Tài liệu Chuyển hóa hemoglobin

Chuyển hóa Hemoglobin BS. Chi Mai Mục tiêu    Trình bày được sơ đồ thoái hóa hemoglobin. Trình bày được nguyên nhân, các đặc điểm hóa sinh của hội chứng vàng da Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng hợp Hem và globin. Mở đầu   Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu. Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày      Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô giải phóng Hb Hb thủy phân thành Hem và Globin Hem thoái hóa thành bilirubin Globin thoái hóa thành acid amin Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin   Tổng hợp hem Tổng hợp globin Thoái hóa hemoglobin Hồng cầu già Lách, tủy xương, tế bào Kupfer của gan Gan Đại thực bào Thoái hóa Hemoglobin Thoái hóa hem  Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem Thoái hóa hem HEME O2 + NADPH Heme oxygenase (ER) H2O + NADP+ exhaled Fe3+ CO Bo ne marr ow transferr in M O V M C H N H P P C H N M C H N H V M O N H Excreted b y Reptiles an d bir ds Biliverdin H 2O solu ble NADPH + H+ Biliver din Reductase Mod ified fro m Fig. 28-31 Stryer 4th Ed . NADP+ M O M V N H C H Fat soluble P P N H C H2 M M N H C H V N H O BILIRUBIN (Neuro toxin to babies) ANTIOXIDANT NEONATAL JAUNDICE Bilirub in accumulates in newb orn s. (d estroy with sunligh t). Plasma Serum Albumin Complex LIVER Thoái hóa hem (tiếp) COO COO COO M M V M M V O H + O N H C H C H2 N H C H N H OH N H UDP H Bilirub in OH UDP-glu curo nate UDP Endo plasmic reticulum UDP-glucuronosyl tra nsf erase (UGT 1A1*) COO O H H H OH O OH H OH M O H OH O COO M V N H O C C H M M N H C H2 N H C H V N H O BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE UDP gluc. + UGT 1A1 BILIRUBIN DIGLUCURONIDE (Soluble bilirubin diglucuronide secreted into t he bile) H Thoái hóa Hem (tiếp) UDP-Glucuronyl transferase Bilirubin liên hợp (Bilirubin diglucuronat) Theo mật xuống ruột Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và thoái hóa thành urobilinogen Phần nhỏ được tái hấp thu về gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận và bài tiết ra ngoài nước tiểu urobilin Phần lớn chuyển thành stercobilinogen stercobilin, sắc tố chính của phân Thóai hóa hem Thoái hóa hem Tan huyết nội mạch  Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp vào tuần hoàn Tan huyết nội mạch Hb tự do + Haptoglobin Hb- Haptoglobin Hem tự do Hematin tự do + Hemopexin Hem- Hemopexin Hematin -Hemopexin Tế bào võng nội mô: Thoái hóa Hem như đã trình bày Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase Hội chứng vàng da Vàng da: Tăng bilirubin máu Bilirubin trực tiếp(liên hợp) Bilirubin gián tiếp (tự do) Hội chứng vàng da  Vàng da trước gan:  Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải  Tạo hồng cầu không hiệu quả (Ineffective erythropoiesis)  Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào gan Hội chứng vàng da  Vàng da tại gan     Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar. Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson. Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo đường mật, khối u HỘI CHỨNG VÀNG DA  Vàng da sau gan  Sỏi mật  Hẹp đường mật  K đầu tụy hay K đường mật  Viêm đường mật  Teo đường mật ở trẻ em Hội chứng vàng da  Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin Bệnh Tổn thương Bilirubin bilirubin tự do Đặc điểm lâm sàng Hội chứng CriglerNajjar Thiếu hụt trầm trọng UDP-glucuronyl transferase Hội chứng Gilberts Giảm hoạt tính của UDP-glucuronyl transferase Bilirubin tự do Hội chứng DubinJohnson Bất thường vận chuyển bilirubin liên hợp vào hệ thống dẫn mật Bilirubin liên hợp Vàng da nhẹ    Vàng da nặng Vàng da nhẹ khi bị ốm Sinh tổng hợp Hem Sinh tổng hợp hem Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1) ALA SYNTHESIS AND TOXICITY Mitochondrial Matrix H+ COO COO + CH2 CH2 C CH2 R.L.S. ALA synthetase CO 2 + CoA CH2 pyridoxal CH2 COO S CoA Glycine O Succinyl CoA citric acid cycle succinate COO C Feedback inhibition by heme (also induces heme oxygenas e) O Aminolevulinate (ALA) CO 2 + CoA -ketoglutarate dehydrogenase complex Fe, O 2 NH4 +, O2 -ketoglutarate C NH3 H2 ROS Therefore ANAPLEROTIC reaction required to replace succinyl CoA in citric acid cycle. DNA strand breaks COO CH2 DNA ADDUCTS LIVER CANCER CH2 C C H HEME BIOSYNTHESIS STEP II (CYTOSOL) ALA accumulates a) Acute intermittent porphyria b) Lead ALA toxicity 1) Brain Neurops ychiatric problems in acute porphyria, 2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload Therapy 1) HEME arginate 2) High carbohydrate glucose-6-P O O Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000) ALA synthetase induced by: 1) Heme deficiency due to exces s P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins 2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves quality of life of patients on kidney dialysis. 3) Acute intermittent porphyria or ALA dehydratas e deficiency. 4) LEAD 4,5-dioxovaleric acid (DOVA) H 2O 2 NADPH GSH reductase GSH peroxidase Tổng hợp Hem Bước 2: ở bào tương (pư 2-5) COOH LIVER/BONE MARROW cytosol COOH COOH HOOC Cutaneous Porphyria Porphyria Cutanea Tarda HN NH coproporphyrinogen I non-enzymatic * Acute Porphyria HN NH Hydroxymethylbilane 5 HOOC COOH COOH COOH HOOC CYP1A2 COOH COOH HOOC Uroporphyrinogen I HN NH P A Symmetrical HO A P NH HN N HN HN NH HOOC COOH HOOC 3 COOH Acute Intermittent Porphyria* Urop orphy rinogen III synth ase 4 phosphobilinogen deaminase Congenital Erythropoietic Porphyria NH HOOC A A COOH COOH P COOH HOOC NH HN NH HN P Uroporphyrin CYP1A2 (UROPORPHYRIA) HOOC COOH NH2 HOOC HOOC Porphobilinogen (PBG) 2 Uroporphoryrinogen decarboxylase COOH Porphyria Cutanea Tarda COOH ALA Dehydratase Deficiency PBG Porphryia * SYNTHASE r.l.s polymorphism -4CO2 COOH NH HN COOH NH STEP 3 HN O STEP 1 H2N ALA 5 COOH COOH Coproporphyrinogen III