Tài liệu đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng tại khoa phụ sản bệnh viện trung ương huế và bệnh viện trường đại học y khoa huế

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Chửa trứng là một trong những hình thái bệnh lý của bệnh nguyên bào nuôi. Đây là một căn bệnh có ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe sinh sản và hạnh phúc của người phụ nữ. Chửa trứng là dạng lành tính và một số dạng khác có xu hướng ác tính như chửa trứng xâm lấn và ác tính thật sự như ung thư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vị trí rau. Ở Việt Nam, tỷ lệ chửa trứng là 1/456 phụ nữ có thai. bệnh nguyên bào nuôi ở các nước Đông Nam Á có tỷ lệ chửa trứng dao động từ 1/120 đến 1/500 phụ nữ có thai. Tại các nước Châu Âu, tỷ lệ chửa trứng thấp hơn 0,2/1000 phụ nữ có thai. Tỷ lệ biến chứng từ chửa trứng toàn phần thành chửa trứng xâm lấn khoảng từ 10 đến 15% và ung thư nguyên bào nuôi khoảng 1/40. Sau các trường hợp sinh đẻ bình thường, tỷ lệ ung thư nguyên bào nuôi là 1/150000. Về phương diện điều trị có 80% trường hợp chửa trứng khỏi bệnh tự nhiên sau khi loại bỏ thai trứng mà không cần các phương pháp khác điều trị bổ sung, 20% trường hợp chửa trứng còn lại sẽ tiếp tục phát triển thành chửa trứng xâm lấn, u nguyên bào nuôi vị trí rau, ung thư nguyên bào nuôi cần tiếp tục điều trị phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Quá trình theo dõi sau loại bỏ thai trứng phát hiện biến chứng của hai loại chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần có khác nhau: tỷ lệ biến chứng của chửa trứng toàn phần (15-35%) cao hơn chửa trứng bán phần (3-5%). Nhờ có nhiều loại hóa chất được sử dụng phối hợp để điều trị u nguyên bào nuôi nên đã gia tăng được tỷ lệ khỏi bệnh hoàn toàn đến 95%. Đây có lẽ là loại bệnh ung thư duy nhất được điều trị khỏi bằng hóa chất (nếu đáp ứng thuốc) so với các bệnh lý ác tính về phụ khoa. Vì nguyên nhân của bệnh nguyên bào nuôi chưa được biết rõ nên đang còn khó khăn cho việc tiên lượng và điều trị. Hiện nay, y học đang nghiên cứu các yếu tố thuận lợi, yếu tố nguy cơ, yếu tố tiên lượng, yếu tố liên quan đến biến chứng để giúp chẩn đoán sớm và điều trị tích cực các trường hợp chửa trứng. Kích dục tố rau thai (human Chorionic Gonadotropin - hCG) thường được sử dụng để chẩn đoán, theo dõi đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng. Ngoài xét nghiệm nồng độ hCG, siêu âm còn là phương tiện để chẩn đoán đánh giá sau điều trị bệnh nguyên bào nuôi. Việc nhận định cách áp dụng các phương thức điều trị và hiệu quả xử lý sớm, tích 2 cực bệnh chửa trứng cũng như ung thư nguyên bào nuôi hết sức cần thiết để giúp hạ thấp tỷ lệ biến chứng và tử vong do tình trạng ác tính của bệnh gây ra. Đã có nhiều công trình nghiên cứu khoa học công bố về bệnh lý chửa trứng trước khi điều trị nhưng vẫn còn cần nhiều nghiên cứu hơn nữa giúp cho việc nhận định diễn tiến, tiên lượng của bệnh nguyên bào nuôi sau xử trí. Vì thế, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: "Đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng tại Khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ƣơng Huế và Bệnh viện Trƣờng Đại học Y khoa Huế" với các mục tiêu: 1. Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị bệnh chửa trứng. 2. Đánh giá kết quả lâu dài sau điều trị bệnh chửa trứng. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. LỊCH SỬ BỆNH CHỬA TRỨNG Bệnh chửa trứng đã được mô tả từ lâu. Ngay từ thế kỷ thứ tư trước Công nguyên, Hippocrat (400 năm trước công nguyên) đã mô tả chửa trứng là tử cung bị ngấm nước, phù nề. Arius của Armida (600 năm sau công nguyên) đã dùng từ Hydatid để mô tả chửa trứng như một hình ảnh tử cung chứa đầy tổ chức là các bọc nước. William Smellie cũng đã dùng thuật ngữ Hydatidi Mole để mô tả chửa trứng vào năm 1700. Còn Velpeau và Boivin lại cho rằng chửa trứng là do sự giãn nở của các lông rau và họ đã nghiên cứu về bệnh lý này trong nhiều năm [10]. Năm 1895, Felix Marchand cũng đã cho rằng ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) đều là hậu quả và biến chứng của chửa trứng. Felix Marchand cũng đã chứng minh chửa trứng, sẩy thai, đẻ thường là những điều kiện cho sự phát triển Ung thư nguyên bào nuôi. Vào đầu thế kỷ 20, Fels, Ehrhart, Roessler và Zondek cũng đã nhận thấy có thể xác định kích dục tố rau thai (hCG) (human Chorionic Gonadotropin) trong nước tiểu các bệnh nhân chửa trứng. Đặc biệt hai tác giả Vassilakos và Kaji vào năm 1976 lần đầu tiên đã phân loại chửa trứng dựa vào đại thể gồm có chửa trứng toàn phần (CTTP) và chửa trứng bán phần (CTBP)[11]. 1.2. SỰ THỤ THAI VÀ HÌNH THÀNH NGUYÊN BÀO NUÔI 1.2.1. Sự thụ thai Sự thụ thai chính là sự kết hợp giữa noãn và tinh trùng. Ở loài người, thường noãn chỉ cho phép một tinh trùng lọt vào bào tương để tạo ra một hợp tử. Hiện tượng thụ tinh xảy ra khi tinh trùng đã lọt vào bào tương của noãn tức là bào tương của tinh trùng đã hoà lẫn bào tương của noãn. Tiền nhân cái là nhân của noãn,còn tiền nhân đực là nhân của tinh trùng. Vì tiền nhân cái, tiền nhân đực chỉ chứa 1n ADN nên muốn tăng lượng ADN lên gấp đôi, màng nhân của tiền nhân cái, tiền nhân đực phải biến đi, các nhiễm sắc thể xoắn lại, ngắn đi, dày lên và bấy 4 giờ có một thoi không màu sẽ xuất hiện. Mỗi thể nhiễm sắc con tiến về một cực tế bào, trên bề mặt của trứng thụ tinh đã xuất hiện một rãnh phân chia và trứng thụ tinh sẽ phân thành hai phôi màu không đều nhau [9], [34]. 1.2.2. Quá trình hình thành nguyên bào nuôi Sau khi có hiện tượng thụ tinh từ 12 – 24 giờ, trứng bắt đầu phân chia. Theo Rack và Hertig (1998). Sau thụ tinh 4 ngày, hợp tử được gọi là phôi nang có 58 tế bào mầm chia thành 2 nhóm: nhóm tế bào ở ngoại vi sẽ thành nguyên bào nuôi (NBN) sau đó trở thành rau thai, nhóm tế bào ở nội vi sẽ biệt hoá phát triển thành thai nhi. Từ vị trí thụ tinh ở 1/3 ngoài của vòi trứng, trứng thụ tinh sẽ tiếp tục di chuyển vào buồng tử cung để làm tổ. Trong lớp nội mạc tử cung vào khoảng ngày thứ sáu sau thụ thai với một phần bởi mô phôi thai, còn một phần khác bởi mô của mẹ. Tiếp đó lớp màng trong tan đi, phôi thai sẽ dính vào lớp niêm mạc tử cung. Tóm lại, các tế bào mầm nhỏ sẽ trở thành đơn bào nuôi và hợp bào nuôi hay nói cách khác đó là các NBN. Về phương diện bào thai học, thường các NBN biệt hoá thành 3 giai đoạn:  Giai đoạn màng đệm không có lông: Giai đoạn này diễn ra từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13 sau khi thụ tinh.  Giai đoạn hình thành màng đệm bè: Giai đoạn này diễn ra từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15. Giai đoạn màng đệm có lông: Giai đoạn này tiếp tục diễn ra từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21. NBN có nguồn gốc từ các tế bào mầm của thai nghén, NBN tham gia vào quá trình trứng làm tổ và nuôi dưỡng thai nhi. Thuật ngữ tế bào nuôi (trophoblast) chính là từ ghép của sự nuôi dưỡng (trophic) và tế bào mầm (blastomer) do Hubrecht đặt tên. Về phương diện hình thái học bình thường của các NBN gồm có đơn bào nuôi, hợp bào nuôi và tế bào trung gian. + Đơn bào nuôi: hình đa giác, nguyên sinh chất ít, có hốc, nhân tròn hoặc hơi bầu dục, nhuộm màu thẫm, có hạt nhân và lưới Golgi. Tế bào có bờ rõ, đơn bào nuôi có nhiệm vụ tăng sinh, biệt hoá, tạo ra các tế bào trung gian và hợp bào nuôi. Đơn bào nuôi không có vai trò chế tiết hormon. 5 + Hợp bào nuôi: tế bào không có bờ rõ nét, nguyên sinh chất đều, lưới nguyên sinh chất và lưới Golgi phát triển nhiều. Hợp bào nuôi thường có nhân tròn, nguyên sinh chất màu đục và mịn và là hình thái biệt hoá cuối cùng của NBN. Hợp bào nuôi có trách nhiệm tổng hợp các hormon protein và steroid của rau thai. + Tế bào trung gian: có hình đa diện, kích thước lớn hơn đơn bào nuôi, nhuộm màu đậm hơn, bào tương nhiều, bắt cả 2 màu. Đây cũng là hình thái chuyển tiếp giữa đơn bào nuôi và hợp bào nuôi, chịu trách nhiệm tổng hợp các hormon như human placental lactogen (hPL), cytokeratin và một ít hCG. 1.2.3. Tác động của nguyên bào nuôi trong cơ thể ngƣời mẹ Nguyên bào nuôi trong một số trường hợp có thể ăn sâu vào lớp cơ tử cung (loại trừ bệnh lý rau cài răng lược) hoặc đi theo con đường máu đến các cơ quan khác trong cơ thể người mẹ. Năm 1893, Schmorl đã tìm thấy NBN trong mô phổi của sản phụ chết bị sản giật. Năm 1959, Douglas tìm thấy 8/15 trường hợp có mảnh hợp bào nuôi trong máu tĩnh mạch của dây chằng rộng (phụ nữ có thai). Một số nghiên cứu khác đã nhận thấy có trường hợp mẹ bị tử vong do tắc mạch bởi các NBN (Bainborough năm 1951, Bordawil và Toy năm 1959). Đặc biệt qua nghiên cứu người ta còn cho rằng trong tình trạng thoái triển của NBN có sự tác động các enzym. Điều này giải thích hiện tượng tắc mạch phổi khi mang thai ít xảy ra, mặc dù số lượng NBN du nhập vào đường tuần hoàn của mẹ với số lượng lớn [23], [36]. 1.3. HÌNH THÁI, NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH LÝ NGUYÊN BÀO NUÔI 1.3.1. Phân loại các bệnh nguyên bào nuôi Do bản chất tự nhiên của bệnh nguyên bào nuôi có nguồn gốc từ thai nghén, thường các quyết định điều trị đều dựa trên các dấu hiệu lâm sàng và sự biểu hiện bất thường của đường biểu diễn hCG là chính [53].  Nhìn chung, đa số các tác giả phân loại bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational Trophoblastic Disease - GTD) thành 4 nhóm: 1. Chửa trứng - (Hydatidiform mole) gồm CTTP và CTBP 2. Chửa trứng xâm lấn - CTXL (Invasive mole) 6 3. Ung thư nguyên bào nuôi - UTNBN (Choriocarcinoma) 4. U nguyên bào nuôi vị trí rau - UNBNVTR ( Placental site trophoblastic tumor) Trong các nhóm trên, chửa trứng là một thương tổn quá sản, còn 3 nhóm còn lại gọi chung là U nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational trophoblastic tumor-G.T.T) có tính chất ác tính [35]. Bảng 1.1. Phân loại bệnh nguyên bào nuôi của Viện Ung Thư Hoa Kỳ [78] I. Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén Lành tính II. Bệnh nguyên bào nuôi ác tính (U nguyên bào nuôi) A. Không di căn (không có chứng cứ của bệnh di căn ngoài tử cung) B. Di căn Bất kỳ biểu hiện nào của bệnh ngoài tử cung. A. Chửa trứng toàn phần 1. Tiên lượng nhẹ (không có yếu tố nguy cơ nào) 2. Tiên lượng nặng (có mặt bất kỳ yếu tố nguy cơ nào) B. Chửa a. hCG > 100.000IU / nước tiểu 24h hoặc trứng bán huyết thanh > 40.000IU/l. phần b. Triệu chứng bệnh > 4 tháng. c. Có di căn não hoặc di căn gan. d. Điều trị hoá chất trước đó bị thất bại e. Sau đẻ Khi so sánh sử dụng các hệ thống đánh giá tiên lượng của Viện Ung thư Hoa Kỳ, Hội Sản Phụ khoa Quốc tế, Tổ chức Y tế Thế giới qua nghiên cứu hồi cứu trên 454 bệnh nhân UNBN đã được điều trị từ năm 1986 đến năm 1992 tại Hoa Kỳ, một số tác giả nhận thấy hệ thống đánh giá lâm sàng của Viện Ung thư Hoa Kỳ là dễ sử dụng nhất, có độ nhạy cao nhất để nhận định khả năng thất bại của việc điều trị trên bệnh nhân. 7  Theo JSOG (Japanese System Obstetric and Gynecology), (1986) cho rằng CTXL được xem là một thể tiến triển nặng của chæía træïng nên BNBN lại được phân loại thành 3 nhóm [24]. 1. Chửa trứng: - CTTP: không xâm lấn, có xâm lấn - CTBP: không xâm lấn, có xâm lấn 2. Ung thư nguyên bào nuôi: - Liên quan đến thai kỳ - Không liên quan đến thai kỳ - Không phân loại 3. Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại gồm có: - Chửa trứng xâm lấn trên lâm sàng - Ung thư nguyên bào nuôi trên lâm sàng - hCG tăng kéo dài sau nạo hút trứng  Theo Tổ chức Y tế Thế giới: Các bệnh nguyên bào nuôi lại được chia thành 6 nhóm [47]: 1. Chửa trứng: CTTP, CTBP 2. Chửa trứng xâm lấn 3. Ung thư nguyên bào nuôi 4. Ung thư nguyên bào nuôi vị trí rau 5. Các tổn thương khác: - Tăng phát triển ở vị trí rau bám - Cục hay mảng ở vị trí rau bám 6. Những thương tổn không phân loại  Theo Hội Sản phụ khoa Quốc tế: FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetric) - (1982): Các u nguyên bào nuôi được chia thành 4 giai đoạn (chủ yếu dựa vào lâm sàng) [48]. - Giai đoạn 1: Khu trú tại tử cung. 8 - Giai đoạn 2: Lan ra ngoài tử cung nhưng còn khu trú vùng khung chậu - Giai đoạn 3: Lan đến phổi, có thương tổn hoặc không có thương tổn vùng khung chậu - Giai đoạn 4: Tất cả các vị trí di căn khác. Mỗi giai đoạn nói trên lại được chia thành 3 nhóm nhỏ A, B, C. A - Không có các yếu tố nguy cơ. B - Có một yếu tố nguy cơ C - Có hai yếu tố nguy cơ Các yếu tố nguy cơ bao gồm: 1. hCG > 100.000 mIU/ml 2. Thời gian phát hiện bệnh > 6 tháng, kể từ lần mang thai cuối.  Hiệp hội Quốc Tế chống ung thư phân loại UTNBN theo hệ thống T, M, không phân chia theo hệ thống hạch (N) vì lý do bệnh UTNBN không di căn theo hệ bạch huyết mà chỉ di căn theo đường tĩnh mạch. Bảng 1.2. Phân loại UTNBN của Hiệp Hội Quốc Tế Chống Ung thư [56] Xếp loại T, M TX Giai đoạn FIGO Đặc điểm về UTNBN U nguyên phát đánh giá được Không thấy u nguyên phát T0 T1 I U giới hạn ở tử cung T2 II U lan đến các cấu trúc vùng chậu, âm đạo, buồng trứng, vòi trứng, dây chằng rộng (di căn hoặc do lan tràn) M1a III Di căn đến phổi M1b IV Di căn đến các vị trí khác Hệ thống đánh giá giai đoạn đối với UNBN do thai nghén dựa trên sự lan rộng về mặt giải phẫu lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1962 theo kết quả nghiên cứu của tác giả Sung (Bắc Kinh) và sau đó được Hội Sản Phụ Khoa Quốc Tế công nhận vào năm 1982. 9 1.3.2. Những yếu tố tiên lượng trong bệnh nguyên bào nuôi Hệ thống cho điểm về yếu tố tiên lượng trong bệnh lý UNBN được Tổ chức Y tế Thế giới xem xét, chấp nhận và công bố năm 1983[61]. Bảng 1.3. Hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới dựa trên những yếu tố nguy cơ (1983) [61] ĐIỂM Yếu tố tiên lƣợng 0 1 2 < 39 > 39 Tuổi (năm) Chửa Sẩy, nạo thai Thai đủ Tiền sử thai nghén trứng tháng Khoảng cách từ lúc kết thúc thai nghén đến lúc bắt đầu điều trị hóa chất (tháng) hCG (IU/l) Nhóm máu ABO (vợ x chồng) Khối u lớn nhất, bao gồm u ở tử cung (cm) Vị trí của những di căn Số lƣợng di căn đƣợc nhận biết Điều trị hóa chất trƣớc đó <4 4-6 < 103 4 7 - 12 > 12 103 - 104 OxA AxO 3-5 104 - 105 B AB >5 105 Lách, thận Đường tiêu hóa, gan Não 1-4 4-8 1 hóa chất >8 2 hóa chất Nếu cộng tất cả điểm số của mỗi yếu tố tiên lượng sẽ cho điểm số toàn bộ cho bệnh nhân UNBN. Điểm số toàn bộ: < 4 : nguy cơ thấp 5-7 : nguy cơ trung bình 8 : nguy cơ cao So với hệ thống đánh giá phân loại của Viện Ung Thư Hoa Kỳ và của Hội Sản Phụ Khoa Quốc Tế thì hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới đã có dự báo tốt hơn đối với các trường hợp bệnh UNBN có nguy cơ cao về điều trị thất bại [79]. 10 Tuy nhiên vẫn cho một số nhược điểm khi áp dụng Hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới như quá phức tạp, số liệu về nhóm máu bệnh nhân và nhất là nhóm máu của người chồng thường không có. Ngoài ra, nếu nghiên cứu bằng cách phân tích đa biến thì nhóm máu ABO của người chồng không phải là yếu tố độc lập. Tác giả Bagshawe năm 1988 nhận thấy rằng cách cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới cần phải chú trọng hơn đến các yếu tố tiên lượng của bệnh nặng, những yếu tố này càng được cho điểm tăng lên từ 4 đến 6[31]. Điểm số toàn bộ < 6 : nguy cơ thấp Từ 6 - 8 : nguy cơ trung bình > 8 : nguy cơ cao Tác giả Dubuc Lissoir và cộng sự năm 1992 có nhận xét là cần thay đổi hệ thống cho điểm nguy cơ của Tổ chức Y tế Thế giới như sau: Nếu điểm số < 8 : nguy cơ thấp Từ 8 - 12 điểm : nguy cơ trung bình > 12 điểm : nguy cơ cao Phương pháp cho điểm (theo bảng sau đây) là tổng cộng điểm của tất cả các tiêu chuẩn: + Nếu điểm số toàn bộ < 4: chửa trứng về mặt lâm sàng. + Nếu điểm số toàn bộ > 4: UTNBN về mặt lâm sàng Bảng 1.4: Bảng điểm đánh giá nguy cơ biến thành UTNBN [72 ] ĐIỂM Khả năng biến chứng thành UTNBN Tiền sử thai nghén (1) Giai đoạn tiềm tàng (2) Tổn thƣơng nguyên phát 0 1 2 3 4 5 50% 60% 70% 80% 90% 100% Chửa trứng Dưới 6 tháng Thân tử cung, dây chằng rộng, âm đạo Nạo thai, sẩy thai Thai đủ tháng 6 tháng Trên 3 đến 3 năm năm Buồng Cổ tử Ngoài trứng, vòi cung tiểu trứng khung 11 Vị trí di căn Đƣờng kính di căn phổi Tính đồng nhất của di căn phổi (kích thƣớc) (3) Số lƣợng di căn hCG nƣớc tiểu (IU/l) Kinh nguyệt trong giai đoạn tiềm tàng (4) Đƣờng biểu diễn nhiệt độ cơ bản 1. Không có ở phổi, trong tiểu khung Không hoặc dưới 20mm Đồng nhất 20-30mm Không đồng nhất Dưới 20 < 103 Ngoài tiểu khung Trên 30mm Trên 20 103-104 Không đều Không đều > 104 Đều ít nhất trong hai chu kỳ Hai giai đoạn Tiền sử thai nghén trước khi hình thành bệnh nguyên bào nuôi (BNBN) (Loại thai nghén trực tiếp biến chứng thành BNBN). 2. Thời gian tiềm tàng là thời gian từ lúc kết thúc thai nghén trước cho đến khi chẩn đoán bệnh. 3. Đường kính của nhân di căn phổi lớn hơn 1 cm được coi là không đồng nhất. 4. Nếu hCG nước tiểu bệnh nhân âm tính một vài lần trong giai đoạn tiềm tàng thì cho 5 điểm đối với tiêu chuẩn này. 1.4. PHÂN LOẠI VỀ LÂM SÀNG Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén có bản chất tự nhiên cho nên việc quyết định điều trị chủ yếu dựa vào các triệu chứng lâm sàng cùng với diễn biến bất thường của đường biểu diễn hCG hơn là kết quả của giải phẫu bệnh lý. Có 3 loại về mặt lâm sàng [46]: 12 1.4.1. Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational Trophoblastic Disease - G.T.D) Bao gồm tất cả các trường hợp chửa trứng toàn phần, chửa trứng bán phần, chửa trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vị trí rau. 1.4.2. U nguyên bào nuôi (UNBN) do thai nghén (Gestational Trophoblastic Tumour - G.T.T) Bao gồm chửa trứng xâm lấn lẫn với ung thư nguyên bào nuôi (hay ung thư biểu mô màng đệm). 1.4.3. Bệnh nguyên bào nuôi có di căn (Metastatic Trophoblastic DiseaseM.T.D) Bao gồm chửa trứng xâm lấn và UTNBN đã di căn ra ngoài tử cung đến các cơ quan khác dựa vào triệu chứng lâm sàng, X-quang, CT scanner... 1.5. PHÂN LOẠI VỀ MÔ BỆNH HỌC VÀ HÌNH THÁI BỆNH LÝ CỦA BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI 1.5.1. Chửa trứng (Hydatidiforme mole) Chửa trứng được định nghĩa là tình trạng có sự tăng sinh nguyên bào nuôi và lông rau thoái hoá nước [50]. Chửa trứng thường là u lành của BNBN có một số đặc điểm: - Các nguyên bào nuôi quá sản. - Trục liên kết thoái hoá nước và không có các huyết quản. - Không có sự hiện diện của phôi thai trong chửa trứng toàn phần. 1.5.1.1. Chửa trứng toàn phần (Complete hydatidiforme mole) Chửa trứng toàn phần được tạo bởi trứng rỗng với các nguyên liệu gen của mẹ bị mất, hoặc không còn hoạt động nữa [75]. Như thế thì chửa trứng chính là tổ chức lạ hoàn toàn được cấy ghép vào cơ thể người mẹ. Chửa trứng toàn phần chiếm tỷ lệ từ 57 đến 75%, đặc trưng chính là sự thoái hoá phù nề của toàn bộ các gai rau [80]. + Đại thể: Nhìn thấy tử cung to, mềm. Mở tử cung ra sẽ thấy một màng bọc màu đỏ thẫm, dễ mủn nát, tách rời khỏi lớp nội mạc tử cung, bên trong bọc có nhiều 13 nang dịch trong có đường kính từ 1 - 2mm, có lúc lớn 8 - 10mm và trộn lẫn chúng là những ổ hoại tử chảy máu. + Vi thể: Các NBN xếp quanh gai rau theo hình ly tâm thường tăng sinh ở nhiều mức độ khác nhau. Sự tăng sinh các NBN có thể khư trú một phần gai rau hoặc ở hầu hết các gai rau. Tăng sinh xảy ra ở đơn bào nuôi là chủ yếu, ngoài ra có thể thấy ở hợp bào nuôi và rất hiếm gặp hiện tượng tăng sinh ở một số ít các tế bào trung gian [21]. Hình 1.1. Đại thể: Chửa trứng toàn phần trong dung dịch nước muối với hình ảnh các gai rau bị trương phồng (thoái hoá nước) Hình 1.2. Vi thể: Chửa trứng toàn phần với quá sản mạnh đơn bào nuôi 1.5.1.2. Chửa trứng bán phần (Partial hydatidiforme mole) Đặc điểm của CTBP là không phải toàn bộ rau thai đều bị bệnh lý thoái hoá thành những nang chứa dịch mà trong đó thai nhi vẫn còn tồn tại. + Đại thể: Trong CTBP, khám sẽ thấy kích thước tử cung bằng hoặc nhỏ hơn tuổi thai. Tổ chức nạo buồng tử cung khoảng 100 đến 200ml. Một số gai rau bị phù nề giống CTTP và một phần rau còn tồn tại bình thường. Nếu thai lớn có thể kèm theo dị dạng thai nhi [38] [43]. + Vi thể: Các gai rau bị phù nề, phình to xu hướng ít hơn đối với CTTP, gai rau có hình dáng vỏ sò có các đường viền răng cưa nếp gấp cuộn lại, trong là đám NBN tạo nên thể vùi, chính đây là hình ảnh đặc biệt chẩn đoán CTBP nếu dựa vào giải phẫu bệnh lý. Ngoài hình ảnh trên, trong CTBP các NBN quá sản mức độ nhẹ một số vùng chủ yếu là đơn bào nuôi, hợp bào nuôi và hiếm gặp các tế bào trung gian. Phần lớn mao mạch của gai rau chứa các hồng cầu có nhân của thai nhi. 14 Hình 1.3. Đại thể: Chửa trứng bán phần bao gồm trứng, rau và thai nhi Hình 1.4. Vi thể Chửa trứng bán phần với các gai rau bị trương phồng và quá sản nhẹ của NBN bề mặt Bảng 1.5 : Đặc điểm của chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần [73] Tổ chức phôi thai hay thai Chửa trứng toàn phần Không Chửa trứng bán phần Có Lông rau bị thoái hoá nước, sưng phù Rõ rệt, lan toả Thay đổi, thành ổ Thay đổi, rõ rệt Thành ổ Hình ảnh răng cưa của lông rau Không Có Xâm lấn chất đệm của nguyên bào nuôi Không Có Nhiễm sắc đồ 46XX Tam bội thể 46XY Tứ bội thể Đặc điểm Quá sản nguyên bào nuôi 1.5.2. Chửa trứng xâm lấn (Invasive mole) Đó là sự xâm lấn của nguyên bào nuôi vào cơ tử cung, hậu quả là gây thủng tử cung hoặc chảy máu nặng từ tử cung. Vì có tiềm năng xâm lấn tại chỗ và di căn xa nên CTXL có đặc tính của ung thư. Người ta thường sử dụng triệu chứng cận lâm sàng là sự tồn tại của lông rau để phân biệt CTXL với ung thư biểu mô màng đệm [44]. + Đại thể: Tử cung có thể bị phá vỡ do gai rau xuyên thủng qua cơ tử cung và có thể nhìn thấy một số nang trứng. Cắt ngang tử cung, có thể thấy tổ chức CTXL xâm nhập lớp cơ tử cung, đục khoét vách tử cung thành nhiều hốc nham nhở, 15 trong các hốc này đầy tổ chức mủn nát, chảy máu, đôi khi có vài nang trứng còn nguyên vẹn. Các tổn thương của CTXL xuyên qua thành tử cung xâm chiếm thêm các tổ chức xung quanh của vùng CTXL đâm thủng tử cung. + Vi thể: Có một số hình ảnh được nhận biết như: - Đặc trưng cơ bản về vi thể, đó chính là sự quá sản NBN một cách mất trật tự, các trục liên kết gai rau khác nhau về mức độ biệt hoá cũng như thoái hoá về trạng thái. Đa số đơn bào nuôi to, hình thù quái gở, thường hợp thành khối lớn, có nhiều hình thái chuyển tiếp từ đơn bào nuôi cho đến hợp bào nuôi quanh trục liên kết. - Còn tồn tại một số nang trứng lành tính lẫn ác tính. - Tế bào rụng bị hoại tử từng ổ rộng lớn hoặc chảy máu. Lớp cơ tử cung bị thoái hoá và xâm nhập bởi các đơn bào nuôi trong có nhân quái, nhân chia. - Nếu có di căn thường kèm theo hình ảnh chảy máu, hoại tử lỏng, có nhiều đám tế bào ung thư và các nang trứng trong các mạch máu. Các phản ứng lympho bào hay gặp quanh các tế bào đã bị thoái hoá hoặc hiện tượng này cũng có thể gặp ở mô kẻ của tử cung hay xung quanh một số các huyết quản. Ngược lại trong trường hợp không có di căn sẽ có hiện tượng hoại tử đông của các mạch máu và cơ tử cung [7]. Hình 1.5. Chửa trứng xâm lấn: Một khối xuất huyết sát với thành tử cung Hình 1.6. Chửa trứng xâm lấn: Trên mặt ngang, khối u xâm lấn vào cơ tử cung 1.5.3. Ung thƣ nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma) Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) hay ung thư biểu mô màng đệm thường thấy xuất hiện sau chửa trứng toàn phần và hiếm xuất hiện sau đẻ thường. UTNBN là khối u ác tính phát triển từ các NBN chưa biệt hoá có các đặc trưng sau đây: 16 - Không thấy có hình ảnh lông rau, không có phản ứng mô đệm. - Có cả hai thành phần là đơn bào nuôi và hợp bào nuôi. - Thường có những vùng NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gây nhiều vùng hoại tử, chảy máu nhiều. - Có thể di căn xa đến nhiều phủ tạng, UTNBN chỉ di căn theo đường máu. Hay gặp là di căn đến phổi, các cơ quan trong tiểu khung và não [66], [80], [84]. + Đại thể: Kích thước tử cung thay đổi tuỳ theo mức độ tổn thương nhưng thường thì tử cung lớn hơn bình thường, mặt ngoài tử cung nhẵn bóng, xung huyết. Cắt ngang hoặc dọc tử cung sẽ nhìn thấy tổn thương UTNBN ở bề mặt hoặc sâu trong lớp cơ tử cung. Các tổn thương này thường có hình tròn, màu đỏ thẩm thêm những đốm vàng hoại tử tạo thành nhiều ổ không liên tục. Đặc biệt không còn gặp những nang trứng ở các vị trí tổn thương UTNBN [5]. + Vi thể: Tổn thương UTNBN có hình hoại tử lỏng, chảy máu dữ dội, tan hồng cầu. Tam chứng Sumoto là tiêu chuẩn kinh điển để chẩn đoán: 1. Quá sản ác tính các NBN, xâm lấn cơ tử cung 2. Hoại tử chảy máu dữ dội 3. Xâm nhập viêm Ở Việt Nam, Vũ Công Hoè cùng cộng sự đã bổ sung thêm hai tiêu chuẩn giúp cho chẩn đoán xác định chính xác UTNBN: 1 + 2 + 3 (Tam chứng Sumoto) 4. Không thấy hình ảnh lông rau 5. Không có phản ứng của mô đệm Hình 1.7. Đại thể: Ung thư nguyên bào nuôi dưới dạng một khối lớn xuất huyết xâm lấn thành tử cung Hình 1.8. Vi thể: Ung thư nguyên bào nuôi với hình ảnh tân sinh đơn bào nuôi-tế bào Langhans và hợp bào nuôi 17 Ngoài ra để giúp chẩn đoán phân biệt UTNBN với CTXL là tiêu chuẩn 4, còn phân biệt UTNBN với các ung thư liên bào khác cần dựa vào tiêu chuẩn 5. 1.5.4. U Nguyên bào nuôi vị trí rau (UNBNVTR) (Placental Site Trophoblastic Tumor) Được phát hiện đầu tiên vào năm 1976 bởi Kurman đặc trưng bởi phản ứng NBN quá mức ở vị trí rau khác hẳn với bệnh lý NBN khác. Đây là hình thái bệnh lý hiếm gặp so với hình thái ác tính khác của BNBN do thai nghén gây ra [81]. UNBNVTR xuất phát từ vùng rau bám, thành phần chủ yếu là đơn bào nuôi, rất ít hoặc đôi khi không có hợp bào nuôi. Điều này giải thích nồng độ hCG thường thấp trong loại bệnh UNBNVTR. + Đại thể: UNBNVTR kích thước thay đổi, tuy vậy UNBNVTR có giới hạn rõ ràng, màu nâu đỏ, có nhiều ổ hoại tử chảy máu rải rác trong khối u. + Vi thể: UNBNVTR cấu tạo bởi các tế bào trung gian hình tròn hay bầu dục, không tìm thấy các gai rau, đơn bào nuôi và hợp bào nuôi rất hiếm gặp. Hầu hết tế bào khối u chỉ có một nhân, đôi lúc cũng có tế bào nhiều nhân. Hình 1.9. Đại thể: U nguyên bào nuôi vị trí rau là một khối nhỏ trong cơ tử cung. Hình 1.10 Vi thể: Mô học của u nguyên bào nuôi vị trí rau. 1.6.TRIỆU CHỨNG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC HÌNH THÁI BỆNH LÝ CỦA BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI. 1.6.1. Chửa trứng - Chẩn đoán + Ra máu âm đạo: Triệu chứng thường gặp nhất. Chảy máu sớm vào cuối quý đầu và quý hai của thai kỳ. Đây cũng chính là nguyên nhân dẫn đến thiếu máu, 18 54% bệnh nhân chửa trứng có số lượng Hemoglobin (Hb) <10g/100ml. Lưu Thị Hồng, Nguyễn Khắc Liêu đã nghiên cứu 234 bệnh nhân chửa trứng (1982-1986) tại Hà Nội cho biết tỷ lệ ra máu âm đạo chiếm 88.5% [1]. + Kích thƣớc, thể tích tử cung lớn hơn tuổi thai: Chiếm khoảng 51%. Hay gặp ở chửa trứng toàn phần. Tử cung lớn hơn tuổi thai 4 tuần chiếm tỉ lệ 46%, theo nghiên cứu của Curry, Kohorn cùng các cộng sự [71]. + Tăng các triệu chứng nghén: Nôn nghén quá độ chiếm tỉ lệ 26%. Depue và cộng sự nghiên cứu cho rằng triệu chứng nghén tăng thường do nồng độ oestrogen trong máu quá cao. + Tăng năng tuyến giáp: Dấu hiệu cường giáp xuất hiện từ 2-7% trong các trường hợp chửa trứng. Curry và cộng sự cho biết triệu chứng cường giáp chiếm khoảng 7% bệnh nhân chửa trứng toàn phần [8] . + Nang hoàng tuyến (NHT): Chiếm từ 20-50% trong CTTP, gặp ở các bệnh nhân có nồng độ hCG tăng rất cao. Nếu có NHT thì nguy cơ chuyển sang ác tính chiếm 57% so với 15% bệnh nhân không có NHT. Montz và cộng sự ghi nhận NHT có trong 20 trường hợp. Santos Ramps nghiên cứu cho biết tỷ lệ NHT có đường kính > 6cm chiếm đến 46% [54]. + Suy hô hấp, suy tim cấp: Gặp 2% ở các bệnh nhân CTTP. Twiggs và cộng sự báo cáo 12/44 trường hợp (27%) bệnh nhân CTTP có biến chứng phù phổi cấp và suy tim cấp [28]. + Thuyên tắc mạch: Thể tích phổi bị thuyên tắc có thể gây ra tử vong nếu không chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời [17]. + Triệu chứng cận lâm sàng: * Siêu âm có hình ảnh “bão tuyết” (snow storm) điển hình hay gặp lúc kích thước tử cung tương đương tuổi thai > 14 tuần [85]. * Nồng độ Beta-hCG trong máu ở thai bình thường có trị số cao nhất là từ tuần thứ 10 đến tuần thứ 14, hiếm khi cao hơn 100.000IU/l mặc dù có thể cao tối đa > 100.000IU/l khi gặp trường hợp đa thai (như thai đôi chẳng hạn). Vì vậy, nếu 19 nồng độ Beta-hCG > 100.000IU/l có thể gợi ý chẩn đoán CTTP. Ngược lai, CTBP ít có sự gia tăng cao rõ ràng về nồng độ Beta-hCG [74]. * Biến chứng UTNBN xảy ra cao nhất vào năm đầu tiên sau nạo chửa trứng. Nguy cơ xuất hiện trở lại chửa trứng cho các lần mang thai sau chiếm 1% và bệnh nhân chửa trứng thường bị trầm cảm, bi quan, không tin tưởng mấy vào tương lai sinh sản của bản thân họ [6], [19], [30], [86], [87]. - Điều trị Nên loại bỏ thai trứng ra khỏi tử cung càng sớm càng tốt nhằm hạn chế nguy cơ băng huyết do sẩy thai trứng. Đối với phụ nữ lớn tuổi, đủ con (hoặc không muốn có thai nữa) nên tiến hành cắt tử cung cả khối [41]. 1.6.2. Chửa trứng xâm lấn - Triệu chứng lâm sàng: Giống như các triệu chứng của chửa trứng. Triệu chứng chủ yếu vẫn là ra máu âm đạo vì các mạch máu ở tử cung bị xâm lấn nhiều có thể thủng tử cung gây ngập máu ổ phúc mạc. CTXL thường di căn ở âm đạo, phổi. - Điều trị: Chủ yếu là cắt tử cung khi có biến chứng chảy máu nhiều. Một số tác giả như Goldstein và Bertkowitz đã đề nghị cắt lọc tổn thương CTXL tại tử cung và thắt động mạch hạ vị 2 bên để bảo tồn tử cung [12]. 1.6.3. Ung thƣ nguyên bào nuôi - Triệu chứng lâm sàng: Chẩn đoán ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) thường dựa vào các triệu chứng: + Ra máu âm đạo + Đau khó chịu vùng bụng dưới [18], [20]. Một phần ba số bệnh nhân UTNBN không có triệu chứng nói trên mà biểu hiện tùy theo các cơ quan bị di căn như ho, khó thở, nôn ra máu, đau đầu, liệt. [19] - Triệu chứng cận lâm sàng: Thường căn cứ vào nồng độ Beta-hCG tăng lên trở lại sau xử trí chửa trứng. Để chẩn đoán xác định UTNBN, ngoài tăng nồng độ Beta-hCG, cần dựa vào kết quả xét nghiệm giải phẩu bệnh lý [57]. 20 Siêu âm và Doppler cơ tử cung và động mạch tử cung thường thấy các khối u trong cơ tử cung, đặc biệt nếu sử dụng đầu dò đường âm đạo. Khi muốn tìm các ổ di căn tại gan, thận cần sử dụng chửa trứng scanner. Nếu Beta-hCG <700 IU/l làm cho việc phát hiện UTNBN tại tử cung gặp nhiều khó khăn. - Điều trị: Có 3 phương pháp xử trí đối với UTNBN: + Phẫu thuật: Thường để làm giảm các nguy cơ di căn nên điều trị bằng phẩu thuật cắt tử cung là căn bản. +Tia xạ: Liều dùng 3000 rads đối với não. 2000 rads đối với gan. + Hoá chất: Là phương pháp điều trị chủ yếu đối với UTNBN. Thuốc dùng cơ bản là Methotrexate (MTX) thường dùng đơn hoá trị liệu. Khi bệnh nhân đề kháng thuốc đơn hoá trị cần chuyển sang điều trị đa hoá trị. 1.6.4. U nguyên bào nuôi vị trí rau -Triệu chứng: Bệnh thường biểu hiện các triệu chứng như rong huyết, tử cung to, khoảng 10% UNBNVTR kèm hội chứng thận hư và hội chứng này sẽ tự khỏi lúc phẩu thuật cắt bỏ UNBNVTR. Chẩn đoán thường khó khăn [52]. Có thể căn cứ việc định lượng hPL, kháng thể chống cytokeratin, kháng nguyên màng biểu mô [65]. - Điều trị: Chỉ định cắt tử cung thường được áp dụng đối với UNBNVTR vì UNBNVTR di căn muộn và hay xảy ra tình trạng kháng thuốc. Thường phải điều trị hoá chất toàn thân nếu muốn bảo tồn tử cung ở các bệnh nhân còn muốn có con [64], [68]. 1.6.5. Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại Theo quy định của Tổ chức Y tế Thế giới (1983) tất cả bệnh nhân được điều trị bảo tồn tử cung khi có một trong các tiêu chuẩn sau đây sẽ được xem như là biến chứng của UTNBN và gọi vào nhóm bệnh nguyên bào nuôi tồn tại [22]: - Nồng độ Beta-hCG sau 3 lần thử kế tiếp cách nhau một tuần không giảm, dao động < 10%. - Nồng độ Beta-hCG lần thử sau cao hơn lần thử trước > 20% ít nhất 3 lần trong tháng.