Tài liệu đề cương nghiên cứu sinh y học-đánh giá kết quả của phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm cho – nhận noãn tại bệnh viện phụ sản trung ương

Bộ giáo dục và đào tạo Bé y tế TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI š&› VÒ MINH NGỌC ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP THÔ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CHO – NHẬN NOÃN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH Hà Nội - 2008 Bộ giáo dục và đào tạo Bé y tế TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI š&› VÒ MINH NGỌC ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP THÔ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CHO – NHẬN NOÃN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH Chuyên ngành : Phô khoa Mã số : 60.72.13. 05 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Nguyễn Viết Tiến TS. Phạm Thị Hoa Hồng 3 Hà Nội - 2008 CÁC CHỮ VIẾT TẮT BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối lượng cơ thể) BTĐN : Buồng trứng đa nang BVPSTƯ : Bệnh viện Phụ Sản trung ương BVBMVTSS : Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh CKKN : Chu kỳ kinh nguyệt CNTC : Chửa ngoài tử cung E2 : Estradiol FSH : Follicle Stimulating Hormone GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone GnRHa : GnRH agonist (đồng vận) GnRHant : GnRH antagonist (đối vận) hCG : human Chorionic Gonadotropin HTSS : Hỗ trợ sinh sản ICSI : Intracytoplasmic Sperm Injection IU : International unit - Đơn vị quốc tế IVF : In - Vitro – Fertilization KTBT : Kích thích buồng trứng LH : Luteinizing Hormone NMTC : Niêm mạc tử cung NXB : Nhà xuất bản PTTK : Phẫu thuật tiểu khung QKBT : Quá kích buồng trứng TTTON : Thô tinh trong ống nghiệm . 5 Đặt vấn đề Thô tinh trong ống nghiệm với noãn người cho thành công đầu tiên trên thế giới vào năm 1983 và đứa bé đầu tiên của kỹ thuật này ra đời 1984 tại Monash, Óc [32], [64]. Từ đó đến nay, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm – cho nhận noãn (TTTON cho – nhận noãn) ngày càng được phát triển rộng rãi và trở thành một phương pháp điều trị thường quy ở các trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm. Tỷ lệ có thai của phương pháp này dao động từ 22 – 67%, trung bình là 53,4% và tỷ lệ trẻ sinh sống là 42,6% [ 12], [100], [103]. Thành tựu này đã mang lại niềm hạnh phúc lớn lao được làm mẹ, làm cha cho các cặp vợ chồng vô sinh tưởng chừng như hoàn toàn vô vọng. Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nhất là trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, ngày càng nhiều phụ nữ buồng trứng không còn hoạt động hoặc suy giảm chức năng; các phụ nữ bị cắt 2 buồng trứng do u buồng trứng, ung thư buồng trứng; xạ trị, hoá trị gây suy buồng trứng; các phụ nữ đã bị thất bại nhiều chu kỳ TTTON với trứng của chính mình và các phụ nữ có bất thường về nhiễm sắc thể mong muốn được làm mẹ, TTTON cho – nhận noãn đã đáp ứng được điều mong mỏi đó. Vì vậy, TTTON cho – nhận noãn là một kỹ thuật mang tính nhân đạo, thể hiện sự tương thân tương trợ lẫn nhau trong cộng đồng, mang lại niềm hy vọng làm mẹ cho hàng triệu phụ nữ bất hạnh. Tiến kịp với các tiến bộ vượt bậc về lĩnh vực hỗ trợ sinh sản trên thế giới, Việt Nam cho đến hiện nay đã có 10 trung tâm TTTON đÓ đáp ứng nhu cầu điều trị vô sinh của hàng triệu cặp vợ chồng. Việc áp dụng sớm kỹ thuật TTTON cho – nhận noãn sẽ giải quyết yêu cầu rất lớn từ bệnh nhân và từng bước theo kịp các tiến bộ trên thế giới trong lĩnh vực này hiện nay. Ngày 25/9/1998, Bộ Ytế đã có công văn số 6680/YT – BVBMTE cho phép Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ tiến hành trường hợp TTTON cho - nhận 6 noãn đầu tiên. Em bé đầu tiên ở Việt Nam được ra đời bằng phương pháp này tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ đầu năm 2000 đã đánh dấu bước đột phá trong lĩnh vực HTSS ở Việt Nam và kết quả đạt được rất khả quan với tỷ lệ có thai lâm sàng là 55,9% [12] Tiếp theo đó, Bệnh viện Phụ sản Trung ương - Trung tâm TTTON lớn nhất miền Bắc đã thực hiện thành công TTTON cho – nhận noãn vào năm 2002. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có một nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện kết quả của phương pháp này [27]. Để không ngừng nâng cao chất lượng phục vụ bệnh nhân, để tìm hiểu kết quả và các yếu tố ảnh hưởng lên kết quả của phương pháp TTTON cho – nhận noãn từ đó rót ra kinh nghiệm, nâng tỷ lệ thành công của phương pháp và mở rộng kỹ thuật này cho các trung tâm TTTON khác ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả của phương pháp TTTON cho – nhận noãn tại bệnh viện Phụ sản Trung ương” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả một số đặc điểm xã hội và sức khoẻ của người cho và người nhận trong các trường hợp TTTON cho – nhận noãn 2. Đánh giá kÕt quả của phương pháp TTTON cho – nhận noãn tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. 3. Phân tích một số yếu tố tiên lượng liên quan đến kết quả của phương pháp TTTON cho – nhận noãn. 7 Chương 1 Tổng quan 1.1. Định nghĩa vô sinh Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp Ýt nhất phải 2 lần mỗi tuần. Đối với những phụ nữ trên 35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [15], [17]. Đối với những trường hợp trong đó nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra. Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần. Vô sinh nữ là nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, vô sinh nam là vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng. Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được nguyên nhân nào khả dĩ giải thích được [15], [17], [87]. 1.2. VAI trò Điều khiển hoạt động sinh dục của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên buồng trứng Tuổi hoạt động sinh dục ở người phụ nữ được tính từ khi hành kinh lần đầu. Mặc dù sự xuất hiện đều đặn phóng noãn có chu kỳ thường muộn hơn khoảng 1 năm sau hành kinh lần đầu nếu không có bệnh lý kèm theo. Hiện tượng phóng noãn này xuất hiện trong khoảng 30 - 35 năm, trong thời kỳ hoạt động sinh dục của người phụ nữ [15]. Chức năng của buồng trứng có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các 8 hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [5]. 1.2.1. Vùng dưới đồi Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm chính giữa hệ thống viền. Các nơron của vùng dưới đồi, ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh còn có chức năng tổng hợp và bài tiết hormon. Các nơron vùng dưới đồi có khả năng tổng hợp các hormon giải phóng (Releasing hormone) và các hormon ức chế (Inhibitory hormone) để kích thích hoặc ức chế hoạt động của các tế bào thuỳ trước tuyến yên [5]. Trong số các hormon giải phóng nói trên có các hormon giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH là một pepid có 10 a.amin (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-ArgPro-Gly-NH2) được các tế bào thần kinh biệt hoá sản xuất ra. Các tế bào sản xuất GnRH nằm ở nhân cung thuộc vùng dưới đồi. GnRH được giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh. GnRH được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giê GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của Gonadotropin [82]. Mặt khác nếu sử dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống [90], [95]. Vì vậy thiếu GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết. 1.2.2. Tuyến yên 9 Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5 - 1g nằm trong hố yên của xương bướm thuộc nền sọ. Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau đó là thùy trước và thùy sau. Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH, trực tiếp điều hoà quá trình bài tiết hormon sinh dục ở buồng trứng và prolactin kích thích tuyến vú [5], [52]. FSH và LH có bản chất là glycoprotein: FSH được cấu tạo bởi 236 acid amin với trọng lượng phân tử 32.000, còn LH có 215 acid amin và trọng lượng phân tử là 30.000 [5], [82]. GnRH ảnh hưởng đến sự hình thành và giải phóng hormon hướng sinh dục FSH, LH. GnRH phóng ra từng đợt tương ứng với từng đợt giải phóng FSH và LH. Thời gian bán huỷ của LH ngắn nên mức LH trong máu dao động lớn. Mức dao động của FSH dao động Ýt hơn vì thời gian bán huỷ của FSH dài hơn [3]. Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực [5], [82]. * FSH: có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào kẽ quanh các nang noãn để từ đó tạo thành lớp vỏ của nang noãn. * LH: có tác dụng: - Phối hợp với FSH làm nang noãn tiến tới chín. - Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn. - Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể, duy trì sự tồn tại của hoàng thể. - Kích thích hoàng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen. 10 Trong chu kỳ kinh nguyệt (CKKN), nồng độ FSH và LH thay đổi, chúng ở mức độ thấp khi bắt đầu CKKN, sau đó tăng dần lên và đạt đỉnh cao trước phóng noãn khoảng 1 ngày [5], [82]. Tuy nhiên, đỉnh FSH không cao đột ngột như đỉnh LH, cũng không tăng nhiều như đỉnh LH. Vào ngày phóng noãn LH cao gấp 5-10 lần so với trước đó. 1.2.3. Buồng trứng Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng. Kích thước mỗi buồng trứng trưởng thành là (2,5 - 5) x 2 x 1 cm và nặng từ 4 - 8g, trọng lượng của chúng thay đổi theo CKKN [5]. Buồng trứng có rất nhiều nang noãn, số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian. Ở tuần thứ 30 của thai nhi, cả 2 buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang noãn nguyên thủy, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 40.000 nang. Trong suốt thời kỳ sinh sản (30 năm) chỉ có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng. Số còn lại bị thoái hoá [3], [5], [82]. Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hướng sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: Chức năng ngoại tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo các hormon sinh dục. 1.2.3.1. Chức năng ngoại tiết (sinh noãn) Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín (nang Graaf) có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này có đường kính khoảng 100 µm [3]. Trong mỗi chu kỳ thường chỉ có một nang noãn phát triển để trở thành nang trưởng thành. Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh Êy. Nang này phát triển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [5], [17]. 1.2.3.2.. Chức năng nội tiết Hai hormone chính của buồng trứng là: estrogen, progesterone - là các hormon sinh dục có nhân steran còn gọi là các steroid sinh dục. a.Estrogen: * Sinh tổng hợp và bản chất hoá học: 11 Ở phụ nữ bình thường không có thai, estrogen được bài tiết chủ yếu ở buồng trứng, chỉ một lượng rất nhỏ do tuyến vỏ thượng thận bài tiết. Khi có thai, rau thai bài tiết một lượng lớn estrogen. Ở buồng trứng, estrogen do các tế bào vá lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt (CKKN) và nửa sau do hoàng thể bài tiết. Có 3 loại estrogen có mặt với 1 lượng đáng kể trong huyết tương đó là β – estradiol, estron và estriol trong đó chủ yếu là β – estradiol. Buồng trứng cũng bài tiết estron nhưng chỉ với 1 lượng nhỏ. Hầu hết estron được hình thành ở mô đích từ nguồn androgen do vỏ thượng thận và lớp áo trong của nang noãn bài tiết. Tác dụng của β – estradiol mạnh gấp 12 lần estron và gấp 80 lần estriol vì vậy β – estradiol được coi là hormone chủ yếu. Cả 3 loại estrogen đều là các hợp chất steroid và được tổng hợp ở buồng trứng từ cholesterol và cũng có thể từ acetyl coenzyme A [5]. * Vận chuyển và thoái hoá Trong máu estrogen gắn lỏng lẻo chủ yếu với albumin của huyết tương và globulin gắn đặc hiệu với estrogen. Máu sẽ vận chuyển và giải phóng estrogen cho mô đích trong khoảng thời gian 30 phót. Tại gan estrogen sẽ kết hợp với glucuronid và sulfat thành những hợp chất bài tiết theo đường mật (khoảng 1/5 tổng lượng) và theo đường nước tiểu (khoảng 4/5). Gan cũng có tác dụng chuyển dạng estrogen mạnh là estradiol và estron thành dạng estriol yếu. Do vậy nếu chức năng gan yếu, hoạt tính estrogen tăng đôi khi gây cường estrogen [5]. * Tác dụng của estrogen - Làm xuất hiện và bảo tồn đặc tính sinh dục nữ phát triển kể từ tuổi dậy thì bao gồm: phát triển cơ quan sinh dục, lớp mỡ dưới da, giọng nói trong, dáng mềm mại … 12 - Tác dụng lên tử cung + Làm tăng kích thước tử cung khi dậy thì và khi có thai. + Kích thích sự phân chia lớp nền là lớp tái tạo ra lớp chức năng trong nửa đầu của CKKN. + Tăng tạo mạch máu mới ở lớp chức năng và làm cho các mạch máu này trở thành các động mạch xoắn cung cấp máu cho lớp niêm mạc chức năng. Tăng lưu lượng máu đến lớp niêm mạc chức năng. + Kích thích sự phát triển của các lớp niêm mạc. Tăng tạo glycogen chứa trong tuyến nhưng không bài tiết. + Tăng khối lượng tử cung, tăng hàm lượng actin và myosin trong cơ đặc biệt trong thời kỳ có thai. + Tăng co bóp cơ tử cung. Tăng tính nhạy cảm của cơ tử cung với oxytocin. - Tác dụng lên cổ tử cung. Dưới tác dụng của estrogen, các tế bào biểu mô của niêm mạc cổ tử cung bài tiết một lớp dịch nhày loãng, mỏng, dịch này có thể kéo thành sợi dài. - Tác dụng lên vòi tử cung. + Làm tăng sinh mô tuyến của niêm mạc vòi tử cung. + Làm tăng sinh các tế bào biểu mô lông rung. + Làm tăng hoạt động của các tế bào biểu mô lông rung theo một chiều, hướng về phía tử cung. Tất cả các tác dụng của estrogen lên vòi tử cung đều giúp trứng đã thụ tinh di chuyển dễ dàng vào tử cung. - Tác dụng lên âm đạo 13 + Estrogen làm thay đổi biểu mô âm đạo từ dạng khối thành biểu mô tầng. Cấu trúc biểu mô tầng này vững chắc hơn do vậy tăng khả năng chống đỡ với các chấn thương và nhiễm khuẩn. + Kích thích các tuyến của âm đạo bài tiết dịch acid. - Tác dụng lên tuyến vú + Phát triển hệ thống ống tuyến. + Phát triển mô đệm ở vú + Tăng lắng đọng mỡ ở vú. - Tác dụng lên chuyển hoá + Làm tăng tổng hợp protein ở các mô đích nh tử cung, tuyến vú, xương. + Làm tăng nhẹ quá trình sinh tổng hợp protein của toàn cơ thể. + Tăng lắng đọng mỡ ở dưới da đặc biệt ở ngực, mông, đùi để tạo dáng nữ. + Tăng nhẹ tốc độ chuyển hoá, tác dụng này chỉ bằng 1/3 tác dụng của testosterone. - Tác dụng lên xương + Tăng hoạt động của tạo cốt bào (osteoblast). Vì vậy vào tuổi dậy thì tốc độ phát triển cơ thể tăng nhanh. + Kích thích gắn đầu xương vào thân xương. Tác dụng này của estrogen mạnh hơn nhiều so với testosterone nên phụ nữ thường cao sớm hơn nam vài năm. + Tăng lắng đọng calci – phosphate ở xương. Tác dụng này cũng yếu hơn testosterone. + Làm nở rộng xương chậu - Tác dụng lên chuyển hoá muối nước. Do cấu tạo hoá học của estrogen cũng giống như aldosteron và các hormone vỏ thượng thận khác nên estrogen cũng có tác dụng tăng giữ ion Na 14 và tăng giữ nước. Tuy nhiên ở những người phụ nữ bình thường tác dụng này rất yếu trừ khi có thai [5]. b. Progesterone * Sinh tổng hợp và bản chất hoá học Ở phụ nữ không có thai, progesterone được bài tiết chủ yếu từ hoàng thể trong nửa sau của CKKN. Ở nửa đầu của CKKN nang noãn và tuyến vỏ thượng thận chỉ bài tiết một lượng rất nhỏ progesterone. Còng nh estrogen, progesterone cũng là hợp chất steroid được tổng hợp từ cholesterol hoặc từ acetyl – coenzyme A [5]. * Vận chuyển và chuyển hoá Progesteron được vận chuyển trong máu dưới dạng gắn chủ yếu với albumin huyết tương và các globulin gắn đặc hiệu với progesterone. Vài phót sau khi được bài tiết, hầu nh tất cả progesterone được thoái hoá thành các steroid khác không có tác dụng progesterone. Gan là một cơ quan đặc biệt quan trọng tham gia vào quá trình chuyển hoá này. Sản phẩm thoái hoá cuối cùng chủ yếu của progesterone là pregnanediol được bài tiết theo nước tiểu. Chỉ khoảng 10% được bài xuất ra nước tiểu dưới dạng progesterone. Do vậy có thể đánh giá mức độ tạo thành progesterone trong cơ thể thông qua mức bài xuất progesterone qua đường nước tiểu [5]. * Tác dụng của progesterone - Tác dụng lên tử cung + Tác dụng quan trọng nhất của progesterone là kích thích sự bài tiết ở niêm mạc tử cung (NMTC) trong nửa sau của CKKN. Dưới tác dụng của progesterone, NMTC lớp chức năng được tăng sinh nhờ ảnh hưởng của estrogen nay được biến đổi trở thành cấu trúc có khả năng bài tiết. Các tuyến của NMTC dài ra, cuộn lại cong queo và bài tiết glycogen. Tác dụng này có ý 15 nghĩa quan trọng là chuẩn bị NMTC ở trạng thái sẵn sàng đón noãn đã thụ tinh vào làm tổ. + Làm giảm co bóp cơ tử cung do đó ngăn cản đẩy noãn đã thụ tinh ra ngoài và tạo môi trường yên ổn cho bào thai phát triển. - Tác dụng lên cổ tử cung. Progesterone kích thích các tế bào tuyến niêm mạc cổ tử cung bài tiết 1 lớp dịch nhày, quánh, dày. - Tác dụng lên vòi tử cung Progesterone kích thích niêm mạc vòi tử cung bài tiết dịch chứa chất dinh dưỡng để nuôi dưỡng noãn đã thụ tinh thực hiện quá trình phân chia trong khi di chuyển vào buồng tử cung. - Tác dụng lên tuyến vú + Làm phát triển thuỳ tuyến. + Kích thích các tế bào bọc tuyến vú tăng sinh, to lên và trở nên có khả năng bài tiết. - Tác dụng lên cân bằng điện giải Cũng như các hoạt chất steroid khác, progesterone với nồng độ cao có thể làm tăng tái hấp thu ion Na, Cl và nước ở ống lượn xa. Tuy nhiên trong thực tế progesterone thường gây tăng bài tiết ion Na và nước bởi vì progesterone có khả năng cạnh tranh với aldosteron để gắn với receptor, làm tăng tái hấp thu ion Na và nước. Nhưng tác dụng này của progesterone lại yếu hơn nhiều so với aldosteron bởi vậy thực chất trong trường hợp này cơ thể mất muối và nước vì chúng không được tái hấp thu nhiều như khi có tác dụng của aldosteron. Tuy nhiên, do tăng lượng ion Na bài xuất nên lại làm tăng bài tiết aldosteron từ tuyến vỏ thượng thận. Hiện tượng này thường gặp trong thời kỳ có thai. - Tác dụng lên thân nhiệt 16 Progesterone làm tăng thân nhiệt cơ thể do vậy ở nửa sau của CKKN thân nhiệt của phụ nữ thường cao hơn nửa đầu từ 0,3 – 0,5 độ C. Cơ chế làm tăng thân nhiệt của progesterone vẫn chưa rõ. Tuy nhiên có ý kiến cho rằng có lẽ progesterone tác dụng lên trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi [5]. 1.3. Sự phát triển nang noãn, sự trưởng thành của noãn và sự phóng noãn Ở người phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của noãn chỉ đạt được sau một thời gian dài phát triển và biệt hoá trong nang noãn. Quá trình này bắt đầu rất sớm trong phôi thai cho đến khi phóng noãn. Hơn nữa, toàn bộ quá trình phát triển của noãn gắn chặt với sự tăng trưởng và sự trưởng thành về mặt chức năng của tế bào vỏ, tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sự chế tiết các hormon sinh dục của những tế bào này. Vì vậy, sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ [29]. 1.3.1. Cấu trúc của một nang noãn. No·n C¸c líp tÕ bµo h¹t quanh no·n Khoang chøa dÞch (Nang no·n ®Æc) C¸c líp tÕ bµo h¹t Mµng ®¸y TÕ bµo vá trong TÕ bµo vá ngoµi (Nang no·n cã hèc) Hình 1.1. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [18] - Líp tÕ bào vỏ ngoài (Theca externa cells) 17 - Líp tÕ bào vỏ trong (Theca interna cells) - Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network) - Màng đáy (Basement membrane) - Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells) - Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid) - Noãn (Oocyte) - Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells) 1.3.2. Sinh lý sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng noãn (ovulation) [3], [29]. Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy (primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 1.1). Mét chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông thường chỉ có một nang trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ kinh [ 3], [15], [18], [29]. 1.3.2.1. Sù huy động các nang noãn (recruitment) Mỗi chu kỳ, có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được huy động vào nhóm nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn đạt đến giai đoạn trưởng thành và phóng noãn. Cơ chế của sự huy động các nang noãn nguyên thuỷ vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ thuộc vào sự 18 kiểm soát của tuyến yên và có thể phụ thuộc vào các yếu tố nội tại của buồng trứng [3], [15], [18], [29]. Sự phát triển tiếp theo của các nang noãn nguyên thủy được huy động là một quá trình phụ thuộc vào hormon ở cuối CKKN. Sự thoái hoá của hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn, tuy nhiên quá trình này đòi hỏi phải thoả mãn một số điều kiện: - Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định. - Các thụ thể FSH phải có đầy đủ. - Ngoài ra, phải có sự hiện diện của các hệ thống khác nh các yếu tố nội tại buồng trứng [15], [18], [29]. Khi các nang noãn thứ cấp đã được huy động, các nang này sẽ phát triển về kích thước và chức năng chế tiết hormon. Các tế bào hạt và các tế bào vỏ nang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lượng và có sự tạo khoang chứa dịch nang bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự phát triển của noãn và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất thấm từ huyết tương vào . Vì vậy, mỗi noãn được bao quanh bởi một môi trường đồng nhất. Song song với sự phát triển về kích thước, chức năng chế tiết hormon của các nang noãn cũng được phát triển. FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt, trong khi LH tác dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt. Thụ thể của LH hiện diện trên tế bào vỏ. LH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen (chủ yếu là androstenedion và testosteron) từ cholesterole. Androgen được sản xuất từ tế bào vỏ được hấp thu vào dịch nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hoá thành estradiol [3], [15], [18], [29]. 1.3.2.2. Sự chọn lọc nang noãn (selection). 19 Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc của nang noãn được tiến hành. Một số nang noãn trong số các nang thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn bị cho sù phóng noãn sau này. Các nang noãn này thường là các nang đáp ứng tốt với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các tế bào hạt và chế tiết nhiều estradiol. Cơ chế của quá trình chọn lọc này chưa được hiểu rõ [15], [18], [29]. 1.3.2.3. Sự vượt trội của một nang noãn (dominance). Khoảng ngày 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ vượt trội hơn những nang khác đó là do: estradiol tăng sẽ hạn chế giải phóng FSH từ tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất estradiol. Bằng cách này, estradiol đã tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự phát triển của các nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục phát triển với nồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lượng các thụ cảm với FSH [3], [15], [29]. 1.3.2.4. Sự thoái hoá của nang noãn (atresia) Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết ra estradiol tăng rất nhanh, đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết ra inhibin. Inhibin ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm giảm khả năng chế tiết estradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích lũy của androgen và thoái hoá của các nang khác [3], [15], [29]. 1.3.2.5. Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn (ovulation) Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lượng estradiol tăng liên tục. Sau đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lượng estradiol trong máu tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính lên tuyến yên thay đổi thành hồi tác dương tính. Nói cách khác, estradiol không còn hạn chế được sự giải phóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết LH. Do vậy, xung lượng LH cũng tăng lên cả về tần số và biên độ, sự giải phóng LH tăng lên 20 dẫn đến hiện tượng phân bào giảm nhiễm (sự trưởng thành noãn). Hơn nữa, sự sản xuất estradiol giảm nhanh và các tế bào hạt được kích thích sản xuất progesteron và các yếu tố cần thiết cho phóng noãn [3], [15], [29]. Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài. Sự phóng noãn bắt đầu khoảng 10 - 12 giê sau đỉnh LH đạt tới mức cao nhất của LH (gấp 6 - 10 lần so với thời điểm 16 giờ trước phóng noãn) và 34 - 36 giê sau mức LH bắt đầu tăng. Sau khi LH đạt tới mức cao nhất, lượng LH tụt nhanh xuống ngang với mức LH ở thời điểm bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt [15]. 1.3.3. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis) Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn: - Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục. - Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân. - Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân. - Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn. * Cấu trúc của noãn Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân tương đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao quanh bởi lớp trong suốt gọi là màng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao quanh màng trong suốt có hình trụ có các nhánh bào tương Ên sâu vào noãn bào. Đây là đường vận chuyển thông tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3]. Noãn bào được bao bọc bởi một màng bào tương. Trên bề mặt noãn có nhiều vi nhung mao. Nằm ngay dưới màng tế bào là lớp hạt vá có vai trò là một cơ quan nội bào [3].