Tài liệu đặc điểm nhiễm và sự nhạy cảm của ký sinh trùng sốt rét plasmodium vivax với một số thuốc điều trị tại huyện krông pa tỉnh gia lai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ---------------------------- Nguyễn Thị Thu Hiền ĐẶC ĐIỂM NHIỄM VÀ SỰ NHẠY CẢM KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT Plasmodium vivax VỚI MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ---------------------------- Nguyễn Thị Thu Hiền ĐẶC ĐIỂM NHIỄM VÀ SỰ NHẠY CẢM KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT Plasmodium vivax VỚI MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI Chuyên ngành: Động vật học Mã số: 8420103 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS.BS. Nguyễn Vân Hồng Hà Nội – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn của tôi là công trình nghiên cứu của tác giả GS.TS. Anna Rosanas - Urgell, PGS.TS. Bùi Quang Phúc, TS. Nguyễn Vân Hồng và TS. Eduard Rovita - Vallbona, trong đó tôi là cộng sự của công trình này. Các số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực. Trong thời gian nghiên cứu tôi luôn chấp hành đúng quy định về y đức. Nếu có gì sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Học viên Nguyễn Thị Thu Hiền LỜI CẢM ƠN Trước hết tôi, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS. Nguyễn Vân Hồng, người thầy đã tận tâm động viên và trực tiếp giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô giáo của Học viện Khoa học và công nghệ đã giảng dạy hướng dẫn tôi trong quá trình học tập tại đây. Tôi xin trân trọng cảm ơn Lãnh đạo Viện sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và nghiên cứu nâng cao trình độ. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn sự ủng hộ, giúp đỡ quý báu của tập thể Lãnh đạo và các đồng nghiệp khoa Nghiên cứu điều trị sốt rét, Viện sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương, Viện Y học Nhiệt đới Antwerp, Bỉ đã tạo điều kiện tốt nhất trong thời gian tôi học tập, triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận văn của tôi. Tôi cũng xin được cảm ơn đến các Quý cơ quan y tế địa phương nơi tôi tham gia nghiên cứu, đã ủng hộ và tạo điều kiện để tôi có được số liệu nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, làm việc và nghiên cứu. Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Thu Hiền DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ACTs Tiếng Anh Artemisinin based Tiếng Việt Phối hợp thuốc điều trị sốt rét có Combination Therapies artenmisinin hoặc dẫn chất của artemisinin ACPR BMM Adequate Clinical and Đáp ứng lâm sàng và ký sinh Parasitological Response trùng đủ Blood Medium Mixed Môi trường nuôi cấy cs cộng sự CQ Chloroquine chloroquin DHA Dihydroartemisinin Dihydroartemisinin D Day Ngày ETF Early Treatment Failure Thất bại điều trị sớm FCT Fever clearance time Thời gian cắt sốt HCT Hematocrit Dung tích hồng cầu iRBC Infected red blood cell Cặn hồng cầu nhiễm IC50 Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của KST KST Ký sinh trùng KSTSR Ký sinh trùng sốt rét LTF Late Treatment Failure Thất bại điều trị muộn LCF Late Clinical Failure Thất bại lâm sàng muộn LPF Late Parasitological Thất bại ký sinh trùng muộn Failure MĐKST NIMPE Mật độ ký sinh trùng National Institute of Viện sốt rét - Ký sinh trùng – Chữ viết tắt Tiếng Anh Malariology, Parasitology Tiếng Việt Côn trùng Trung ương and Entomology P. falciparum Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum P. vivax Plasmodium vivax Plasmodium vivax P. malariae Plasmodium malariae Plasmodium malariae P. ovale Plasmodium ovale Plasmodium ovale P. knowlesi Plasmodium knowlesi Plasmodium knowlesi PQ Piperaquine Piperaquin PCSR Phòng chống sốt rét PBS Phosphate Buffer Saline Dung dịch đệm muối phốt phát QN Quinine Quinin RPMI Roswell Park Memorial Institute SR Sốt rét SRAT Sốt rét ác tính WHO World Health Tổ chức Y tế thế giới Organization TES Therapeutic efficacy study Nghiên cứu hiệu lực điều trị WWARN WorldWide Antimalarial Mạng lưới kháng thuốc sốt rét Resistance Network toàn cầu DANH MỤC BẢNG Nội dung Trang Bảng 1. Đặc điểm nhiễm của từng loài Plasmodium pps trên người................3 Bảng 2. Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại lâm sàng..............................23 Bảng 3.1. Tình hình bệnh nhân SR.................................................................34 Bảng 3.2. Phân bố theo xã của bệnh nhân SR có KST dương tính.................36 Bảng 3.3. Một số đặc điểm dân số học của nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu...................................................................................................................38 Bảng 3.4. Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp của bệnh nhân SR do P. vivax (thời điểm D0)....................................................................................... 39 Bảng 3.5. Phân loại đáp ứng điều trị CQ đối với P. vivax..............................46 Bảng 3.6. So sánh giá trị IC50 giữa 2 nhóm bệnh nhân được điều trị khỏi và nhóm bệnh nhân có tái phát KST....................................................................54 DANH MỤC HÌNH Nội dung Trang Hình 1.1. Chu kỳ sinh học của KSTSR [6].......................................................6 Hình 1.2. Diễn biến số mắc SR tại Việt Nam năm 2009 - 2018.......................8 Hình 1.3. Bản đồ P. vivax kháng thuốc CQ....................................................13 Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân còn sốt sau điều trị................................................42 Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân còn KST sau điều trị.............................................44 Hình 3.3. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của QN..............................50 Hình 3.4. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của DHA........................... 51 Hình 3.5. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của CQ.............................. 52 Hình 3.6. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của PQ...............................53 Hình 3.7. IC50 trung bình của thuốc SR đối với P. vivax tại Gia Lai............56 MỤC LỤC MỞ ĐẦU..........................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3 1.1. VÀI NÉT VỀ BỆNH SỐT RÉT............................................................. 3 1.1.1. Định nghĩa bệnh sốt rét.....................................................................3 1.1.2. Ký sinh trùng sốt rét gây bệnh trên người........................................ 3 1.1.3. Chu kì phát triển của ký sinh trùng sốt rét........................................4 1.2. TÌNH HÌNH MẮC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM........6 1.2.1. Tình hình mắc sốt rét trên thế giới....................................................6 1.2.2. Tình hình mắc sốt rét ở Việt Nam.................................................... 8 1.3. ĐỊNH NGHĨA KSTSR KHÁNG THUỐC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN............................................................................................................9 1.4. NGUYÊN NHÂN SỰ PHÁT SINH VÀ PHÁT TRIỂN KSTSR KHÁNG THUỐC........................................................................................ 10 1.5. TÌNH HÌNH KSTSR P. VIVAX GIẢM NHẠY CẢM VỚI THUỐC ĐIỀU TRỊ.....................................................................................................11 1.5.1. Tình hình KSTSR P. vivax kháng thuốc trên thế giới....................11 1.5.2. Tình hình KSTSR P. vivax giảm nhạy cảm với thuốc điều trị tại Việt Nam...................................................................................................15 1.6. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT.................................16 1.6.1. Lâm sàng.........................................................................................16 1.6.2. Các phương pháp chẩn đoán...........................................................17 1.6.3. Điều trị............................................................................................18 1.7. CÁC KỸ THUẬT ĐÁNH GIÁ SỰ NHẠY CẢM CỦA KSTSR VỚI THUỐC ĐIỀU TRỊ......................................................................................18 1.7.1. Kỹ thuật in vivo...............................................................................19 1.7.2. Kỹ thuật in vitro..............................................................................20 CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................................................................22 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU.......................................................................... 22 2.1.1. Thử nghiệm in vivo.........................................................................22 2.1.2. Thử nghiệm invitro......................................................................... 22 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................ 22 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu...................................................................... 22 2.2.2. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................22 2.2.3. Thời gian nghiên cứu......................................................................22 2.2.4. Thiết kế nghiên cứu........................................................................ 23 2.2.5. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................23 2.2.6. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu........................................24 2.2.7. Những chỉ số đánh giá.................................................................... 31 2.2.8. Phân tích kết quả ngiên cứu……………………………… ………32 2.2.9. Đạo đức trong nghiên cứu.............................................................. 33 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN...............................................34 3.1. TÌNH HÌNH KSTSR TẠI MỘT SỐ XÃ THUỘC HUYỆN KRÔNG PA, GIA LAI NĂM 2015 - 2016.................................................................34 3.1.1. Đặc điểm về bệnh nhân đến khám trong thời gian nghiên cứu......34 3.1.2. Đặc điểm phân bố KSTSR tại một số xã thuộc huyện Krông Pa, Gia Lai.............................................................................................................36 3.1.3. Đặc điểm nhiễm P. vivax ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu..........37 3.1.4. Đặc điểm KSTSR trên bệnh nhân nhiễm P. vivax..........................41 3.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CQ TRÊN BỆNH NHÂN SR DO P. VIVAX (IN VIVO).........................................................................................42 3.2.1. Thời gian cắt sốt và sạch KST P. vivax..........................................42 3.2.2. Hiệu lực phác đồ chloroquin 3 ngày đối với SR P. vivax tại một số xã thuộc huyện Krông Pa, Gia Lai............................................................46 3.3. ĐÁNH GIÁ SỰ NHẠY CẢM CỦA P. VIVAX VỚI MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ TRONG PHÒNG THÍ NGHIỆM (IN VITRO)..........................49 3.3.1. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với QN.................................50 3.3.2. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với DHA..............................51 3.3.3. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với CQ.................................52 3.3.4. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với PQ................................. 53 3.3.5. So sánh IC50 của nhóm bệnh nhân được điều trị khỏi và tái phát KST...........................................................................................................54 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...............................................57 4.1. KẾT LUẬN...........................................................................................57 4.1.1. Tỷ lệ nhiễm KSTSR P. vivax tại điểm nghiên cứu.........................57 4.1.2. Hiệu lực của CQ đối với KSTSR do P. vivax tại điểm nghiên cứu 57 4.1.3. Tính nhạy cảm của KSTSR P. vivax đối với một số thuốc điều trị trong phòng thí nghiệm.............................................................................57 4.2. KIẾN NGHỊ..........................................................................................57 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................ 58 PHỤ LỤC 1 MỞ ĐẦU Bệnh sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) thuộc giống Plasmodium gây nên. Bệnh truyền theo đường máu, qua vector truyền bệnh là muỗi Anopheles. Có 5 loài KSTSR gây bệnh cho người: Plasmodium falciparum (P. falciparum), Plasmodium vivax (P. vivax), Plasmodium malariea (P. malariae), Plasmodium ovale (P. ovale) và Plasmodium knowlesi (P. knowlesi). Triệu chứng điển hình của cơn sốt do SR là: rét run, sốt và vã mồ hôi. Bệnh tiến triển có chu kỳ và có hạn định nếu không bị tái nhiễm. KSTSR gây miễn dịch đặc hiệu nhưng không bền vững. Bệnh lưu hành tại địa phương, trong điều kiện thuận lợi có thể gây thành dịch. Hiện chưa có vắcxin phòng bệnh nhưng có thuốc điều trị đặc hiệu và có thể phòng chống được. Ở nước ta bệnh lưu hành chủ yếu vùng rừng, đồi, núi, ven biển nước lợ... bệnh xảy ra quanh năm nhưng chủ yếu vào mùa mưa [1]. Việt Nam đặt mục tiêu loại trừ SR vào năm 2030 [2]. Tuy nhiên SR do P. vivax có xu hướng tăng lên trong những năm gần đây, các biện pháp can thiệp loại trừ SR do P. vivax gặp nhiều khó khăn do có thể bị bỏ sót ký sinh trùng (KST) khi phát hiện bằng kính hiển vi, vì P. vivax thường có mật độ thấp, P. vivax phát triển và tồn tại được trong điều kiện khí hậu lạnh, hình thành giao bào sớm hơn P. falciparum do vậy khả năng lây truyền trong cộng đồng cũng sớm hơn P. falciparum [3], điều trị thể ngủ trong gan đòi hỏi thời gian điều trị dài (14 ngày) [1], thiếu phương tiện chẩn đoán thiếu enzyme G6PD nên tuân thủ điều trị không cao, muỗi truyền bệnh thay đổi tập tính (hút máu trong và ngoài nhà, hút máu vào lúc chập tối) cũng như xuất hiện tình trạng KST kháng thuốc điều trị và muỗi SR kháng hóa chất diệt côn trùng [3]. Gia Lai là một trong những tỉnh có số KSTSR cao nhất trong cả nước. Theo báo cáo chương trình phòng chống SR (PCSR), tại Gia Lai số KSTSR năm 2014 là 4.367 ca, chiếm 27,7% tổng số KST trên toàn quốc và năm 2018 số KST giảm xuống là 1.101 ca, nhưng vẫn chiếm 22.9% tổng số KST trên cả 2 nước [4] [5]. Trong đó, SR do P. vivax năm 2014 là 1.833 ca và năm 2018 là 336 ca. Số ca mắc SR tập trung chủ yếu tại các huyện như Phú Thiện, Ya Pa, Krông Pa... Đây là tỉnh có vùng SR lưu hành rộng nên hàng năm có nhiều PCSR được triển khai, tuy nhiên tỷ lệ mắc SR vẫn chưa có xu hướng giảm xuống [5]. Xác định tỷ lệ mắc SR và đánh giá độ nhạy cảm của P. vivax với thuốc điều trị có vai trò quan trọng trong phòng chống bệnh SR, ngăn chặn sự lây lan của chủng KST kháng thuốc, đề xuất phác đồ điều trị để làm giảm nguy cơ mắc, tái phát, sốt rét ác tính (SRAT) và tử vong do SR. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm nhiễm và sự nhạy cảm ký sinh trùng sốt rét Plasmodium vivax với một số thuốc điều trị tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai”. Mục tiêu: 1. Đặc điểm nhiễm ký sinh trùng sốt rét P. vivax tại một số xã thuộc huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai; 2. Đánh giá hiệu lực điều trị của P. vivax với chloroquin trên bệnh nhân sốt rét tại một số xã thuộc huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai; 3. Đánh giá sự nhạy cảm của ký sinh trùng P. vivax với một số thuốc sốt rét trong phòng thí nghiệm. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. VÀI NÉT VỀ BỆNH SỐT RÉT 1.1.1. Định nghĩa bệnh sốt rét Sốt rét là một bệnh lây truyền theo đường máu gây nên bởi KST Plasmodium thông qua muỗi Anopheles truyền bệnh cho người [6]. 1.1.2. Ký sinh trùng sốt rét gây bệnh trên người Có 5 loài KSTSR gây bệnh cho người: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale và P. knowlesi. Ở Việt Nam, P. falciparum chiếm tỷ lệ cao 70 - 80%, thường gây SR nặng, biến chứng và tử vong. P. vivax chiếm tỷ lệ khoảng 20 - 30%, gây SR cách nhật, SR tái phát, P. malariae chiếm 1 - 3% [6]; P. ovale và P. knowlesi có tỷ lệ rất thấp (< 0.05%) [7]. Bảng 1. Đặc điểm nhiễm của từng loài Plasmodium pps trên người Đặc điểm Loài ký sinh trùng P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae P. knowlesi Giai đoạn ở gan (ngày) 5,5 - 7,0 6-8 9 14-16 8-9 Thời gian ủ bệnh (ngày) 9-14 11-13 16 -18 14-16 9-12 30.000 10.000 15.000 15.000 30.000 48 48 50 72 24 8-10 2 Số lượng KST sinh sản trong 1 thể phân liệt ở gan Giai đoạn hồng cầu (giờ) Thời gian giao bào trưởng thành (ngày) 4 Đặc điểm Loài ký sinh trùng P. falciparum P. vivax Mật độ KST/l máu Sốt sơ phát Tái phát (thể ngủ trong gan) KST tồn tại ở người (nếu không P. ovale P. malariae P. knowlesi 20 - 500.000 20.000 - 9.000 - 2.000.000 50.000 30.000 6.000 20.000 20.000 236.000 Nặng, ác tính Nhẹ, nặng Nhẹ Nhẹ Nhẹ, nặng, ác tính - + + - - 1,5-5 1-5 năm năm 3 - 50 năm 1 - 2 năm 1 - 2 năm điều trị) Ở muỗi thoa trùng P. falciparum P. vivax P.ovale P. malariae P. knowlesi KST phát triển (ngày) 9-10 8-10 14-16 12-14 10-13 1.1.3. Chu kì phát triển của ký sinh trùng sốt rét Chu kì phát triển của KSTSR phải qua 2 vật chủ là muỗi Anopheles và người. KST sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi (muỗi là vật chủ chính) và sinh sản vô tính trong tế bào gan và hồng cầu ở người (người là vật chủ phụ). 1.1.3.1. Ký sinh trùng sốt rét phát triển ở muỗi Giao bào đực và giao bào cái ở người bị SR được muỗi Anopheles hút vào dạ dày sẽ phát triển thành giao tử đực và giao tử cái: một giao bào cái phát triển thành một giao tử cái, một giao bào đực phát triển thành 4 - 8 giao tử đực bằng hiện tượng thoát roi. Giao tử đực kết hợp với giao tử cái tạo thành hợp tử (trứng thụ tinh). Trong vòng 18 - 24 giờ trứng này sẽ trở thành một trứng di động, đi xuyên qua vách dạ dày muỗi và phát triển thành một trứng nang nằm ở mặt ngoài và dưới lớp màng bao dạ dày, có kích thước từ 40 55µm. Trứng nang phát triển thành nang thoa trùng, chứa hàng ngàn thoa 5 trùng trong đó. Nang thoa trùng vỡ ra, các thoa trùng tự do sẽ hướng về và tập trung trong tuyến nước bọt của muỗi. Khi muỗi đốt người thoa trùng sẽ xâm nhập vào cơ thể người. Thời gian phát triển trong cơ thể muỗi khoảng 10 - 30 ngày tùy theo loại KST và nhiệt độ môi trường: P. falciparum trong khoảng 10 ngày, P. vivax 10 ngày, P. malariae và P. ovale 14 ngày, P. knowlesi là 10 ngày ở nhiệt độ 20 - 28oC. Nhiệt độ cao làm thời gian hoàn thành chu kỳ ngắn hơn. 1.1.3.2. Ký sinh trùng sốt rét phát triển ở người Gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn trong gan (tiền hồng cầu) và giai đoạn trong máu (trong hồng cầu). - Giai đoạn trong gan: Khi muỗi Anopheles đốt người, thoa trùng sẽ theo nước bọt của muỗi xâm nhập vào hệ tuần hoàn. Sau 30 phút, toàn bộ thoa trùng vào gan và phát triển tại gan. Đối với P. falciparum và P. malariae, toàn bộ thoa trùng phát triển thành thể phân liệt và giải phóng KST non vào máu. Đối với P. vivax và P. ovale, một số thoa trùng khi xâm nhập tế bào gan không phát triển ngay thành thể phân liệt mà tồn tại ở dạng thể ngủ trong gan, khi gặp điều kiện thuận lợi, thể ngủ sẽ được hoạt hóa, phát triển và phóng thích vào máu gây nên những cơn SR tái phát xa. - Giai đoạn trong máu: KST từ gan xâm nhập vào hồng cầu, phát triển từ thể tư dưỡng thành thể phân liệt, phá vỡ hồng cầu giải phóng KST non gây nên cơn SR trên lâm sàng. Hầu hết KST non quay lại ký sinh trong hồng cầu mới, một số biệt hóa thành thể hữu tính là giao bào đực và giao bào cái, những giao bào này nếu được muỗi hút vào dạ dày sẽ tiếp tục phát triển trong cơ thể muỗi tạo thành thoa trùng, nếu không được muỗi hút, giao bào ở lại trong máu rồi bị tiêu đi. 6 Hình 1.1. Chu kỳ sinh học của KSTSR [8] 1.2. TÌNH HÌNH MẮC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 1.2.1. Tình hình mắc sốt rét trên thế giới Đến nay mặc dù bệnh SR đã giảm ở nhiều quốc gia và khu vực trên thế giới, nhưng SR vẫn còn là vấn đề ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng, đặc biệt ở các nước nhiệt đới do công tác PCSR còn nhiều khó khăn. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), tỷ lệ mắc bệnh SR đã giảm trên toàn cầu từ năm 2010 đến 2017 từ 72 trường hợp/1.000 dân số nguy cơ xuống còn 59 trường hợp/1.000 dân số nguy cơ và không thay đổi đáng kể trong vòng 3 năm gần đây. Năm 2017 có 219 triệu trường hợp mắc SR, giảm 20 triệu trường hợp so với năm 2010 [9]. Trong đó 92% trường hợp mắc bệnh là ở khu vực Châu Phi, 5% ở khu vực Đông Nam Á và 2% ở khu vực Địa Trung Hải. 14 quốc gia Châu Phi và Ấn Độ chiếm 80% tổng số các trường hợp mắc SR trên toàn thế giới, đặc biệt là ở Nigeria (25%), Cộng hòa Dân chủ Congo (11%), Mozambique (5%), Ấn Độ (4%) và Uganda (4%). Năm 2017, khu vực Đông Nam Á có khoảng 119.000 trường hợp mắc SR, tỷ lệ mắc bệnh đã giảm 59% so với năm 2010 và tỷ lệ mắc SR giảm từ 17 7 trường hợp/1.000 dân số nguy cơ năm 2010 xuống 7 trường hợp/ 1.000 dân số nguy cơ vào năm 2017 [9]. Tử vong do SR đã giảm nhiều so với trước đây, tuy nhiên vẫn còn ở mức cao. Năm 2017 có 435.000 trường hợp tử vong do SR trên toàn cầu trong khi số lượng này là 451.000 trường hợp năm 2016 và 607.000 trường hợp năm 2010. Tử vong do SR tập trung chủ yếu ở 17 quốc gia thuộc khu vực Châu Phi và Ấn Độ. 7 quốc gia có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn cầu là: Nigeria (19%), Cộng hòa Dân chủ Congo (11%), Burkina Faso (6%), Cộng hòa Tanzania (5%), Sierra Leone (4 %), Nigeria (4%) và Ấn Độ (4%) [9]. Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ tử vong cao chiếm > 50% trường hợp tử vong do SR trên toàn thế giới. Trong 5 loài KSTSR gây bệnh cho người, P. falciparum và P. vivax là 2 loài có tỷ lệ mắc cao nhất và có vùng lưu hành rộng. Tuy nhiên SR do P. vivax thường không được chú trọng nhiều như P. falciparum do P. falciparum thường có tỷ lệ mắc và tử vong cao hơn đặc biệt ở châu Phi, châu Á. Mặc dù vậy, SR do P. vivax gây tác hại không nhỏ đến sức khỏe cộng đồng, đe dọa sức khỏe của ít nhất 40% dân số thế giới chủ yếu ở các quốc gia Đông Nam Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ [10], [11]. Mỗi năm có khoảng 80 - 390 triệu ca mắc SR do P. vivax (trong đó 80% số ca xảy ra ở Nam Á và Đông Nam Á), có những năm tỷ lệ P. vivax chiếm đến 25 - 40% trong số 515 triệu ca SR chung trên toàn cầu [12]. SRAT và tử vong do P. vivax cũng đã được báo cáo [13]. Năm 2017 số bệnh nhân mắc SR P. vivax trên toàn thế giới là 7.510.000 trường hợp giảm 45,7% so với năm 2010 (16.440.000 trường hợp). Trong đó Châu Phi chiếm số lượng cao nhất với 701.000 trường hợp, theo sau là Châu Mỹ 723.000 trường hợp và Đông Nam Á là 4.200.000, Trung Đông có số lượng thấp nhất là 1.366.000 trường hợp [9]. 8 1.2.2. Tình hình mắc sốt rét ở Việt Nam Số lượng bệnh nhân 70,000 60,000 50,000 40,000 BNSR 30,000 P.falciparum 20,000 P.vivax 10,000 0 Năm 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Hình 1.2. Diễn biến số mắc SR tại Việt Nam năm 2009 - 2018 Tại Việt Nam, bệnh SR lây truyền quanh năm, có 1 đến 2 đỉnh cao tùy vùng, tùy theo vector truyền bệnh SR chính, có liên quan chặt chẽ với mùa mưa. Bệnh nhân SR thường gặp vào các tháng đầu năm (tháng 1 đến tháng 3) và các tháng cuối năm (tháng 9 đến tháng 12) [5]. Trong vòng 10 năm trở lại đây, từ năm 2009 đến 2018 số bệnh nhân mắc SR ở Việt Nam giảm đáng kể: số bệnh nhân mắc SR năm 2009 là 60.867 bệnh nhân, sau đó giảm xuống 54.297 bệnh nhân vào năm 2010, 35.406 bệnh nhân vào năm 2013 và chỉ còn 6.870 bệnh nhân năm 2018, giảm 88,71% so với năm 2009. Năm 2018 toàn quốc có 4.813 KSTSR, 10 tỉnh có KST lưu hành nặng ở Việt Nam là: Bình Phước, Gia Lai, Đắk Lắk, Phú Yên, Đắk Nông, Lâm Đồng, Kon Tum, Khánh Hòa, Bình Thuận và Quảng Bình. Trong đó, KSTSR tập trung chủ yếu ở 3 tỉnh là: Bình Phước, Gia Lai và Đắk Lắk chiếm 64,66% tổng số KST. Số KSTSR duy trì mức cao từ năm 2009 đến năm 2014 (16.130 - 15.752 KST) sau đó giảm xuống trong năm 2015 - 2016 (9.331 - 4.161 KST). Trong 3 năm trở lại đây số KST trên toàn quốc có xu hướng tăng dần: Từ 4.161 KST 9 năm 2016, tăng lên 4.813 KST vào năm 2018. Như vậy so sánh cùng kỳ với năm 2017, số bệnh nhân SR toàn quốc năm 2018 giảm 18,3% (6.870/8.411) nhưng KSTSR tăng 5,8% (4.813/4.548). Cũng trong năm 2018, số bệnh nhân SRAT giảm 67,6% (12/37) so với năm 2017. Số tử vong do SR giảm 5 trường hợp (1/6). Không có dịch SR xảy ra [5]. Cơ cấu KSTSR cũng có nhiều thay đổi, trước năm 2010 P. falciparum chiếm tỷ lệ cao > 70% tổng số KST trên toàn quốc, tuy nhiên tỷ lệ này giảm dần do kết quả của các biện pháp can thiệp phòng chống và loại trừ SR, sau năm 2015 tỷ lệ nhiễm P. falciparum chỉ còn dao động từ 46,6% đến 62,8%. Ngược lại tỷ lệ mắc SR do P. vivax từ năm 2009 đến 2018 có xu hướng tăng dần, dao động trong khoảng 19.9% đến 50%. Tỷ lệ mắc SR do P. vivax năm 2018 là 36.4% (1.751/4.813), tăng 143 trường hợp so với năm 2017. Cơ cấu KSTSR cũng có sự khác biệt giữa các khu vực: P. falciparum được tìm thấy chủ yếu tại khu vực miền Trung và Tây Nguyên chiếm 63,44% (2.103/3.315) tổng số P. falciparum trên toàn quốc năm 2018, trong khi 38,16% số mắc P. vivax là ở khu vực miền Nam. Năm 2018 phát hiện 2 trường hợp nhiễm P. ovale và 11 trường hợp nhiễm P. malariae, không có trường hợp nào nhiễm P. knowlesi được phát hiện [5]. 1.3. ĐỊNH NGHĨA KSTSR KHÁNG THUỐC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Một chủng KSTSR được xem là kháng thuốc khi tồn tại và phát triển trong môi trường có nồng độ thuốc tối thiểu đủ diệt hoặc ức chế sự nhân lên của KST. Nói cách khác, khi uống và hấp thu đầy đủ một lượng thuốc bằng hoặc cao hơn lượng thông thường được khuyến cáo nhưng dưới liều độc mà chủng KST vẫn còn khả năng phát triển trong máu thì đó là chủng KST đã kháng thuốc. Kháng với một thuốc SR có thể là một hậu quả của mối liên quan đáp