Tài liệu đánh giá thực trạng sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện hữu nghị việt nam - cu ba đồng hới tỉnh quảng bình

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC ĐOAN TRANG ĐÁNH GIÁ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT NAM – CU BA ĐỒNG HỚI TỈNH QUẢNG BÌNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC ĐOAN TRANG ĐÁNH GIÁ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT NAM – CU BA ĐỒNG HỚI TỈNH QUẢNG BÌNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60720405 Người hướng dẫn khoa học: TS. Phạm Thị Thúy Vân HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Phạm Thị Thúy Vân – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội, là cô giáo đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn Ths. Nguyễn Tứ Sơn, Ths. Trịnh Trung Hiếu đã cho tôi những lời khuyên bổ ích để thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn Bệnh viện Hữu Nghị Việt Nam – Cu Ba Đồng Hới tỉnh Quảng Bình, cụ thể là các Khoa hệ Nội và Phòng Kế hoạch – Tổng hợp và Phòng Lưu trữ bệnh án bệnh viện Hữu Nghị Việt Nam – Cu Ba Đồng Hới tỉnh Quảng Bình đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ba mẹ và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Hà nội, ngày 12 tháng 10 năm 2014 Học viên Nguyễn Ngọc Đoan Trang MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Dịch tễ học người cao tuổi 2 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc trên người cao tuổi 2 1.2.1. Các yếu tố liên quan đến dược động học 2 1.2.2. Các yếu tố liên quan đến dược lực học 6 1.3. Phản ứng bất lợi/biến cố bất lợi của thuốc trên người cao tuổi 10 1.3.1. Tương tác thuốc 11 1.3.2. Đa dược học 12 1.3.3. Tuân thủ điều trị 13 1.4. Công cụ đánh giá sử dụng thuốc trên người cao tuổi 14 1.4.1. Tiêu chuẩn Beers 16 1.4.2. Tiêu chuẩn STOPP/START 19 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1. Đối tượng nghiên cứu 22 2.2. Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 23 2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu 23 2.2.3. Các phương pháp và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 24 2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu 26 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1. Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân nghiên cứu 27 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính, cân nặng và thời gian nằm viện của 27 bệnh nhân 3.1.2. Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân 28 3.1.3. Đặc điểm về xét nghiệm enzyme gan của bệnh nhân 29 3.1.4. Đặc điểm về bệnh lý của bệnh nhân 30 3.1.5. Tiền sử dùng thuốc 35 3.1.6. Số lượng thuốc sử dụng trên một bệnh nhân 36 3.1.7. Các thuốc sử dụng trên bệnh nhân nghiên cứu 38 3.1.8. Ghi nhận các ADE, ADR 39 3.1.9. Tương tác thuốc 39 3.2. Đánh giá sử dụng thuốc theo tiêu chuẩn Beers 2012 và tiêu chuẩn 42 STOPP/START 2008 3.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân gặp PIM và các PIM theo tiêu chuẩn Beers 2012 43 3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp PIM và các PIM theo tiêu chuẩn STOPP 45 3.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân gặp PPO và các PPO theo tiêu chuẩn START 2008 46 3.2.4. Sự đồng thuận khi đánh giá theo 2 tiêu chuẩn Beers 2012 và STOPP 48 2008 3.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gặp PIM, PPO theo tiêu chuẩn 49 Beers 2012 và STOPP/START 2008 Chương 4. BÀN LUẬN 50 4.1. Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân nghiên cứu 50 4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 50 4.1.2. Đặc điểm sử dụng thuốc 51 4.2. Đánh giá sử dụng thuốc trên bệnh nhân nghiên cứu theo tiêu chuẩn 53 Beers 2012 và STOPP/START 2008 4.2.1. Đánh giá sử dụng thuốc theo tiêu chuẩn Beers 2012 và STOPP 53 2008 4.2.2. Đánh giá sử dụng thuốc theo tiêu chuẩn START 2008 57 4.2.3. Hạn chế của nghiên cứu 59 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT NAM CU BA ĐỒNG HỚI Phụ lục 2: TIÊU CHUẨN BEERS 2012 Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN STOPP/START 2008 Phụ lục 4: CÁC TIÊU CHUẨN PHỤ TRONG NGHIÊN CỨU Phụ lục 5: DANH SÁCH CÁC BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU Phụ lục 6: LIỀU DÙNG, ĐƯỜNG DÙNG, CHẾ ĐỘ LIỀU, THỜI GIAN DÙNG CỦA CÁC THUỐC BỆNH NHÂN SỬ DỤNG Phụ lục 7: KẾT QUẢ PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC BIẾN ĐỘC LẬP ĐẾN KHẢ NĂNG GẶP PIM THEO TIÊU CHUẨN BEERS 2012 VÀ STOPP/START 2008 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACE: Men chuyển angiotensin (Angiotensin Converting Enzyme) ADE: Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event) ADR: Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Interaction) ARB: Ức chế thụ thể angiotensin (Angiotensin Receptor Blockers) CCB: Chẹn kênh calci (Calci Chanel Blocker) COPD: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) CYP: Cytocrom P450 GABA: Gamma aminobutyric acid NSAID: Chống viêm không steroid (Non – Steroidal Anti – Inflammatory Drugs) MDRD: Modification of Diet in Renal Disease MMSE: Test tâm thần tối thiểu (Mini Mental State Examination) PIM: Thuốc có khả năng không phù hợp (potentially inappropriate medication) PPO: Thiếu sót tiềm tàng trong kê đơn (potentially prescribing omission) STOPP: Công cụ sàng lọc các kê đơn trên người cao tuổi (Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions) START: công cụ sàng lọc cảnh báo bác sĩ để điều trị đúng (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) THA: Tăng huyết áp WHO: Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1: Số lượng bệnh nhân tại các khoa hệ Nội năm 2013 Bảng 3.1: Thời gian nghiên cứu tại các khoa và phân bố bệnh nhân theo khoa 27 Bảng 3.2: Đặc điểm về tuổi, giới tính, cân nặng và thời gian điều trị tại khoa 28 22 nghiên cứu của bệnh nhân Bảng 3.3: Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân theo Clcr 29 Bảng 3.4: Đặc điểm về enzyme gan của bệnh nhân 30 Bảng 3.5: Tiền sử bệnh lý của bệnh nhân 31 Bảng 3.6: Phân bố bệnh nhân theo số bệnh lý được chẩn đoán 32 Bảng 3.7: Các bệnh lý được chẩn đoán của bệnh nhân 33 Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng sa sút trí tuệ 34 Bảng 3.9: Phân bố bệnh nhân theo chỉ số bệnh mắc kèm Charlson 34 Bảng 3.10: Tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân nghiên cứu 35 Bảng 3.11: Số lượng thuốc sử dụng trên bệnh nhân trong cả đợt điều trị tại 36 khoa nghiên cứu Bảng 3.12: Số lượng thuốc sử dụng trong một đơn thuốc 37 Bảng 3.13: Các nhóm thuốc sử dụng trên bệnh nhân nghiên cứu 38 Bảng 3.14: Các ADE gặp phải trên bệnh nhân 39 Bảng 3.15: Số lượng tương tác thuốc trên bệnh nhân 40 Bảng 3.16: Các loại tương tác trên bệnh nhân nghiên cứu 41 Bảng 3.17: Số mục có thể áp dụng để đánh giá sử dụng thuốc tại bệnh viện 42 Bảng 3.18: Phân bố bệnh nhân theo khả năng gặp PIM theo tiêu chuẩn Beers 43 2012 Bảng 3.19: Các loại PIM theo tiêu chuẩn Beers 2012 trên bệnh nhân 44 Bảng 3.20: Phân bố bệnh nhân theo khả năng gặp PIM theo tiêu chuẩn 45 STOPP 2008 Bảng 3.21: Các loại PIM theo tiêu chuẩn STOPP 2008 trên bệnh nhân 46 Bảng 3.22: Phân bố bệnh nhân theo khả năng gặp PPO theo tiêu chuẩn 47 START 2008 Bảng 3.23: Các PPO theo tiêu chuẩn START 2008 trên bệnh nhân 47 Bảng 3.24: Sự đồng thuận khi đánh giá theo tiêu chuẩn Beers 2012 và STOPP 48 2008 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 2.1: Sơ đồ quy trình nghiên cứu 23 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhờ vào những thành tựu trong y học và sự cải thiện đáng kể về mức sống, tỷ lệ người cao tuổi trên thế giới và Việt Nam ngày càng tăng. Tuy nhiên, mặt trái của vấn đề tăng tuổi thọ là song song với tuổi nhiều bệnh cấp hoặc mạn tính cũng xuất hiện, đặc biệt một người cao tuổi có thể cùng lúc gặp nhiều bệnh khác nhau. Tình trạng đa bệnh lý, đa dược học (polypharmacy) cùng những biến đổi về dược động học, dược lực học của thuốc trên người cao tuổi làm tăng nguy cơ gặp các tai biến khi dùng thuốc [6]. Bên cạnh đó, việc sử dụng một số nhóm thuốc có khả năng không phù hợp cũng làm gia tăng nguy có tai biến ở người cao tuổi. Trên thế giới, có nhiều tiêu chuẩn đánh giá sử dụng thuốc trên người cao tuổi, trong đó tiêu chuẩn Beers và tiêu chuẩn STOPP/START đang ngày càng được sử dụng rộng rãi và cho thấy hiệu quả phát hiện các thuốc có khả năng không phù hợp (PIM - Potentially Inappropriate Medication) trên người cao tuổi. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có một tiêu chuẩn cũng như hướng dẫn sử dụng thuốc chính thức để đánh giá sử dụng thuốc trên người cao tuổi. Bệnh viện Hữu Nghị Việt Nam Cu Ba Đồng Hới tỉnh Quảng Bình là bệnh viện có sứ mệnh chăm sóc sức khỏe cho nhân dân trong tỉnh Quảng Bình. Theo thống kê năm 2013, bệnh viện đã điều trị cho 6410 bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm 19,8 % tổng số bệnh nhân toàn viện, qua đó cho thấy đối tượng bệnh nhân cao tuổi chiếm tỷ lệ không nhỏ. Vì thế sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi như thế nào tại bệnh viện là một mối quan tâm lớn. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Đánh giá thực trạng sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Nam – Cu Ba Đồng Hới tỉnh Quảng Bình.” Với các mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Nam – Cu Ba Đồng Hới. 2. Đánh giá sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi theo tiêu chuẩn Beers 2012 và tiêu chuẩn STOPP/START 2008 tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Nam – Cu Ba Đồng Hới. 1 Chương 1. TỔNG QUAN 1.5. Dịch tễ học người cao tuổi Định nghĩa Có nhiều cách để định nghĩa về người cao tuổi, nhưng theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1963 và Hội nghị quốc tế về người già tại Viên năm 1982 đã quy định những người trên 60 tuổi (không phân biệt giới tính) là người cao tuổi (người già) [10]. Tuy nhiên, hầu hết các nước phát triển chấp nhận ngưỡng tuổi từ 65 trở lên như là định nghĩa về người cao tuổi. Hiện nay, mặc dù chưa có tiêu chuẩn cụ thể nhưng Liên hiệp quốc nhất trí ngưỡng từ 60 tuổi trở lên được xem là người cao tuổi [79]. Xu hướng gia tăng người cao tuổi Dự báo dân số của Liên hợp quốc (2008) cho thấy, dân số cao tuổi sẽ tăng từ 697 triệu người (10% tổng dân số thế giới) vào năm 2010 lên gần 2 tỷ người (23% tổng dân số thế giới) vào năm 2050. Theo Tổng cục dân số Việt Nam, năm 2009 Việt Nam có 7,72 triệu người cao tuổi, chiếm tỷ lệ 9%, riêng với tỉnh Quảng Bình, người cao tuổi chiếm 8 – 10 %. Số lượng người cao tuổi nước ta ngày càng gia tăng và ước đoán đến năm 2049 sẽ tăng lên 26,1 triệu người. Xu hướng số người cao tuổi tăng lên sẽ làm tăng gánh nặng kinh tế, xã hội để duy trì ổn định cuộc sống khỏe mạnh của nhóm người cao tuổi. Trong một nghiên cứu năm 2010, tỷ lệ người cao tuổi phải sống chung với bệnh tật là trên 95% trong đó chủ yếu là các bệnh mạn tính không lây nhiễm như: xương khớp (40,62%), tim mạch (45,6%), tiền liệt tuyến (63,8%) và rối loạn tiểu tiện (35,7%) [9] [11]. 1.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc trên người cao tuổi 1.6.1. Các yếu tố liên quan đến dược động học 1.6.1.1. Hấp thu Hấp thu qua da và niêm mạc Mặc dù da của người cao tuổi có sự teo lớp biểu bì và hạ bì, làm giảm chức năng bảo vệ của da nhưng vì da khô, thành phần lipid giảm và giảm tưới máu ở mô làm khó thấm các thuốc nên hấp thu thuốc qua da giảm [3] [45] [75]. Tuy nhiên, 2 dùng thuốc qua da có một số lợi ích so với đường uống như tránh chuyển hóa bước 1 qua gan, tối thiểu tác dụng bất lợi phát sinh từ nồng độ đỉnh trong huyết tương và cải thiện tuân thủ điều trị. So với đường dùng ngoài đường tiêu hóa, dùng thuốc qua da không dẫn đến nguy cơ nhiễm trùng. Đối với người cao tuổi, những người dùng nhiều thuốc, thì đưa thuốc qua da có thể là một đường dùng thay thế tốt cho các đường khác vì giúp cải thiện tuân thủ của bệnh nhân [40]. Hấp thu qua đường tiêm bắp Ở người cao tuổi, khối cơ giảm, sự tưới máu cũng giảm nên hấp thu thuốc theo đường này giảm hoặc không ổn định. Nói chung nên tránh tiêm bắp ở lứa tuổi này vì hấp thu thất thường và nguy cơ nhiễm trùng cao [3] [75]. Hấp thu thuốc qua đường uống Những biến đổi trên đường tiêu hóa liên quan đến tuổi tác có thể ảnh hưởng đến hấp thu thuốc bao gồm: giảm tốc độ tháo rỗng dạ dày, giảm hoạt động tiết HCl của tế bào viền ở thành dạ dày (làm tăng pH), giảm diện tích bề mặt hấp thu, giảm tưới máu đường tiêu hóa. Hầu hết các thuốc khuếch tán thụ động qua đường tiêu hóa chậm hấp thu nhưng mức độ hấp thu không thay đổi. Thay đổi đáng kể ở các thuốc: - Giảm hấp thu các thuốc được hấp thu theo cơ chế tích cực như sắt, calci, acid amin, vitamin; các thuốc có bản chất acid yếu (acid salicylic, barbiturat…), các thuốc cần thủy phân ở pH dạ dày trước khi hấp thu (ester của ampicillin, cloramphenicol). - Tăng phá hủy các thuốc không bền trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin). - Tăng hấp thu các thuốc có bản chất acid yếu (theophyllin, quinidin) [3] [6] [77]. 1.6.1.2. Phân bố Ở người cao tuổi tổng lượng nước trong cơ thể giảm 10 – 15 %, do đó giảm thể tích phân bố của các thuốc thân nước như: aminosid, digoxin, yêu cầu phải giảm liều để tránh độc tính. Sử dụng các thuốc lợi tiểu có thể giảm thể tích dịch ngoại bào dẫn đến tăng độc tính của thuốc. Mặt khác, tổng lượng mỡ tăng lên 18 – 36% ở nam và 33 – 45% ở nữ, dẫn đến tăng thể tích phân bố của các thuốc thân lipid như: 3 amiodaron, diazepam, làm tăng t1/2, kéo dài thời gian tác dụng [45] [75] [77]. Albumin huyết tương thường không thay đổi ở người già khỏe mạnh nhưng giảm đáng kể ở bệnh nhân già yếu, suy dinh dưỡng, suy giảm chức năng gan dẫn đến tăng tỷ lệ dạng tự do của các thuốc liên kết mạnh với albumin như warfarin, phenytoin…, làm tăng tác dụng dược lý và độc tính. α1 – glycoprotein, liên kết chủ yếu với các thuốc bản chất kiềm, có xu hướng tăng theo tuổi. Một số ít thuốc có chỉ số điều trị hẹp liên kết với protein này, tuy nhiên sự thay đổi này ít gây ra tác dụng bất lợi ngoại trừ 2 thuốc là lidocain và meperidin [3] [45] [75]. 1.6.1.3. Chuyển hóa Chuyển hóa thuốc diễn ra chủ yếu ở gan tuy nhiên các enzyme ở đường tiêu hóa, thận cũng có thể liên quan đến giáng hóa thuốc. Giảm khối lượng cùng với giảm chức năng của gan và thận đóng vai trò quan trọng trong việc giảm chuyển hóa thuốc ở người cao tuổi [45]. Nhiều biến đổi sinh lý có thể ảnh hưởng lớn đến khả năng chuyển hóa. Lưu lượng máu đến gan giảm từ 1445 – 1717 ml/phút xuống 807 – 1020 ml/phút do đó làm giảm lượng thuốc được đưa đến gan. Khối lượng gan giảm 20 – 40% và hoạt động chuyển hóa nội tại (gồm hệ enzyme CYP450) cũng giảm trong quá trình lão hóa [45] [77]. Chuyển hóa pha I chủ yếu bao gồm phản ứng oxy hóa và khử, được thực hiện thông qua hệ enzyme gan cytochrom (CYP) P450 ở gan. Trong số hơn 30 isoenzym CYP 450 được xác định cho đến nay, các isoenzym chịu trách nhiệm chuyến hóa thuốc chính bao gồm CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 1A2 và phân họ CYP 2C. Người ta cho rằng chuyển hóa pha I giảm đáng kể ở người cao tuổi nhưng các nghiên cứu thực hiện với phenazon và propranolol lại cho kết quả trái ngược. Hoạt tính CYP 2C19 giảm nhưng CYP 2C6 thì không. Các isoenzym khác (1A2, 2C9, 2E1, và 3A4) cho thấy có sự biến đổi nhưng chỉ giảm rất nhỏ hoặc không thay đổi [45] [51]. Chuyển hóa pha II (liên hợp glucuronic, acetyl hoặc sulfat) không có thay đổi nào liên quan đến tuổi tác [45]. Các thuốc chuyển hóa mạnh ở vòng tuần hoàn đầu khi qua gan có thể tăng sinh khả dụng. Các thuốc đã được chứng minh có giảm chuyển hóa qua gan lần đầu là 4 chlormathiazol, nifedipin, verapamil, propranolol [6] [45]. Ngược lại, hoạt hóa bước đầu của các tiền thuốc như enalapril, perindopril có thể bị chậm lại hoặc giảm đi khi tuổi cao [49]. Những tác động này có thể biến thiên, điều này gây ra khó khăn khi đo lường mức độ suy giảm chức năng gan và ảnh hưởng của nó để tính toán liều dựa trên chức năng gan. Vì tuổi tác, giới tính, gen di truyền và các yếu tố khác đóng vai trò quan trọng trong khả năng chuyển hóa thuốc nên bất kì công thức tính liều dựa trên chức năng gan đơn độc nào sẽ không chính xác [77]. Mặc dù chưa có xét nghiệm đặc hiệu để đánh giá chức năng gan [6] [51] nhưng khuyến cáo chung là nên giảm liều các thuốc chuyển hóa nhiều qua gan ở người cao tuổi. Liều khởi đầu nên giảm 1/2 - 1/3 liều người trẻ rồi hiệu chỉnh dần cho đến khi đạt tác dụng mong muốn [6] [77]. 1.6.1.4. Thải trừ Thải trừ thuốc trong cơ thể chủ yếu thông qua thải trừ qua thận. Cũng như chuyển hóa thuốc, thời gian bán thải của thuốc tăng khi chức năng thận suy giảm. Ở người cao tuổi, chức năng thận suy giảm là kết quả của nhiều biến đổi sinh lý bao gồm giảm lưu lượng máu đến thận, giảm khối lượng thận và giảm kích thước và số lượng các nephron chức năng. Không giống như các ảnh hưởng trên gan, sự suy giảm chức năng thận là đồng nhất giữa các bệnh nhân [77]. Ở tuổi già, khối lượng thận giảm 20%, lưu lượng máu qua thận giảm 45 -53%, từ 618 – 689 ml/phút xuống 349 – 485 ml/phút. Mức độ giảm tốc độ lọc cầu thận sau tuổi 20 là 10% cho mỗi 10 năm, trung bình giảm 0,40 – 1,02 ml/phút mỗi năm. Những biến đổi trên ở người cao tuổi là nguyên nhân làm giảm độ thanh thải của nhiều thuốc. Điều này đặc biệt quan trọng với những thuốc bài xuất trên 60% ở dạng nguyên vẹn qua thận và có độc tính cao như aminosid, cephalosporin, digoxin, methotrexat [3] [6] [45]. Khác với sự thay đổi chức năng gan do tuổi tác, thay đổi chức năng thận có thể dự đoán trước phần nào, do đó cho phép tính toán liều dựa trên chức năng thận. Có nhiều công thức để đánh giá chức năng thận, hai trong số đó là công thức Cockcroft – Gault và MDRD. Trong đó, được sử dụng rộng rãi nhất là công thức Cockroft – Gault và được dùng để tính toán hiệu chỉnh liều tốt hơn MDRD [23] [77]. 5 1.6.2. Các yếu tố liên quan đến dược lực học Dược lực học chi phối các loại tác dụng, mức độ và thời gian tác dụng của thuốc. Các thay đổi sinh lý do lão hóa ảnh hưởng đến dược lực học. Mặc dù kết quả cuối cùng thường là tăng độ nhạy cảm với các tác dụng của một thuốc cụ thể nhưng cũng có thể là giảm đáp ứng với thuốc. Các thay đổi độ nhạy cảm này có biểu hiện lâm sàng dao động từ đáp ứng không đáng kể đến phản ứng bất lợi của thuốc hoặc thất bại điều trị [45] [51]. Bốn cơ chế chính được đề xuất là: thay đổi số lượng receptor, thay đổi ái lực với receptor, biến đổi về chất dẫn truyền, suy giảm cơ chế cân bằng nội mô [39]. Các biến đổi dược động học ở người già làm phức tạp thêm việc xác định liều lượng chính xác và theo dõi cẩn thận đáp ứng lâm sàng với thuốc trở nên tối quan trọng [45].  Thuốc tác dụng trên hệ hô hấp Người cao tuổi có giảm nhạy cảm với tác dụng giãn phế quản của các chất chủ vận β2 – adrenergic hay không vẫn là một câu hỏi mở. Thử nghiệm đáp ứng với chất chủ vận β2 – adrenergic khi gây co thắt phế quản bằng methacholin trên người cao tuổi sau cho các kết quả trái ngược [45]. Tuy nhiên, có sự thay đổi về chức năng hệ β – adrenergic ở người cao tuổi. Trong một nghiên cứu về đáp ứng giãn phế quản với salbutamol dạng hít sau khi gây co thắt phế quản bằng methacholin, đáp ứng với salbutamol trên các đối tượng cao tuổi giảm và chậm. Sự lão hóa liên quan đến điều hòa xuống (down – regulation) thụ thể β – adrenergic, tăng nồng độ noradrenalin huyết tương và giảm đáp ứng AMP vòng khi khích thích β – adrenergic [50]. Tổng số thụ thể dường như vẫn được duy trì nhưng các sự kiện hậu receptor (postreceptor events) thì thay đổi do sự thay đổi môi trường nội bào [49]. Điều này giải thích vì sao người cao tuổi đối giảm đáp ứng giãn phế quản với chất chủ vận β – adrenergic và đại diện cho cơ chế hen khởi phát muộn [50].  Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương Nhiều thay đổi xảy ra ở não lão hóa, ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh và làm bệnh nhân cao tuổi dễ gặp các tác dụng bất lợi của các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương. Các thay đổi này phức tạp, có thể không giống nhau giữa các 6 vùng não khác nhau và chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Chúng bao gồm các thay đổi về số lượng tế bào thần kinh và receptor, thay đổi về chuyển hóa các chất dẫn truyền thần kinh [45]. Trong khoảng tuổi từ 20 và 80, khối lượng não giảm đi 20%, chất xám giảm liên tục cùng với tuổi tác, chất trắng hầu như không thay đổi [75]. Ngoài ra, khả năng thấm qua hàng rão máu não tăng lên cùng với sự lão hóa. Ý nghĩa của sự thay đổi này chưa được đánh giá đầy đủ nhưng dường như có ý nghĩa lâm sàng và đáng chú ý hơn với các bệnh nhân sa sút trí tuệ mạch máu và bệnh Alzemer [45]. Benzodiazepin: Bệnh nhân lớn tuổi đặc biệt nhạy cảm với tác dụng của benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương như mất điều vận, an thần, lú lẫn và suy giảm nhận thức vì các thay đổi dược động học và dược lực học [45]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu trên người cao tuổi ghi nhận sự thay đổi lớn về độ nhạy cảm với tác dụng lâm sàng của benzodiazepin không phải do khác biệt về nồng độ trong huyết tương, nửa đời hay thể tích phân bố của thuốc [74]. Thay đổi về độ nhạy cảm có thể do thay đổi của phức hợp receptor benzodiazepin – GABAA về số lượng lẫn tiểu đơn vị thành phần [75]. Chống loạn thần: Ở hệ thần kinh trung ương, giảm số lượng thụ thể dopamin D2 khiến bệnh nhân cao tuổi dễ bị mê sảng gây ra bởi các tác nhân kháng cholinergic và dopaminergic. Giảm số lượng tế bào thần kinh dopaminergic làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng ngoại tháp gây ra bởi các thuốc có đặc tính kháng dopaminergic [45] [75]. Chống trầm cảm: Tuổi tác ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh acetylcholin, và sự thay đổi này bao gồm giảm số lượng tế bào thần kinh cholinergic, giảm thu hồi cholin từ ngoại vi, giảm cholin acetyltransferase và acetylcholinesterase, giảm thụ thể nicotinic và muscarinic. Những thay đổi này dẫn đến tăng nhạy cảm với các tác dụng kháng cholinergic của thuốc như là táo bón, khô miệng, tăng nhãn áp, bí tiểu hoặc lú lẫn, mê sảng [45] [74]. Các thuốc ức chế thu hồi serotonin không có tác dụng kháng cholinergic đáng kể, do đó các thuốc này nên là thuốc chống trầm cảm lựa chọn hàng đầu cho người cao tuổi [75]. 7  Thuốc tác dụng trên hệ tim mạch β – adrenergic: Đáp ứng của β – adrenergic receptor giảm ở người cao tuổi. Sự thay đổi đáp ứng này không phải do giảm số lượng hay mật độ các β receptor mà có thể do sự suy giảm dẫn truyền tín hiệu nội bào sau khi hình thành liên kết giữa catecholamin và β – adrenergic [45] [75]. Điều hòa xuống (down-regulation) β – adrenergic receptor cũng có thể lí giải cho việc ở người cao tuổi, cần nồng độ thuốc cao hơn bình thường để đạt tác dụng mong muốn [74]. Nói chung, người cao tuổi giảm đáp ứng với các chất chủ vận β – adrenergic như là isoproterenol và tăng đáp ứng với các chất ức chế β – adrenergic như là metoprolol [45]. α – adrenergic: Các nghiên cứu trên người cao tuổi về thuốc tác dụng trên α – adrenergic cho các kết quả gây tranh cãi. Tuy nhiên, đồng thuận chung là đáp ứng của các α – adrenergic receptor không thay đổi theo tuổi tác. Người cao tuổi không cần sử dụng liều thuốc ức chế α – adrenergic cao hơn bình thường để đạt được mục tiêu điều trị tuy nhiên, nên cẩn trọng khi sử dụng những thuốc này vì tỷ lệ đáng kể hạ huyết áp thế đứng [74]. Thuốc ức chế men chuyển (ACE): Các dữ liệu hiện nay cho thấy ái lực của ACE và chất ức chế ACE không thay đổi ở người cao tuổi [74]. Tuy nhiên, vai trò của các thuốc ức chế men chuyển ở người cao tuổi còn gây tranh cãi do sự giảm tiết rennin [75]. Mặc khác, nhiều chất ức chế ACE bao gồm enalapril và perindopril là các tiền thuốc cần được hoạt hóa ở gan. Chuyển hóa bước 1 của chúng có thể chậm hoặc giảm đi cùng với sự lão hóa do đó làm giảm đáp ứng của thuốc [74]. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB): Mặc dù nồng độ các thuốc ARB trong huyết tương ở người cao tuổi cao hơn so với người trẻ tuổi nhưng sự khác biệt về dược động học này có thể được cân bằng nhờ sự giảm hoạt tính hệ renin – algiotensin – aldosteron ở người cao tuổi. Vì thế, không cần giảm liều ban đầu của bất kì thuốc ARB nào trên người cao tuổi [74]. Chẹn kênh calci (CCB): Dữ liệu hiện có gợi ý rằng các bệnh nhân cao tuổi nhạy cảm hơn với dihydropyridin, điều này dường như xuất hiện thoáng qua và biến mất trong 3 tháng. Để giải thích cho sự thay đổi này, khả năng chính là do giảm đáp ứng của thụ thể áp lực ở mạch máu với huyết áp thấp khi tiếp xúc lần đầu với 8 dihydropyridin ở người cao tuổi. Khả năng khác bao gồm thay đổi về ái lực receptor tế bào cơ trơn mạch máu và ngưỡng cao huyết áp ở những người cao tuổi cao hơn người trẻ. Tác dụng hạ huyết áp và nhịp tim của verapamil và diltiazem trên người cao tuổi mạnh hơn so với người trẻ, điều này có thể do lão hóa về dược động học (giảm thải trừ) và dược lực học (giảm đáp ứng của thụ thể hạ áp ở mạch máu). Cơ chế chính xác cho sự thay đổi này vẫn chưa sáng tỏ. Bác sĩ nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân cao tuổi điều trị CCB, đặc biệt là trong giai đoạn đầu điều trị. Khuyến cáo hiệu chỉnh liều CCB trên bệnh nhân cao tuổi cao huyết áp khi sử dụng đồng thời thuốc hạ huyết áp khác để tránh hạ huyết áp thế đứng và nguy cơ ngã [74]. Thuốc chống đông: Để đạt được chỉ số bình thường hóa quốc tế người cao tuổi cần liều thuốc chống đông thấp hơn [45]. Có bằng chứng cho thấy với cùng nồng độ warfarin trong huyết tương, tác dụng ức chế tổng hợp yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở người cao tuổi mạnh hơn người trẻ. Mặc dù cơ chế chính xác của sự tăng đáp ứng này vẫn chưa rõ nhưng có các bằng chứng thuyết phục cho thấy tuổi tác là một trong những yếu tố dự báo mạnh mẽ tác dụng của warfarin [49] [74]. Ngược lại, mối liên quan giữa nồng độ heparin trong huyết tương và tác dụng chống đông không thay đổi cùng với tuổi tác [49].  Nước và điện giải Cơ chế cân bằng nội mô dịch và điện giải giảm cùng với sự lão hóa, và điều này cũng tác động đến dược lực học. Các thay đổi này bao gồm giảm tốc độ lọc cầu thận, giảm đáp ứng khát, giảm khả năng tập trung nước tiểu, giảm peptid natri lợi niệu tâm nhĩ (ANP – atrial natriuretic peptide), giảm đáp ứng của aldosteron với tăng kali máu và giảm đáp ứng với hormone chống bài niệu. Các thay đổi này kết hợp với nhau làm người cao tuổi giảm khả năng đối phó với các biến đổi đột ngột về dịch hoặc điện giải. Điều này dẫn đến tăng nhạy cảm với các tác dụng bất lợi của thuốc như là hạ natri, kali máu, hội chứng bài tiết hormone chống bài niệu không thích hợp và mất nước. Các biến cố bất lợi trên có thể xảy ra trong một số trường hợp sau: - Sử dụng thuốc có khả năng gây ra rối loạn điện giải cho bệnh nhân rối loạn điện giải từ trước. 9 - Trong trường hợp bệnh cấp tính ảnh hưởng tình trạng dịch và điện giải như là viêm dạ dày ruột hoặc suy thận cấp. 1.7. Phác đồ bao gồm nhiều thuốc có khả năng gây rối loạn điện giải [45]. Phản ứng bất lợi/biến cố bất lợi của thuốc trên người cao tuổi Phản ứng bất lợi của thuốc xảy ra ở bệnh nhân cao tuổi với tỷ lệ khoảng 15% hoặc hơn, trong đó 50% là có thể ngăn chặn được. Các biểu hiện nghiêm trọng phổ biến là ngã, hạ huyết áp thế đứng, suy tim và mê sảng. Các nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến tử vong là xuất huyết sọ não hoặc đường tiêu hóa và suy thận. Các thuốc chống đông, thuốc điều trị tiểu đường, lợi tiểu và NSAID gây ra hầu hết các ADE dẫn đến nhập viện có thể ngăn chặn được [63]. Thay đổi dược động học và dược lực học đóng vai trò chính trong tỷ lệ cao các ADE trên người cao tuổi [6] [63] [66]. Đa dược học cũng cho thấy mối liên quan với tỷ lệ cao các ADR trên người cao tuổi, nhưng một số tác giả cho rằng sử dụng các thuốc không phù hợp hoặc không cần thiết mới là yếu tố nguy cơ thật sự dẫn đến ADE. Ảnh hưởng của đa dược học đến ADR có thể thể hiện chính thông qua các tương tác thuốc – thuốc, tương tác thuốc – bệnh. Nguy cơ ADR ở người già đồng biến với số loại thuốc dùng. Ngoài ra, đa bệnh tật (một người mắc phải nhiều bệnh) cũng là một nguyên nhân khác dẫn đến tỷ lệ cao các ADR trên người cao tuổi. Một yếu tố quan trọng góp phần vào tỷ lệ cao các ADE gặp phải trên người cao tuổi đó là trong khi các hướng dẫn lâm sàng thường dựa trên kết quả thử nghiệm lâm sàng lớn, thì các nghiên cứu này thường loại những người cao tuổi với nhiều bệnh mắc kèm, khuyết tật, đang sử dụng nhiều thuốc ra khỏi nghiên cứu. Do đó, rất khó ngoại suy kết quả từ các nghiên cứu này để áp dụng trên bệnh nhân cao tuổi [22] [66]. Các yếu tố liên quan khác bao gồm các lỗi liên quan đến kê đơn và sử dụng thuốc, không tuân thủ điều trị và không giám sát điều trị thích hợp. Một số thuốc chịu trách nhiệm chính cho các ca nhập viện cấp cứu ở người cao tuổi là thuốc chống đông và ức chế kết tập tiểu cầu, thuốc điều trị đái tháo đường và corticoid toàn thân, thuốc tim mạch (gồm nhiều thuốc: thuốc hạ huyết áp, digoxin, chống loạn nhịp, các statin), các thuốc giảm đau (NSAID, opioid, acetaminophen), các thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương (chống trầm cảm, chống loạn thần, 10 chống trầm cảm và hưng cảm, chống Parkinson và sa sút trí tuệ) [66]. Ngày càng tăng sử dụng và tăng số lượng loại thuốc mà chúng ta được tùy ý sử dụng, hiểu biết không đầy đủ nguyên nhân và các yếu tố dự báo các ADE và thiếu các công cụ và kĩ thuật được chứng minh là hiệu quả trong cải thiện an toàn dùng thuốc đặc biệt là với bệnh nhân ngoại trú là lí do cho tương đối thiếu các tiến triển trong kiểm soát ADE. Nhưng vấn đề lớn nhất là thiếu thực thi các công cụ đã cho thấy có hiệu quả [30]. 1.7.1. Tương tác thuốc Một nguyên nhân phổ biến dẫn đến ADR ở người cao tuổi là các tương tác thuốc. Người cao tuổi dễ nhạy cảm với tương tác thuốc hơn do các thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi tác làm ảnh hưởng đặc tính dược động học và dược lực học của một loạt các thuốc [34], ngoài ra còn do tình trạng dinh dưỡng, đa dược học, đa bệnh tật [67]. Các thay đổi này có thể ảnh hưởng bởi gen, lối sống, và/hoặc môi trường, góp phần vào sự khác biệt lớn giữa các bệnh nhân và sự phức tạp trong quản lý tương tác thuốc ở người cao tuổi [34]. Về mặt lí thuyết, nguy cơ tương tác thuốc – thuốc tăng lên theo cấp số nhân với số lượng thuốc [35]. Ở người cao tuổi, tương tác thuốc – thuốc là nguyên nhân phổ biến dẫn đến các ADR có thể ngăn chặn và nhập viện liên quan đến độc tính của thuốc [34]. Các tương tác thuốc – thuốc thường gặp là: thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi niệu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế receptor angiotensin và sulfamethoxazol/trimethoprim, benzodiazepin hay zolpidem và các thuốc tương tác, các thuốc chẹn kênh calci và thuốc kháng sinh macrolid, digoxin và kháng sinh macrolid, lithium và thuốc lợi tiểu quai hoặc ức chế men chuyển, phenytoin và sulfamethoxazol/trimethoprim, sulfonylurea và tác nhân kháng khuẩn, theophylline và ciprofloxacin, và warfarin và các kháng sinh hoặc các NSAID. Các tương tác khác có thể xảy ra là tương tác thuốc – bệnh, thuốc – thức ăn, thuốc – thảo dược, thuốc – tình trạng dinh dưỡng [34]. Việc sử dụng các sản phẩm thảo dược và dinh dưỡng hoặc “thực phẩm bổ sung” phổ biến ở người cao tuổi. Số lượng các thực phẩm và thảo dược sử dụng càng nhiều thì nguy cơ tương tác thuốc, ADE và sự phức tạp khi sử dụng thuốc trên 11