Mô tả:
Bé quèc phßng
Häc viÖn qu©n y
NguyÔn träng ®iÖp
nGHI£N CøU bµo CHÕ VI£N NÐN diclofenac
T¸C DôNG KÐO DµI Tõ CèT T¸ DîC
hydroxy propyl methyl cellulse
(KHãA LUËN TèT NGHIÖP D¦îc sÜ ®¹i häc KHãA 1999 - 2005)
C¸n bé híng dÉn
Th.S: NguyÔn ThÞ V©n Khanh
D.S :Vò B×nh D¬ng
®Æt vÊn ®Ò
Chóng t«i tiÕn hµnh : “Nghiªn cøu bµo chÕ viªn
nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi tõ cèt t¸ dîc
Hydroxy Propyl Methyl Cellulose”.
Víi môc tiªu sau:
1 Bào chÕ vµ kh¶o s¸t ¶nh hëng cña mét sè t¸
dîc tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt tõ viªn
nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi.
2. §¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu chÊt lîng cña viªn
nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi bµo chÕ ra.
PhÇn 1.
Tæng quan tµi liÖu
1.1.Viªn nÐn t¸c dông kÐo dµi dïng qua ®êng tiªu hãa.
Kh¸i niÖm.
Thuèc TDKD lµ nh÷ng chÕ phÈm cã kh¶ n¨ng kÐo dµi qu¸ tr×nh gi¶i
phãng vµ hÊp thu dîc chÊt tõ d¹ng thuèc nh»m duy tr× nång ®é dîc
chÊt trong m¸u trong ph¹m vi ®iÒu trÞ mét kho¶ng thêi gian dµi.
¦u ®iÓm:
- Duy tr× ®îc nång ®é dîc chÊt trong m¸u trong ph¹m vi ®iÒu trÞ
mét thêi gian dµi
- N©ng cao SKD cña thuèc, n©ng cao hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ.
- Gi¶m sè lÇn dïng thuèc cho ngêi bÖnh, gi¶m c¸c t¸c dông phô.
- Gi¶m kÝch øng niªm m¹c d¹ dµy – ruét.
Nhîc ®iÓm:
- §ßi hái kü thuËt cao vµ trang thiÕt bÞ kü thuËt phøc t¹p.
- Cã Ýt dîc chÊt bµo chÕ ®îc díi d¹ng thuèc TDKD.
C¸c lo¹i hÖ cèt ®iÒu chÕ viªn nÐn TDKD dïng qua ®êng
tiªu ho¸ .
- HÖ cèt tr¬ khuÕch t¸n.
- HÖ cèt th©n níc vµ cèt s¬ níc ¨n mßn
M« h×nh gi¶i phãng dîc chÊt tõ d¹ng thuèc kÐo dµi
- M« h×nh ®éng häc bËc 0.
- M« h×nh Higuchi.
1.2. Diclofenac.
T¸c dông dîc lý.
Diclofenac lµ thuèc chèng viªm kh«ng steroid. Thuèc cã t¸c dông
chèng viªm, gi¶m ®au vµ h¹ sèt m¹nh, do nã øc chÕ m¹nh ho¹t
tÝnh cña cyclogenase.
ChØ ®Þnh:
-§iÒu trÞ viªm khíp m¹n, tho¸i hãa khíp m·n tÝnh.
-Viªm ®a khíp dang thÊp. §au cÊp vµ m¹n tÝnh.
PhÇn 2.
Ph¬ng ph¸p nghiªn cøu
ThiÕt kÕ CT
ban ®Çu
Bµo chÕ viªn nÐn
§¸nh gÝa kh¶ n¨ng
gi¶i phãng dîc chÊt
Lùa chän, thiÕt kÕ
c«ng thøc
§¸nh gi¸ c¸c chØ tiªu
chÊt lîng viªn nÐn
C«ng thøc ®a
lùa chän
2.1. Ph¬ng ph¸p bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac TDKD .
Ph¬ng ph¸p t¹o h¹t ít
T¸ dîc
Dîc chÊt
Trén bét kÐp
- S¸t
h¹t qua r©y 0.8mm.
-SÊy ë 500c- 600c,30-45 phót.
Khèi bét kÐp
T¹o h¹t Èm
H¹t Èm
- §êng kÝnh viªn 10mm.
- lùc nÐn 6-7kg.
SÊy h¹t
H¹t kh«
Trén t¸ dîc tr¬n
- Mçi mÎ bµo chÕ 200 viªn.
H¹t kh« + t¸ dîc tr¬n
DËp viªn
Viªn nÐn
2.2. Ph¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt cña
viªn nÐn Diclofenanc TDKD.
a. Ph¬ng ph¸p x©y dùng ®êng chuÈn
- Ghi phæ hÊp thô tö ngo¹i
- Pha Diclofenac chuẩn trong m«i trêng ®Öm (pH=6.8) ở c¸c nồng
độ:8mcg,12mcg,16mcg,20mcg , 24mcg sau đã đo quang ở bước
sãng 276nm. MÉu tr¾ng lµ dung dÞch ®Öm (pH=6.8).
b. Ph¬ng ph¸p ®o tèc ®é hoµ tan (USP 26):
TiÕn hµnh trªn m¸y thö ®é hoµ tan c¸nh khuÊy 6 cèc: Tèc ®é quay
50 vßng/phót; NhiÖt ®é: 370 C ± 0,50C; M«i trêng hoµ tan:
+M«i trêng acid (pH=1) trong 2 giê ®Çu.
+M«i trêng ®Öm (pH=6.8) trong 8 giê tiÕp theo.
Sau mçi giê lÊy 5ml mÉu ra ®o,dùa vµo ®êng chuÈn tÝnh ra phÇn
tr¨m Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian.
s
2.3.Ph¬ng ph¸p kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc bµo chÕ.
a. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña hÖ t¸ dîc HPMC víi Avicel, NaCMC,
Eudragit tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt.
B¶ng 1 – Thµnh phÇn t¸ dîc kh¶o s¸t
NaCMC
(mg)
CT
Diclofenac
Natri (mg)
HPMC
(mg)
Avicel (mg)
Eudragit
(mg)
1
100
150
50
2
100
150
-
50
-
3
100
150
-
-
50
-
C¨n cø lùa chän c«ng thøc t¸ dîc:
+M« h×nh ®éng häc bËc 0, m« h×nh Higuchi.
+So s¸nh víi viªn mÉu.
b. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña nång ®é t¸ dîc dÝnh PVP tíi kh¶ n¨ng gi¶i
phãng dîc chÊt
Sau khi ®· lùa chän ®îc c«ng thøc tõ c¸c kh¶o s¸t trªn, tiÕn hµnh
bµo chÕ vµ kh¶o s¸t ¶nh hëng cña PVP ë c¸c nång ®é kh¸c nhau lµ:
5%; 10%; 15%.
2.4. Ph¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu chÊt lîng cña
viªn nÐn TDKD.
Víi c«ng thøc ®· ®îc lùa chän, tiÕn hµnh bµo chÕ 3 mÎ, mçi
mÎ 1000 viªn. §¸nh gi¸ c¸c CTCL cña viªn nÐn víi c¸c néi dung
sau:
- H×nh thøc viªn (C¶m quan)
- §Þnh tÝnh; §Þnh lîng; §é ®ång ®Òu khèi lîng;
Lùc g©y vì viªn (Theo D§VN III ).
- §o tèc ®é hµo tan (Theo USP 26 )
2.5.Ph¬ng ph¸p ph©n tÝch kÕt qu¶ nghiªn cøu.
Sö dông phÇn mÒn Microsort Exel ®Ó tÝnh to¸n vµ sö lý sè liÖu.
PhÇn 3.
KÕt qu¶ nghiªn cøu
3.1. KÕt qu¶ x©y dùng ®êng chuÈn vµ ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng gi¶i
phãng dîc chÊt cña viªn mÉu.
a. KÕt qu¶ x©y dùng ®êng chuÈn
- KÕt qu¶ ghi phæ tö ngo¹i.
2.0
2.0
Abs
Abs
1.5
1.5
1.0
1.0
276.5
0.5
273.4
0.5
0.0
0.0
200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0
QUANG PHO
nm
200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0
DaoVanDon
nm
H×nh 1
H×nh 2
H×nh 1, 2 .Phæ tö ngo¹i cña Diclofenac ë m«i trêng acid pH=1 vµ ®Öm pH=6.8
- M«i trêng acid (pH=1) cã ®Ønh hÊp thô cùc ë bíc sãng 273nm.
- M«i trêng ®Öm (pH=6.8) cã ®Ønh hÊp thô cùc ®¹i ë bíc sãng
276nm.
- KÕt qu¶ x©y dùng ®êng chuÈn
B¶ng 2. Sù t¬ng quan gi÷a nång ®é vµ mËt ®é quang
cña Diclofenac.
Nång ®é
(mcg/ml)
MËt ®é
quang
1
1
8
0,2776
0.8
2
12
0,4039
3
16
0,5336
4
20
0,6715
5
24
0,8045
STT
y=0.03325 x = 0.006294
r = 0.9991
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
20
25
30
H×nh 3. §å thÞ biÓu thÞ mèi t¬ng quan gi÷a n«ng ®é vµ mËt ®é quang
NhËn xÐt: Trong m«i trêng hoµ tan mËt ®é quang tuyÕn tÝnh víi nång
®é Diclofenac ë bíc sãng 276nm. §êng chuÈn ®îc sö dông ®Ó
tÝnh % Diclofenac gi¶i phãng ra.
b. KÕt qña kh¶o s¸t qóa tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt cña viªn mÉu.
Viªn ®èi chiÕu: Dicloran SR 100mg-Lekar Pharma-Ên §é.
B¶ng 3. % Diclofenac gi¶i phãng cña viªn mÉu theo thêi gian
Thêi gian (giê)
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1,84
±081
3.57
±0.97
21.08
±1.03
34.83
±1.16
47.15
±2.09
58.45
±1.85
69.61
±2.91
83.60
±2.75
95.12
±1.61
99.8
±1.08
100
80
60
40
20
0
%
Di
clo
fe
na
c
gi¶
i
ph
ãn
0 g1
2
4.a
3
4
5
6
7
8
9
10
Thêi gian (giê) t
% Diclofenac gi¶i phãng
% Diclofenac gi¶i phãng
% Diclofenac
1
100
80
60
40
20
0
0
0.5
1
4b
1.5
2
2.5
3
Thêi gian (giê) t1/2
H×nh 4a,4b. §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng cña viªn mÉu theo thêi gian
NhËn xÐt: Trong m«i trêng ®Öm(pH=6.8) qu¸ tr×nh gi¶i phãng
Diclofenac cña viªn mÉu kh¸ ®Òu ®Æn vµ tuyÕn tÝnh theo m« h×nh
®éng häc bËc 0 vµ m« h×nh Higuchi.
3.2. KÕt qu¶ kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc.
3.2.1. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel, NaCMC,
Eudragid ®Õn qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt.
B¶ng 4. PhÇn tr¨m Diclofemac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ dîc kh¸c nhau theo thêi gian.
Thêi gian
PhÇn tr¨m Dilofenac gi¶i phãng (n=6)
t
t1/2
CT1
CT2
CT3
Viªn MÉu
1
1
1.12±0.89
1.23±1.02
1.12±1.51
1.65±0.81
2
1.411
2.33±1.19
2.45±1.30
2.25±1.23
3.57±0.97
3
1.732
10.36±1.33
8.04±1.49
5.26±1.17
21.08±1.03
4
2
16.02±1.45
11.06±2.32
7.89±1.85
34.83±1.16
5
2.236
21.52±2.13
16.11±2.34
11.24±1.93
47.15±2.09
6
2.449
31.27±1.69
24.36±1.61
17.16±1.74
58.45±1.85
7
2.646
36.13±2.01
32.08±1.43
21.95±2.01
69.61±2.91
8
2.828
42.59±1.75
36.23±2.23
26.18±2.53
83.06±2.75
9
3
49.74±2.13
39.56±1.93
28.53±1.96
95.12±1.61
10
3.162
53.27±2.41
45.35±1.62
32.25±1.42
99.80±1.08
r/t1/2
0.995
0.988
0.992
0.998
0.995
0.995
0.995
0.995
r/t
100
% Diclofenac gi¶i phãng
% Diclofenac gi¶i phãng
100
1
00
10 0
CT1
CT1
80
80
CT1
CT2
60
60
Viªn
Viªn MÉu
MÉu
CT3
CT2
CT2
CT3
CT3
80
60
Viªn MÉu
40
40
40
20
20
20
0
0
0
0
1
1
1
2
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
9
10
1
0
0
0
3
4
5
6
7
8
9
10
CT1
CT2
CT3
Viªn MÉu
80
60
40
20
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Thêi gian t (giê)
Thêi gian t
5.a
5.b
H×nh 5a,5b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian.
1/2(giê)
NhËn xÐt:
- CT1, CT2,CT3 ®Òu cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt rÊt chËm, sau 10 giê gi¶i
phãng díi 50% dîc chÊt. Do: tû lÖ HPMC cao (50%) vµ tû lÖ t¸ dîc phèi hîp thÊp
(16.7%), cèt tr¬ng në t¹o thµnh líp gel dµy lµm chËm qu¸ tr×nh hµo tan, khuyÕch t¸n
dîc chÊt .
- CT3 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt chËm nhÊt vµ rÊt khã s¸t h¹t nªn lo¹i bá.
- Lùa chän CT1, CT2 ®Ó tiÕp tôc kh¶o s¶t víi tû lÖ HPMC thËp h¬n vµ ®ång thêi
t¨ng tû lÖ Avicel, NaCMC trong cèt.
3.2.2. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel vµ
NaCMC tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt .
Híng kh¶o s¶t :
- Gi¶m tû lÖ HPMC tõ 50% xuèng 40%.
- T¨ng tû lÖ Avicel, NaCMC tõ 16.7% lªn 26.7%.
Bảng 5. Thành phÇn c«ng thøc cèt t¸ dîc HPMC víi Avicel vµ NaCMC.
CT
Diclofenac
(mg)
HPMC
(mg)
Avicel
(mg)
NaCMC
(mg)
4
100
120
80
-
5
100
120
-
80
t
1
t1/2
1
PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng
(n=6 )
CT4
1.25±0.43
CT5
1.41±0.37
Viªn MÉu
1.65±0.81
2
1.414
2.33±0.65
2.85±0.48
3.57±0.97
3
1.732
11.52±1.15
8.95±1.02
21.08±1.03
4
2
17.59±1.89
14.86±2.03
34.83±1.16
5
2.236
23.32±1.32
20.15±1.79
47.15±2.09
6
2.449
35.02±2.18
31.26±1.25
58.45±1.85
7
2.646
42.15±2.33
39.08±2.19
69.61±2.91
8
2.828
50.41±2.41
46.23±2.05
83.06±2.75
9
3
57.16±1.78
48.56±2.46
95.12±1.61
10
3.162
63.01±2.52
51.02±2.35
99.80±1.08
r/t1/2
0.993
0.989
0.998
0.995
0.985
0.995
r/t
% Diclofenac gi¶i phãng
Thêi
gian(Giê )
100
CT4
CT5
Viªn MÉu
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6.a
6
7
8
9 10
Thêi gian t (giê)
100
% Diclofenac gi¶i phãng
Bảng 6. PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c
cèt t¸ dîc HPMC víi Avicel vµ NaCMC
80
CT4
CT5
Viªn MÉu
60
40
20
0
0
0.5
1
1.5
6.b
2
2.5
3
Thêi gian t (giê)
H×nh 6a,6b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c cèt
t¸ dîc HPMC víi Avicel vµ NaCMC theo thêi gian
3.2.3. Kh¶o s¸t ¶nh cña tû lÖ gi÷a HPMC víi Avicel vµ
Lactose trong hÖ cèt tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt.
Híng kh¶o s¸t:
- Gi÷ nguyªn tû lÖ Avicel ( 26.7% )
- Gi¶m tû lÖ HPMC tõ 40% xuèng33.3% vµ 26.7%.
- Thªm Lactose víi tû lÖ 6.7% vµ 13.3% ®Ó t¹o thªm kªnh
khuyÕch t¸n.
Bảng 7. Thành phÇn c«ng thøc cèt t¸ víi tû lÖ t¸ dîc HPMC vµ lactose kh¸c nhau.
CT
Diclofenac (mg)
HPMC (mg)
Avicel (mg)
Lactose (mg)
4
100
120
80
-
6
100
100
80
20
7
100
80
80
40
- Xem thêm -