đó là việc lấy máu làm xét nghiệm nhiều lần trong quá trình lọc thận nhân tạo có thể góp phần gây thiếu máu ở bệnh nhân STM, đặc biệt là ở giai đoạn cuối. Những bất thƣờng về tiểu cầu làm kéo dài thời gian máu chảy [6], [19], [20], [25], [33].  Do ức chế quá trình tạo hồng cầu: Một số yếu tố có thể ảnh hƣởng đến mức độ thiếu máu và/hoặc giảm hiệu quả điều trị bằng rHu-EPO nhƣ: giảm dự trữ sắt, viêm nhiễm, cƣờng cận giáp thứ phát gây ức chế tủy xƣơng…[7], [20], [25], [33]. Một yếu tố đƣợc đề cập đến nhƣ là một trong những nguyên nhân hoặc cần phải loại trừ khi tìm nguyên nhân thiếu máu, đó là vấn đề suy dinh dƣỡng ở bệnh nhân STM do thiếu các yếu tố nhƣ: acid amin thiết yếu, sắt, acid folic, vitamin B12, B6, C, E…[6]. 11 Thiếu máu do thiếu sắt ở bệnh nhân STM đã đƣợc nêu ra và có một số ý kiến khác nhau. Esbach và cộng sự (1970) đã chứng minh rằng ở bệnh nhân STM, quá trình hấp thu sắt ở ruột là bình thƣờng và có thể tăng theo nhu cầu cũng nhƣ ngƣời bình thƣờng. Đối với bệnh nhân STM đƣợc chạy thận nhân tạo có chu kỳ, việc điều trị thiếu máu do thiếu sắt có mục đích cung cấp sắt để điều chỉnh lại sự thiếu hụt HGB và làm đầy sắt dự trữ. Nhƣng trái lại, nguy cơ tích tụ quá nhiều sắt cũng là một vấn đề cần đƣợc quan tâm. ở những bệnh nhân này, cơ tim rất dễ bị tổn thƣơng vì sắt tập trung nhiều ở cơ tim. Tuy nhiên, khi đứng trƣớc một tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân STM, việc kiểm tra kho dự trữ sắt của bệnh nhân là rất cần thiết và cần đƣợc bổ sung trƣớc khi có chỉ định điều trị bằng rHu-EPO [6], [49]. 1.2.4. Vai trò của thận trong quá trình sinh hồng cầu. Năm 1906, hai nhà khoa học ngƣời Pháp là Carnot và De Flandre lần đầu tiên đề xuất ý kiến cho rằng tồn tại một yếu tố thể dịch kích thích quá trình tạo máu. Năm 1953, Eslev đã chứng minh đƣợc tác dụng kích thích sinh hồng cầu của huyết tƣơng ngƣời thiếu máu [32]. Năm 1957, Jacobson và cộng sự đã chứng minh rằng thận là cơ quan chính sản xuất nội tiết tố có tác dụng kích thích sản sinh hồng cầu. Năm 1960, Gallagher NJ và cộng sự đã chứng minh đƣợc rằng, ở cùng một mức độ thiếu máu, nồng độ EPO trong huyết thanh bệnh nhân STM thấp hơn ở bệnh nhân không có tình trạng tăng urê máu. Điều đó chứng tỏ rằng, thiếu máu trong STM là do chức năng nội tiết của thận bị suy giảm, EPO không đƣợc sản xuất đủ [24]. 12 Năm 1974, Eslev đã chứng minh đƣợc rằng thận là nơi cung cấp EPO cho cơ thể [19], [31], [32]. Năm 1977, Miyake và cộng sự tinh chế đƣợc EPO ngƣời. Năm 1986, Lai cùng đồng nghiệp mô tả cấu trúc phân tử của EPO ngƣời (rHu-EPO) [32]. EPO là một glycoprotein có trọng lƣợng phân tử là 34.000 dalton. EPO là một nội tiết tố có tác dụng biệt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu. Ngƣời trƣởng thành có 90 % EPO đƣợc sản xuất ở các tế bào quanh ống thận, 5-10 % đƣợc sản xuất ở các cơ quan khác nhƣ: gan, não, tinh hoàn, phổi và lách. Trong thời kỳ thai nhi, EPO đƣợc sản xuất chủ yếu tại gan [32], [33]. Thận điều hòa sản xuất EPO theo một cơ chế đáp ứng nghịch (cơ chế feedback) với lƣợng O2 cung cấp cho mô thận. Khi áp suất riêng phần của oxy tại nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO. Khi HCT giảm xuống dƣới 20% thì nồng độ EPO trong huyết thanh sẽ tăng lên 100 lần hoặc hơn. EPO sẽ đến gắn và hoạt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu (Erythroid progenitor cells) ở tủy xƣơng. Khi đó tủy xƣơng sẽ tăng sản xuất hồng cầu, từ đó làm tăng lƣợng O2 cung cấp cho các mô trong cơ thể. Khi đã đủ O2 cho các mô thì thận lại đáp ứng nghịch, giảm sản xuất EPO [6], [34] (Sơ đồ 1.1). EPO không đƣợc dự trữ trong thận cũng nhƣ trong cơ thể và cũng không có bằng chứng nào cho thấy tỷ lệ thải sạch hormon là một kiểm soát sinh lý. Điều này cho thấy bất kì sự thay đổi nào của nồng độ EPO trong huyết thanh đều là kết quả của sự thay đổi tƣơng ứng của quá trình sản xuất EPO của thận [31], [32]. 13 Thận thƣờng xuyên tổng hợp khoảng 2-3 IU/kg/ngày để duy trì nồng độ EPO trong huyết thanh từ 8-18 mIU/ml (tức là khoảng 1000-1500 IU/tuần) [31]. Tất cả những nguyên nhân gây thiếu oxy ở mô sẽ kích thích thận tăng cƣờng sản xuất EPO trong vòng vài phút hoặc vài giờ và đạt tốc độ tối đa trong 24 giờ. Trong quá trình sản sinh hồng cầu, EPO có những tác dụng chính sau [1], [10], [20]:  Biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu.  Tăng tốc độ cho quá trình sinh hồng cầu.  Kích thích tổng hợp HGB.  Tăng quá trình vận động của hồng cầu lƣới ra máu ngoại vi. Ngoài ra, EPO còn có vai trò quan trọng trong quá trình kích thích phát triển dòng tiểu cầu [14]. 90% EPO Androgen insulin   pO2 ở động mạch   ái lực với O2 của máu   Thyroid hormones (T3, T4)  14 Sơ đồ 1.1. Cơ chế feedback trong quá trình điều hòa sản sinh hồng cầu. 15 Trong quá trình sinh máu, tủy xƣơng có vai trò sản sinh các tế bào nguồn dòng hồng cầu BFU-E (Burst forming Units - Erythroid) và CFU-E (Colony forming Units - Erythroid). Dƣới sự tác động của EPO, các tế bào này biệt hóa thành các tiền nguyên hồng cầu (Proerythroblast) và tiếp tục quá trình biệt hóa để trở thành hồng cầu trƣởng thành [5], [34]. Hiện nay, cơ chế tác dụng của EPO chƣa đƣợc thống nhất. Tuy nhiên, ngƣời ta thấy EPO làm tăng HGB nhờ tác động lên các tế bào nguồn dòng hồng cầu nhƣ BFU-E và CFU-E… Ngoài ra EPO còn làm tăng tính thấm của tế bào với glucose, tăng cƣờng sao chép các gen của globin và các receptor của transferrin. Khi EPO đƣợc sản xuất với một lƣợng lớn thì quá trình sản sinh hồng cầu có thể tăng gấp 10 lần bình thƣờng. Đồng thời EPO làm tăng quá trình vận đồng hồng cầu lƣới ra máu ngoại vi [6], [7], [14]. Do bệnh nhân STM có tổn thƣơng nhu mô thận không hồi phục nên thận không còn đủ khả năng sản xuất đủ EPO nhƣ ngƣời bình thƣờng (2-3 IU/kg/ngày), dẫn đến sự suy giảm của quá trình biệt hóa dòng hồng cầu ở tủy xƣơng và hậu quả cuối cùng là bệnh nhân bị thiếu máu. Do đó nguyên nhân chính gây nên tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân STM là do thiếu EPO. Có thể nói rằng, thiếu máu là một triệu chứng hằng định ở bệnh nhân suy thận mạn [31], [32], [33]. 16 BFU-E mature Normoblasts (HGB ) BFU-E immature CFUGEMM Reticulocyte CFU-E Proerythroblast (globin mRNA ) Erythrocyte Sơ đồ 1.2. Vị trí tác động của EPO trong quá trình biệt hóa hồng cầu [14], [34]. Trong đó “ “ là vị trí tác động của EPO; CFU-GEMM (Colony forming Units - Granulocyte, Erythrocyte, Macrophage, Megakaryocyte) là tế bào gốc định hƣớng dòng tủy; BFU-E (Burst forming Units - Erythroid) và CFU-E (Colony forming Units - Erythroid) là tế bào nguồn dòng hồng cầu; HGB là hemoglobin. 17 1.3. Hậu quả của tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính. ở bệnh nhân suy thận mạn, tình trạng thiếu máu làm cho chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân giảm sút. Do số lƣợng hồng cầu giảm, lƣợng huyết sắc tố giảm dẫn đến lƣợng O2 đƣợc vận chuyển đến các mô giảm và các sản phẩm dƣ thừa, độc hại tích tụ quá nhiều trong cơ thể gây ức chế quá trình trao đổi O2 của hồng cầu [19], [31], [33]. Một số hậu quả của tình trạng thiếu máu nhƣ:  Mệt mỏi, lƣời vận động, khó thở ngay cả sau những hoạt động tối thiểu, giảm ngon miệng, chán ăn dẫn đến giảm cân, giảm sức đề kháng làm cho bệnh nhân dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn [9].  Giảm cƣơng dục ban đêm ở nam giới, gây rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới [16].  Suy giảm trí nhớ và khả năng tập trung làm ảnh hƣởng đến công việc [31], [32].  Thiếu O2 tới mô, cơ quan →? tim đáp ứng bằng cách tăng cung lƣợng dẫn đến hồi hộp, đánh trống ngực, đau thắt ngực, tăng huyết áp, suy tim…[19], [31]. Nhƣ vậy, thiếu máu có ảnh hƣởng rất lớn đến sức khỏe, đến sinh hoạt và công việc của bệnh nhân STM. Thêm vào đó, thiếu máu còn góp phần làm nặng thêm mức độ STM, nhiều trƣờng hợp thiếu máu nặng còn đe dọa đến tính mạng của bệnh nhân. 18 Chính vì vậy, các nhà thận học - huyết học - di truyền y học đã tập trung nghiên cứu giải pháp để điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM từ những năm 1950. Đến tháng 6 năm 1989, Erythropoietin ngƣời tái tổ hợp (rHuEPO) đã ra đời và thay thế đặc hiệu EPO nội sinh bị thiếu hụt ở bệnh nhân STM. Từ đó, việc điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM đã có những tiến bộ vƣợt bậc, với những ƣu điểm: làm chậm tiến triển của bệnh STM, giảm nguy cơ truyền máu với các yếu tố nhiễm trùng và nhiễm độc… Sau khi điều trị bằng rHu-EPO, chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân STM đã đƣợc cải thiện rõ rệt, đặc biệt là tình trạng tim mạch, khả năng gắng sức, chức năng não và khả năng nhận thức [7], [20], [26], [28], [34], [43]. 19 CHƢƠNG 2 Đối tƢợNG và phƣơng pháp nghiên cứu 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu. Đối tƣợng nghiên cứu gồm 104 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán là suy thận mạn và đƣợc điều trị lọc máu có chu kỳ tại khoa Thận lọc máu - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ tháng 12 năm 2010 đến tháng 4 năm 2011. 2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán.  Chẩn đoán STM: bệnh nhân đƣợc chẩn đoán là STM dựa vào tiền sử, bệnh sử, các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng:  Tiền sử bệnh thận - tiết niệu.  Biểu hiện thiếu máu.  Phù hoặc không.  Tăng huyết áp hoặc không.  Urê, creatinin, acid uric máu tăng.  Chẩn đoán giai đoạn STM  Dựa vào MLCT hoặc nồng độ creatinin máu theo Nguyễn Văn Xang [16]: 20 Bảng 2.1. Phân loại giai đoạn STM theo Nguyễn Văn Xang MLCT Creatinin máu (ml/phút/1,73m2) (mol/l) Thận bình thƣờng 120 70-106 STM giai đoạn I 60-41 <130 STM giai đoạn II 40-21 130-299 STM giai đoạn IIIa 20-11 300-499 STM giai đoạn IIIb 10-5 500-900 STM giai đoạn IV <5 >900 Giai đoạn STM  Dựa vào MLCT theo Hội Thận học Hoa Kỳ (2002) [16]: Bảng 2.2. Phân loại giai đoạn STM theo Hội Thận học Hoa Kỳ Giai đoạn STM MLCT (ml/phút/1,73m2) STM giai đoạn I 90-130 STM giai đoạn II 60-90 STM giai đoạn III 30-60 STM giai đoạn IV 15-30 STM giai đoạn V 0-15 2.1.2. Các chỉ số xét nghiệm trong nghiên cứu.  Huyết học:  Lƣợng huyết sắc tố (HGB).  Hematocrit (HCT).