Tài liệu đề tài đánh giá kết quả phẫu thuật cắt gan điều trị uttbg đơn độc, lớn hơn 5 cm

MỞ ĐẦU Tại Việt Nam, ung thư tế bào gan (UTTBG) là bệnh ác tính có tỉ lệ tử vong đứng hàng đầu [3],[33] và đa số bệnh nhân nhập viện trong giai đoạn trễ khi kích thước khối u lớn [1],[6],[8]. Nhiều nghiên cứu cho thấy UTTBG lớn hơn 5 cm làm tăng tỉ lệ tái phát, nên thời gian sống còn sau điều trị rất thấp [1],[74]. Vấn đề điều trị những trường hợp khối u có kích thước lớn hiện chưa thống nhất giữa các phác đồ trên thế giới. Theo phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG của Hiệp hội Ung thư gan Barcelona 2010 [62], khi khối u có kích thước hơn 5 cm được khuyến cáo điều trị bằng phương pháp sử dụng hoá chất tại chỗ và tắc mạch nuôi khối u (TACE). Tuy nhiên, nhiều báo cáo cho thấy kết quả sau điều trị không khả quan, chỉ 20-40% bệnh nhân sống thêm 3 năm [53],[54],[62]. Do đó, vài tác giả châu Âu vẫn tiến hành phẫu thuật cắt gan nhằm cải thiện thời gian sống còn và đã đạt được những kết quả khả quan. So với TACE, phẫu thuật cắt gan là phương pháp điều trị UTTBG triệt để hơn. Thực vậy, tỉ lệ sống có thể đạt được trên 50% sau 3 năm phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm [15],[76]. Vì vậy, chỉ định cắt gan điều trị UTTBG với u đơn độc, lớn hơn 5 cm được mở rộng trong phác đồ điều trị của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Á - Thái Bình Dương (APASL) 2010 [65] và phác đồ thực hành lâm sàng Ung thư gan tại Tokyo - Nhật Bản 2013 [48],[56]. Hiện nay, mặc dù phẫu thuật cắt gan đạt được nhiều bước tiến bộ trên thế giới, nhưng những kết quả mà phẫu thuật đem lại vẫn còn hạn chế. Khi phẫu thuật những trường hợp UTTBG có kích thước lớn, cần phải lấy nhiều nhu mô gan, vì vậy ảnh hưởng đến chức năng gan sau phẫu thuật. Bên cạnh đó, tỉ lệ tái phát cao sau phẫu thuật những trường hợp khối u có kích thước lớn làm giảm thời gian sống không bệnh của bệnh nhân sau điều trị. Nhiều nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ tái phát sau 3 năm phẫu thuật với u lớn hơn 5 cm trên 50% [15],[24],[51], và tăng trên 70% đối với u lớn hơn 10 cm [13],[84]. 1 Đa số các trường hợp UTTBG tại Việt Nam được phát hiện ở gian đoạn trễ. Phẫu thuật là phương pháp điều trị mang tính chất triệt để được sử dụng phổ biến. Như vậy, phẫu thuật điều trị UTTBG có kích thước lớn đạt được những kết quả như thế nào? mức độ an toàn khi áp dụng và tỉ lệ tái phát cùng thời gian sống thêm được cải thiện ra sao? Đó là những lý do thúc đẩy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm”. 2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỉ lệ tai biến, biến chứng và tử vong sau phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm. 2. Xác định tỉ lệ tái phát và tỉ lệ sống còn sau phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm. 3. Xác định một số yếu tố liên quan đến tái phát sau phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TÌNH HÌNH UNG THƯ TẾ BÀO GAN. Ung thư tế bào gan (UTTBG) là loại ung thư phổ biến trên toàn thế giới, đồng thời là một bệnh mang tính khu vực rõ nét [6]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới GLOBOCAN 2012 [33] và Nguyễn Chấn Hùng [3], UTTBG là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư trên thế giới, với tỉ lệ mới mắc cao hầu như ở các nước vùng Đông Nam Á [33] và đứng hàng đầu trong các loại ung thư thường gặp tại Việt Nam [3]. Tuổi trung bình phát hiện UTTBG tại Châu Á khoảng 50 tuổi. Bệnh ở nam giới gấp hai lần so với nữ giới [33]. Nguyên nhân do nam giới có nhiều yếu tố nguy cơ hơn như tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan (VRVG) B cao hơn nữ giới, uống rượu nhiều [21],[33] và sự nhạy cảm khối u với Androgen [55]. Trên 50% bệnh nhân UTTBG tại Việt Nam đến khám và điều trị ở giai đoạn ung thư đã tiến triển khi u có kích thước lớn hơn 5 cm [1],[6],[8],[23]. Nguyên nhân do bệnh thường diễn tiến âm thầm cho đến khi biểu hiện rầm rộ thì bệnh đã vào giai đoạn trễ, và đa số chỉ được điều trị nâng đỡ với tỉ lệ sống còn thấp. 1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TẾ BÀO GAN. Hiện nay, UTTBG được chẩn đoán xác định nhờ các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp điện toán dùng chất tương phản hay chụp cộng hưởng từ vùng bụng, sinh thiết gan, và cùng với sự gia tăng nồng độ chất chỉ điểm UTTBG như Alpha-fetoprotein (AFP) trong máu. Trên thế giới, phác đồ chẩn đoán theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ được sử dụng nhiều nhất trong hướng dẫn chẩn đoán UTTBG [22] 4 U GAN < 1 cm > 1 cm Siêu âm lại sau 3 tháng Chụp cắt lớp điện toán động học đa lớp cắt 4 thì/cộng hưởng từ động học có chất tương phản U phát triển/ thay đổi thuộc tính Ổn định Bắt thuốc thì động mạch VÀ thải thuốc thì tĩnh mạch hay thì muộn Khảo sát tùy thuộc kích thước Phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác (Cắt lớp điện toán hoặc cộng hưởng từ) Có Bắt thuốc thì động mạch VÀ thải thuốc thì tĩnh mạch hay thì muộn HCC Không Sinh thiết Không Có Sơ đồ 1.1. Phác đồ hướng dẫn chẩn đoán UTTBG theo AASLD 2010 [22]. 1.3. GIAI ĐOẠN UNG THƯ TẾ BÀO GAN. Những yếu tố chính trong tiên lượng và điều trị UTTBG bao gồm chức năng gan, giai đoạn ung thư và tình trạng thể chất bệnh nhân. Hầu hết UTTBG phát triển trên nền gan xơ, do đó chức năng gan là yếu tố quan trọng ngang bằng hoặc thậm chí quan trọng hơn giai đoạn ung thư [35]. 5 Có nhiều bảng phân loại UTTBG trên thế giới như bảng phân loại của tác giả Okuda, Hiệp hội Ung thư gan Barcelona (BCLC), phân loại TNM hay chương trình ung thư gan nước Ý (CLIP).v.v...Tuy nhiên, chỉ duy nhất bảng phân loại theo Hiệp hội Ung thư gan Barcelona bao gồm đầy đủ ba yếu tổ kể trên [35]. Trước khi đưa ra phương pháp điều trị, bệnh nhân cần được đánh giá tình trạng thể chất theo bảng phân loại của Hiệp hội Ung thư châu Âu (ECOG), hiện nay được sử dụng rộng rãi bởi các nhà ung thư học trên thế giới [64]. Bảng 1.1. Phân loại tình trạng thể chất bệnh nhân theo ECOG [64]. Điểm Tình trạng thể chất 0 Hoạt động đầy đủ, cuộc sống bình thường, không có triệu chứng. 1 Một ít triệu chứng, có thể hoạt động thể lực nhẹ, đi lại bình thường. Có khả năng tự chăm sóc bản thân nhưng không thể hoạt động thể lực nặng, 2 nằm tại giường dưới 50% thời gian. 3 Tự chăm sóc bản thân bị giới hạn, nằm tại giường trên 50% thời gian. 4 Không thể tự chăm sóc bản thân, nằm tại giường hoàn toàn. 5 Chết. Tiếp theo, giai đoạn UTTBG được phân chia theo bảng phân loại của Hiệp hội Ung thư gan Barcelona, dựa trên tình trạng khối u, chức năng gan và tình trạng thể chất của bệnh nhân, đồng thời đưa ra phương pháp điều trị tương ứng từng giai đoạn. 6 Bảng 1.2. Phân loại chi tiết giai đoạn UTTBG theo BCLC [62]. Giai đoạn BCLC PS(*) Đặc điểm u Chức năng gan Hướng điều trị ALTMC bình thường. 0: Rất sớm 0 Đơn độc < 2 cm Bilirubin máu bình thường. ALTMC bình thường. A1 A2 0 0 Đơn độc < 5 cm Đơn độc < 5 cm A: Sớm A3 A4 0 Đơn độc < 5 cm 0 Số u ≤ 3 và u < 3 cm Phẫu thuật. Phẫu thuật. Bilirubin máu bình thường. RFA. Tăng ALTMC. Phẫu thuật. Bilirubin máu bình thường. RFA. Ghép gan. ALTMC bình thường. RFA. Tăng bilirubin máu. Ghép gan. Ghép gan. Child-Pugh A-B. Tắc mạch nuôi khối u. U đơn độc ≥ 5 cm B: Trung gian 0 Số u > 3, hoặc 2-3 u, ít nhất 1 u ≥ 3 cm Child-Pugh A-B. Tắc mạch nuôi khối u. C: Tiến triển 1-2 Xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoài gan Child-Pugh A-B. Sorafenib. D: Cuối 3-4 U bất kỳ số lượng và kích thước. Child-Pugh C. Điều trị nâng đỡ. (*) PS: năng lực hoạt động thể lực, theo phân loại của ECOG. 7 Như vậy, theo bảng phân loại BCLC, UTTBG đơn độc và kích thước lớn hơn 5 cm, với chức năng gan Child-Pugh A hoặc B, thuộc giai đoạn trung gian hay nhóm BCLC B. 1.4. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TẾ BÀO GAN. Hiện nay trên thế giới áp dụng hai phác đồ điều trị UTTBG: - Phác đồ hướng dẫn điều trị theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Á Thái Bình Dương (APASL): UNG THƯ TẾ BÀO GAN Di căn ngoài gan Thuyên tắc TMC nhánh chính Khối u khu trú tại gan TMC nhánh chính còn nguyên vẹn Có thể cắt gan Child A / B Sorafenib hay Liệu pháp toàn thân Có Không Cắt gan/ RFA (u < 3 cm) Khối u đơn độc ≤ 5 cm ≤ 3 u ≤ 3 cm Chưa xâm lấn tĩnh mạch Child A Hủy u tại chỗ Child B Child C Khối u > 5 cm >3u Xâm lấn tĩnh mạch gan hay TMC Child C Child A / B Ghép gan TACE Child C Điều trị nâng đỡ Sơ đồ 1.2. Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo APASL 2010 [65]. 8 - Phác đồ hướng dẫn điều trị theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD), dựa trên bảng phân loại UTTBG theo BCLC 2010: UNG THƯ TẾ BÀO GAN Giai đoạn A - C PS 0-2, Child-Pugh A-B Giai đoạn 0 PS 0, Child-Pugh A GĐ rất sớm (0) GĐ sớm (A) Một u < 2 cm 1 hoặc 3 u < 3 cm PS 0 GĐ trung gian (B) Nhiều u, PS 0 Giai đoạn D PS > 2, Child-Pugh C GĐ tiến triển (C) Xâm lấn TMC N1, M1, PS 1-2 GĐ cuối (D) Ba u ≤ 3 cm Một u ALTMC/Bilirubin Tăng Bệnh kết hợp Bình thường Không Có CẮT GAN GHÉP GAN RFA ĐIỀU TRỊ TRIỆT ĐỂ SORAFENIB BBB ĐIỀU TRỊ TẠM BỢ TACE ĐIỀU TRỊ NÂNG ĐỠ Sơ đồ 1.3. Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo AASLD 2010 [22]. Dựa trên phác đồ điều trị của APASL và AASLD, phẫu thuật cắt gan được lựa chọn điều trị bệnh nhân có u đơn độc nếu u còn khu trú tại gan, chưa xâm lấn tĩnh mạch cửa và chức năng gan Child-Pugh A-B. 9 Bên cạnh đó, trong phác đồ thực hành lâm sàng Ung thư gan - Nhật Bản 2013, phương pháp cắt gan cũng được chỉ định cho những trường hợp UTTBG tương tự [48],[56]: UNG THƯ TẾ BÀO GAN a MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG GAN SỐ LƯỢNG U A B ĐIỀU TRỊ 2-3u 1u KÍCH THƯỚC U ≤ 3 cm CẮT GAN RFA b C ≥4u ≤ 3 cm > 3 cm CẮT GAN CẮT GAN RFA TACE 1–3u TACE HAIC GHÉP GAN ≥4u c ĐIỀU TRỊ NÂNG ĐỠ (a) Những trường hợp UTTBG xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoài gan không áp dụng phác đồ này, (b) RFA được chỉ định khi chức năng gan Child B và nhỏ hơn 2 cm, (c) nếu có 1 u, đường kính u nhỏ hơn 5 cm. Sơ đồ 1.4. Phác đồ thực hành lâm sàng Ung thư gan - Nhật Bản 2013 [48]. Vì phẫu thuật là phương pháp điều trị UTTBG triệt để và đem lại kết quả khả quan hơn TACE đối với các trường hợp UTTBG có kích thước khối u lớn hơn 5 cm [76],[81], nên tại châu Á, phác đồ APASL [65] và Nhật Bản [48] khuyến cáo phương pháp cắt gan nên được cân nhắc điều trị các trường hợp UTTBG còn khả năng phẫu thuật được. Như vậy, vai trò của phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc và có kích thước lớn hơn 5cm tại Việt Nam như thế nào? 10 UTTBG NGUYÊN PHÁT Khối u không cắt được Không có di căn Không có TALTMC Khối u cắt được Không có di căn Không có TALTMC ≤ 3 u, ≤ 3 cm 1 u ≤ 5 cm Bất kể kích thước PST 0-1 Child A,B Cắt gan ≤ 3 u, ≤ 3 cm 1 u ≤ 5 cm Child B Dễ tiếp cận Có bệnh lý đi kèm* Child C RFA Xem xét khả năng ghép gan Khối u bất kể kích thước Huyết khối tĩnh mạch cửa N1,M1 Nhiều u rải rác trong gan PST 0-2 Child A/B Child B TACE PST > 2 Child C PST 1-2 Child A/B Sorafenib Giai đoạn cuối Điều trị triệu chứng * Bệnh lý đi kèm có nguy cơ cao khi phẫu thuật Sơ đồ 1.5. Phác đồ điều trị UTTBG - Bộ Y tế Việt Nam 2012 [12]. Trong phác đồ điều trị UTTBG tại Việt Nam, chỉ định phẫu thuật cắt gan tương tự như APASL và phác đồ thực hành lâm sàng Ung thư gan - Nhật Bản đối với các trường hợp khối u còn cắt được, bất kể kích thước, chưa di căn và chức năng gan còn tốt. Như vậy, mức độ an toàn, tỉ lệ tái phát và tỉ lệ sống còn sau phẫu thuật tại Việt Nam so với kết quả nghiên cứu trên thế giới như thế nào? 11 1.5. CÁC TAI BIẾN, BIẾN CHỨNG SỚM VÀ TỈ LỆ TỬ VONG CỦA PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TẾ BÀO GAN ĐƠN ĐỘC, LỚN HƠN 5 CM. Hiện nay, mặc dù phẫu thuật cắt gan đạt được nhiều bước tiến bộ trên thế giới, tuy nhiên, những kết quả mà phẫu thuật đem lại vẫn còn hạn chế do những tai biến và biến chứng sau điều trị. Các tai biến thường gặp trong phẫu thuật: - Chảy máu trong phẫu thuật phải truyền máu [8],[24],[32],[51],[77]. - Rách cơ hoành [8]. Trong đó, chảy máu trong phẫu thuật phải truyền máu là tai biến thường gặp nhất (12-40%) [24],[32],[51],[77], tương tự với kết quả nghiên cứu của Văn Tần là 24,5% [8] và Đoàn Hữu Nam là 27,2% [6]. Bên cạnh đó, Văn Tần báo cáo tai biến rách cơ hoành trong phẫu tích (1,32%) [8]. Các biến chứng sớm thường gặp sau phẫu thuật: - Xuất huyết ổ bụng sau phẫu thuật [6],[8],[15],[24],[42],[77]. - Suy gan [8],[24],[42],[51],[77]. - Báng bụng [8],[15],[24],[32],[42],[51]. - Rò mật sau phẫu thuật [8],[15],[32],[42],[81]. - Viêm phổi [8],[42],[51],[81]. - Tràn dịch màng phổi [8],[15],[27],[42]. - Tràn khí màng phổi [15],[29],[77]. - Xuất huyết do loét đường tiêu hoá [15],[42],[77]. - Nhiễm trùng vết mổ [8],[15],[24],[42]. 12 - Nhiễm trùng ổ bụng [6],[8],[27]. - Suy thận [15]. Biến chứng sau phẫu thuật thường gặp nhất trong các nghiên cứu thế giới là tràn dịch màng phổi (37%) [27],[29],[42], báng bụng (30,5%) [24], rò mật (25%) [32], nhiễm trùng vết mổ (13%) [77], và viêm phổi (7%) [15],[51],[81]. Trong khi đó, kết quả nghiên cứu của Văn Tần [8] cho thấy nhiễm trùng vết mổ (8,6%), báng bụng (5,3%) và suy gan (4,6%) là biến chứng thường gặp sau phẫu thuật cắt gan. Bệnh nhân phải can thiệp phẫu thuật lại chiếm 1,5%, nguyên nhân chủ yếu là chảy máu (0,8-1%) [27],[42]. So với kết quả tác giả Văn Tần, tỉ lệ này là 2,6% do chảy máu và rò dịch báng sau phẫu thuật [8]. Tỉ lệ tử vong trong 30 ngày sau phẫu thuật là 0-5,5%, chủ yếu do suy gan và chảy máu [15],[29],[42],[46],[51],[76],[77], tương tự với kết quả trong nghiên cứu của Văn Tần là 3%, nguyên nhân chủ yếu do suy gan, suy đa tạng và chảy máu sau phẫu thuật [8]. 1.6. TỈ LỆ TÁI PHÁT SAU PHẪU THUẬT CẮT GAN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TẾ BÀO GAN ĐƠN ĐỘC, LỚN HƠN 5 CM. Tại Việt Nam, vài nghiên cứu cho thấy khoảng 50-70% trường hợp UTTBG có kích thước lớn hơn 5 cm được phẫu thuật [1],[6],[8], tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đưa ra kết quả phẫu thuật những trường hợp u đơn độc và lớn hơn 5 cm: - Trong nghiên cứu của Đoàn Hữu Nam (2005) trong 10 năm (1995 - 2005) đã phẫu thuật 411 trường hợp UTTBG, 71,3% có kích thước u lớn hơn 5 cm. Tuy nhiên, tác giả không đưa ra tỉ lệ tái phát và tỉ lệ sống còn cho nhóm UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm [6]. - Trong nghiên cứu của Nguyễn Đại Bình (2006) trong 2 năm (2004 - 2006) đã điều trị 128 trường hợp UTTBG, trong đó 77,3% có kích thước u lớn hơn 6 cm, tuy nhiên, chỉ có 18 trường hợp phẫu thuật, tỉ lệ sống còn sau 2 năm là 37,5%. 13 Nghiên cứu này chưa phân nhóm và không đưa ra tỉ lệ tái phát và tỉ lệ sống còn cho các trường hợp UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm [1]. - Trong nghiên cứu của Văn Tần (2014) trong 4 năm (2006 - 2010), đã phẫu thuật 143 bệnh nhân UTTBG, 50% có kích thước u lớn hơn 5 cm. Tuy nhiên, tác giả không đưa ra tỉ lệ tái phát và sống còn [8]. Theo nhiều tác giả trên thế giới, tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG với u đơn độc, lớn hơn 5 cm hiện còn khá cao và thay đổi trong từng nghiên cứu: - Kết quả nghiên cứu của Capussotti cho thấy UTTBG kích thước lớn hơn 5 cm được phẫu thuật cắt gan có tỉ lệ tái phát sau 3 năm là 52% [24]. Tỉ lệ này thấp hơn trong nghiên cứu đa trung tâm của Kelvin là 62% [15], Delis là 71% [29], và Cheng là 75% [28]. Trong đó, tỉ lệ tái phát trong gan là 44% và di căn ngoài gan là 30% [29]. - Trong nghiên cứu của Liau, tỉ lệ tái phát sau 3 năm của nhóm bệnh nhân UTTBG có kích thước u nhỏ hơn 10 cm là 62%, không khác biệt so với u lớn hơn 10 cm, là 50% (p = 0,6) [51]. Kết quả tương tự với nghiên cứu của Keun, tỉ lệ tái phát sau 3 năm ở nhóm có kích thước nhỏ hơn 10 cm là 72%, so với nhóm có kích thước u lớn hơn 10 cm là 70% (p = 0,348) [45]. - Đối với các trường hợp UTTBG có kích thước u trên 10 cm được phẫu thuật, nghiên cứu của Mok cho thấy tỉ lệ tái phát trong gan sau điều trị tại thời điểm 1 năm là 71,7% và di căn ngoài gan là 43,4% so với nhóm không phẫu thuật là 73,3% và 18,7% (p > 0,05) [84]. Trong nghiên cứu của Allemann, tỉ lệ tái phát sau 3 năm là 70% [13]. Tỉ lệ này thấp hơn kết quả của Kim là 81,2% [46]. Như vậy, tỉ lệ tái phát sau 3 năm phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG đơn độc lớn hơn 5 cm trên thế giới khá cao từ 41% đến 81% [13],[29],[39],[45],[46],[51] với tái phát trong như mô gan chiếm 25% đến 47% [29],[59], và di căn ngoài gan từ 14 30% đến 43,4% [29],[84]. Bên cạnh đó, một vài nghiên cứu cho rằng không có sự khác biệt về tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật giữa nhóm có kích thước u nhỏ hơn 10 cm so với u lớn hơn 10 cm (p > 0,05) [13],[45],[51]. 1.7. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN SỰ TÁI PHÁT SAU PHẪU THUẬT. Hiện nay, tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê về các yếu tố liên quan sau 3 năm điều trị phẫu thuật UTTBG đơn độc, lớn hơn 5 cm. Dựa trên kết quả các nghiên cứu thế giới và Việt Nam, chúng tôi chọn ra và đánh giá các yếu tố liên quan đến tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật cắt gan như sau: Các đặc điểm của khối u liên quan đến sự tái phát sau phẫu thuật: - Kích thước u [1],[9],[11],[45],[51]. - U có vỏ bao hay không [9],[11],[28],[76]. - Độ biệt hóa của UTTBG [9],[11],[28],[29]. - Diện cắt [9],[11],[28],[45]. - U vỡ trước phẫu thuật [16],[52],[58],[78]. - Xâm lấn mạch máu [9],[11],[29],[46]. - Giai đoạn UTTBG theo BCLC [22],[62]. Các đặc điểm ngoài khối u liên quan đến sự tái phát sau phẫu thuật: - Phương pháp cắt gan theo GP [9],[25],[39]. - Chảy máu trong phẫu thuật [51]. - Chức năng gan [9],[11],[14],[63],[70]. - Nồng độ AFP trong máu [9],[11],[28]. 1.7.1. Liên quan giữa kích thước u và sự tái phát Nguyễn Đại Bình [1] cho thấy trong phân tích đơn biến và đa biến, kích thước u là yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát và sống còn (p = 0,003). Zhong 15 [81] và Liau [51] cũng kết luận rằng kích thước u lớn là yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát (p < 0,05). Tanaka [74] cho thấy trong kết quả phân tích đa trung tâm, kích thước u lớn hơn 5 cm là yếu tố tiên lượng xấu (p < 0,0001). Đối với các trường hợp UTTBG lớn hơn 5 cm, các tác giả chia thành hai nhóm với ngưỡng kích thước u 10 cm để so sánh tỉ lệ tái phát sau điều trị. Tuy nhiên chưa có sự thống nhất về kết quả của các nghiên cứu. - Nghiên cứu của Capussotti [24] và Raoul [71] kết luận kích thước u lớn hơn 10 cm là yếu tố quan trọng liên quan đến tỉ lệ tái phát (p < 0,05). - Ngược lại, Liau [51] cho rằng không có sự khác biệt giữa tỉ lệ tái phát và sống còn giữa 2 nhóm u có kích thước lớn hơn 10 cm và u nhỏ hơn 10 cm (p = 0,6). Như vậy, tỉ lệ tái phát của nhóm u lớn hơn 10 cm có cao hơn nhóm u nhỏ hơn 10 cm hay không vẫn còn là vấn đề tranh cãi. 1.7.2. Liên quan giữa vỏ bao u và sự tái phát. UTTBG thường có một vỏ bao sợi, mà sự hiện diện của nó là một bằng chứng giúp chẩn đoán trên hình ảnh học, đặc biệt trong siêu âm. Vỏ bao được thấy ở 70% các khối u có kích thước trên 5cm [47]. Phan Văn Thái [9] kết luận vỏ bao u là yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống không bệnh sau 1 năm phẫu thuật (p = 0,045). Tương tự với nghiên cứu của Ercolani [31] khi phân tích đơn biến cho rằng u có vỏ bao làm giảm nguy cơ tái phát (p < 0,05). Bên cạnh đó, Belghiti [20] cho rằng tỉ lệ tái phát của u có vỏ bao có xu hướng thấp hơn u không có vỏ bao, tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Ngược lại, nghiên cứu của Fuster [36] và Ouchi [66] cho thấy u không có vỏ bao không ảnh hưởng đến thời gian sống còn và tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật. Như vậy, sự ảnh hưởng đến tái phát sau điều trị của yếu tố vỏ bao u vẫn chưa được thống nhất. 16 1.7.3. Liên quan giữa tình trạng xâm lấn mạch máu của u và sự tái phát Figueras [34] và Bruix [23] cho rằng kích thước u lớn trên 5 cm làm tăng nguy cơ u xâm lấn mạch máu. Pawlik [67] kết luận rằng nguy cơ u xâm lấn mạch máu phụ thuộc vào kích thước khối u (u ≤ 3 cm, 25% trường hợp u xâm lấn mạch máu; lần lượt, 3 < u ≤ 5 cm, 40%; 5 < u ≤ 6,5 cm, 55%; u > 6,5 cm, 63%) (p < 0,005). Imamura [42], Liau [51] và Pawlik [67] kết luận u xâm lấn mạch máu là yếu tố tiên lượng xấu (p < 0,05). Tương tự, Delis [29] kết luận u xâm lấn mạch máu trong phần gan bị cắt là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát. Các kết quả nghiên cứu trên cho thấy tình trạng xâm lấn mạch máu của u là yếu tố ảnh hưởng quan trọng ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật. 1.7.4. Liên quan giữa độ biệt hóa u và sự tái phát Khi kích thước khối u tăng dần, UTTBG thường có nhiều thay đổi về mô học. UTTBG biệt hoá tốt thường thấy ở những u giai đoạn sớm với kích thước nhỏ hơn 3 cm. Đối với u trên 5cm, rất ít trường hợp biệt hoá tốt, và khi u lớn hơn 10cm, đa số trường hợp biệt hoá kém [47]. Tanaka [74] cho rằng độ biệt hoá là yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát. Shen [72] khi phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng bệnh, cho thấy độ biệt hoá kém là yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống còn sau điều trị. Tương tự, trong nghiên cứu của Han [38] cho thấy thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ của nhóm biệt hoá vừa cao hơn nhóm biệt hoá kém (p < 0,05). 1.7.5. Liên quan giữa tình trạng u vỡ trước phẫu thuật và sự tái phát Tại châu Á, tỉ lệ UTTBG vỡ khá cao, từ 14,5% đến 26%, so với châu Âu từ 2% đến 7%. Tỉ lệ u vỡ trước phẫu thuật tăng theo kích thước và làm giảm thời gian sống còn của bệnh nhân do nguy cơ lan tràn tế bào ung thư trong ổ bụng [78]. 17 Tương tự, nghiên cứu Zhu [82] cho thấy kích thước u lớn hơn 5 cm tăng nguy vỡ u (p < 0,001) và tăng tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật cắt gan (p < 0,001). Tuy nhiên, nghiên cứu trên 119 trường hợp UTTBG vỡ của Lee [16] cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật cắt gan của nhóm u gan vỡ trước phẫu thuật so với nhóm u gan chưa vỡ (p = 0,632). Như vậy, UTTBG vỡ trước phẫu thuật có ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật hay không là vấn đề cần được đánh giá. 1.7.6. Liên quan giữa nồng độ AFP trong máu và sự tái phát AFP là một trong những chất đánh dấu ung thư thường dùng chẩn đoán và theo dõi sau điều trị UTTBG. Nồng độ AFP trong máu trên 200 ng/ml là một yếu tố nghi ngờ ung thư [49]. Figueras [34], Raoul [71] và Pawlik [68] kết luận nồng độ AFP trong máu lớn hơn 300 ng/ml là yếu tố tiên lượng độc lập tỉ lệ tái phát (p < 0,05). Tương tự, Chen [26] cho rằng nồng độ AFP trong máu càng cao thì tái phát xảy ra càng sớm. Tuy nhiên, Delis [29] cho rằng nồng độ AFP cao trong máu không dự đoán được tỉ lệ tái phát (p > 0,05). Kết quả của Nguyễn Đại Bình [1] và Phan Văn Thái [9] cũng cho kết quả tương tự (lần lượt p = 0,99 và p = 0,067). 1.7.7. Liên quan giữa mức độ xơ gan và sự tái phát Theo Portolani [70], mức độ xơ gan liên quan đến tỉ lệ tái phát sau phẫu thuật cắt gan và chỉ có xơ gan liên quan đến tỉ lệ tái phát muộn khi so sánh với các yếu tố khác như u xâm lấn mạch máu hay viêm gan mạn tính. Trong nghiên cứu đa trung tâm của Poon [69] cho rằng xơ gan là yếu tố liên quan độc lập và duy nhất đối với tái phát sau 1 năm, đặc biệt các trường hợp xơ gan do VRVG C có tỉ lệ tái phát cao hơn VRVG B. 18 Bên cạnh đó, Ikeda [14] kết luận xơ gan là nguyên nhân chủ yếu liên quan đến tái phát nguồn gốc từ sang thương mới. Tương tự, Lin [18] cho rằng nồng độ albumin thấp trong xơ gan là yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát (p < 0,0001). 1.7.8. Liên quan giữa phương pháp cắt gan theo giải phẫu và sự tái phát Một trong những thể tái phát chính của UTTBG là di căn trong gan do UTTBG có khuynh hướng xâm lấn tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan, đặc biệt khi kích thước u càng lớn [39],[61],[67],[68]. Chính điều đó đã ảnh hưởng rất lớn đến tỉ lệ sống còn và tỉ lệ tái phát của bệnh nhân sau phẫu thuật. Makuuchi [57] đã đưa ra phương pháp cắt gan theo GP lấy trọn phân thuỳ hay hạ phân thuỳ (HPT) gan chứa u cùng với tĩnh mạch cửa và các nhánh, nhằm mục đích loại bỏ hết tất cả các tổn thương di căn trong gan. Trên thế giới có nhiều nghiên cứu so sánh giữa phẫu thuật cắt gan theo GP và không theo GP: - Trong nghiên cứu của Hasegawa [39] cho thấy cắt gan theo GP giúp tăng tỉ lệ sống còn sau 3 năm điều trị phẫu thuật cao hơn cắt gan không theo GP, lần lượt là 84% so với 66% (p = 0,01). - Bên cạnh đó, Ziparo [83] cho rằng tỉ lệ tái phát sau cắt gan theo GP thấp hơn cắt gan không theo GP (p < 0,05). - Tuy nhiên, Tanaka [73] và Cheng [28] kết luận cắt gan theo GP không ảnh hưởng tỉ lệ tái phát (p > 0,05). Tương tự, Phan Văn Thái [9] cho thấy không có sự liên quan giữa cắt gan theo GP và sự tái phát ở nhóm UTTBG giai đoạn sớm (giai đoạn BCLC 0-A) (p = 0,7) và giai đoạn trễ (giai đoạn BCLC B-C) (p = 0,09). Như vậy, sự ảnh hưởng của phương pháp cắt gan theo GP đến tỉ lệ tái phát trong các nghiên cứu vẫn chưa thống nhất. 19 1.7.9. Liên quan giữa diện cắt và sự tái phát Nanashima cho rằng diện cắt còn tế bào ung thư là yếu tố tiên lượng tỉ lệ tái phát. Trong đó, diện cắt lớn hơn 5 mm giúp tăng tỉ lệ sống còn, tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỉ lệ sống không bệnh giữa 2 nhóm có diện cắt nhỏ hơn 5 mm và lớn hơn 5 mm (p > 0,05) [61]. Phan Văn Thái [9], Yamanaka [80] và Nakashima [60] cho rằng diện cắt lớn hơn 1 cm giúp giảm tỉ lệ tái phát u trong gan (p < 0,05). Tuy nhiên, Chen [27] và Tang [75] kết luận không có sự khác biệt về tỉ lệ tái phát và tỉ lệ sống còn với diện cắt trên hoặc dưới 1 cm (p > 0,05). Bên cạnh đó, nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng trong phân tích gộp của Tang [75] cho rằng diện cắt trên 2 cm làm giảm tỉ lệ tái phát và tăng tỉ lệ sống sau phẫu thuật (p = 0,037). Như vậy, diện cắt trên 1 cm hay 2 cm có ảnh hưởng đến sự tái phát sau phẫu thuật hay không là vấn đề cần được đánh giá vì chưa có sự thống nhất giữa các nghiên cứu. 1.7.10. Liên quan giữa tình trạng chảy máu trong phẫu thuật và sự tái phát. Tình trạng chảy máu trong phẫu thuật làm tăng nguy cơ lan tràn tế bào ung thư và tăng tỉ lệ tái phát trong gan cũng như di căn ngoài gan [79]. Chức năng gan trước phẫu thuật ảnh hưởng đến tình trạng chảy máu trong phẫu thuật, đặc biệt trong những trường hợp lấy nhiều mô gan (p < 0,05) [51]. Tương tự, nghiên cứu phân tích đa biến của Katz [44] và nghiên cứu đa trung tâm của Liau [51] kết luận tình trạng chảy máu trong phẫu thuật là yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát (lần lượt p = 0,02 và p = 0,003). Nghiên cứu Yamamoto [79] cho thấy 74,3% tái phát ở những bệnh nhân có truyền máu, dù chỉ truyền một lượng nhỏ, trong thời gian phẫu thuật (p = 0,0001). Trong trường hợp khối u không xâm lấn mạch máu, tình trạng chảy máu trong phẫu 20