Tài liệu Bồi dưỡng học sinh giỏi hóa học chuyên đề ankaloit

CHUYÊN ĐỀ: ANKALOIT Trong trường THPT chuyên, việc bồi dưỡng học sinh giỏi về Hóa học nằm trong nhiệm vụ phát hiện, đào tạo nhân tài và có một vị trí không thể thiếu được. Với vai trò đó, trong khi lượng thông tin ngày càng tăng, nhưng cũng chưa có nhiều tài liệu phục vụ cho việc phát hiện, bồi dưỡng học sinh giỏi hoá học. Đồng thời, trong những năm qua, giáo viên dạy các lớp chuyên hóa phải tự mò mẫm tìm bài cho đủ dạng, đủ loại để tiến hành bồi dưỡng cho học sinh. Những năm gần đây, trong đề thi HSG Quốc gia có nhiều dạng bài tập tổng hợp hữu cơ liên quan đến hợp chất tự nhiên như: tecpen, ankaloit, steroit…. Do đó, việc đề xuất một hệ thống lý thuyết và bài tập với các dạng khác nhau theo chương trình chuyên sâu (kèm theo lời giải hoặc hướng dẫn) là một việc cần thiết cho các giáo viên và học sinh chuyên hóa. Từ lí do trên nên tôi chọn chuyên đề: ANKALOIT. Chuyên đề này gồm 2 phần: - PHẦN 1: TỔNG QUAN LÝ THUYẾT - PHẦN 2: BÀI TẬP PHẦN 1: TỔNG QUAN LÝ THUYẾT Ankaloit là nhóm các hợp chất thiên nhiên mà hầu hết là các dị vòng chứa nitơ, có tính bazơ, có trong một số cây nhất định. I. Tính chất sinh lý và vật lý:  Các ankaloit có vị đắng và có các hoạt tính sinh học rất khác biệt. Một số ankaloit tác dụng lên hệ thần kinh (cafe, atropin, mophin, strychnin...), số khác tác dụng lên các cơ (veratrin, atropin...), số khác tác dụng lên mạch máu (hydrastin, ephedrin...), số khác tác dụng lên bộ máy hô hấp (mophin...).  Ankaloit thường độc với liều lượng lớn nhưng với liều lượng nhỏ, ankaloit được sử dụng làm thuốc chữa bệnh. Vai trò sinh học của ankaloit là một vấn đề 1 có nhiều tranh luận: chất thải, chất bảo vệ, tác nhân tăng trưởng, đây là những giả thuyết được thừa nhận. Từ các giả thuyết trên người ta đã thêm vào một giả thuyết khá lý thú như sau: do độc tính và do vị đắng của nó, các ankaloit đóng vai trò bảo vệ thực vật khỏi các động vật ăn cỏ.  Các ankaloit không chứa oxi thường là chất lỏng như coniin, nicotin; chứa oxi thường là chất rắn như mophin, cocain...  Hầu hết ankaloit bazơ thực tế gần như không tan trong nước nhưng tan trong các dung môi hữu cơ như clorofom, ete, các ancol bậc thấp và dầu béo trung tính. Một số ankaloit do có thêm các nhóm phân cực nên tan được một phần trong nước hoặc kiềm. Ví dụ: Mophin, Cephalin do có nhóm -OH phenol nên tan trong dung dịch kiềm và các bazơ của chúng thì gần như không tan trong ete. Ngược lại với bazơ, các muối ankaloit nói chung tan được trong nước và hầu như không tan trong các dung môi hữu cơ như clorofom. Có một số trường hợp ngoại lệ như Ephedrin, Colchixin, Ecgovonin, các bazơ của chúng tan được trong nước đồng thời cũng khá tan trong dung môi hữu cơ và các muối của chúng thì ngược lại.  Phần lớn ankaloit hoạt động quang học và hầu như chỉ quay trái. II. Tính chất hoá học:  Tính bazơ: Ankaloit là các bazơ yếu do sự có mặt nguyên tử N. Nhưng độ kiềm của ankaloit không giống nhau do ảnh hưởng khác nhau của lớp điện tích của nguyên tử N gây ra và ảnh hưởng của các nhóm chức khác. Tính bazơ phản ánh ở pKa khác nhau của các ankaloit. Các bazơ yếu sẽ cần môi trường axit mạnh hơn để tạo thành muối trong dung dịch nước. Vì vậy ở môi trường axit yếu một số ankaloit bazơ mạnh có thể chuyển thành muối trong khi các bazơ yếu vẫn tồn tại trong dung dịch dưới dạng bazơ. Đặc tính này được ứng dụng trong việc tách các nhóm ankaloit có trị số pKa khác nhau khỏi hỗn hợp của chúng.  Tính bền: Đa số các ankaloit không bền ở ngoài ánh sáng hoặc tia tử ngoại, một số ankaloit bị thoái biến dưới tác dụng của tia sáng có bước sóng nhất định. 2  Nhậy với một số thuốc thử ankaloit. Các thuốc thử có 3 loại chính:  Loại 1: Tạo kết tủa khi gặp ankaloit, như thuốc thử Mayer: HgCl2 + KI + H2O, thuốc thử Wagner: I2 + KI ...  Loại 2: Tạo tinh thể kết tủa: AuCl3 10%, PtCl2 10%, axit picric ... Hai loại này dùng cho các dung dịch ankaloit.  Loại 3: Hiện màu khi gặp ankaloit như thuốc thử Dragendorff: BiNO3OH + HNO3 + KI màu vàng da cam, thuốc thử Ehrlich: 4-(N,N-dimetylamino) benzandehit trong cồn + HCl (cho ankaloit loại N- oxit)... Loại này dùng cho sắc ký giấy, sắc ký bản mỏng. III. Cấu tạo - Phân loại: Trong các phân tử ankaloit phức tạp chứa hệ thống đa vòng, vòng no, chưa no, vòng thơm một phần hay hoàn toàn. Cấu tạo của ankaloit rất đa dạng nên khó phân loại chúng. Theo Đỗ Đình Rãng, ankaloit được phân loại theo 2 cách:  Cách 1: Theo thành phần nguyên tố trong phân tử. Có thể chia ankaloit thành 4 nhóm chất:  Nhóm 1 có các nguyên tố C, H, N.  Nhóm 2 có các nguyên tố C, H, N, O.  Nhóm 3 có các nguyên tố C, H, N, S.  Nhóm 4 có các nguyên tố C, H, N, O, S. Các ankaloit nhóm 3 có độ độc cao nhất, thường có trong nấm độc.  Cách 2: Cũng như các tác giả khác dựa trên cấu tạo vòng cơ sở chứa dị tố N; phân ra thành các loại pirole, imidazole, piridin, quinolin, ... Ngoài ra, người ta còn phân biệt ankaloit với ankaloit phát sinh sinh vật (protoankaloit  biogenamin). (1) Ankaloit chứa nitơ ngoài vòng: Các ankaloit loại này bao gồm ephedrin và gốc ephedrin: 3 C6H5 H H C C OH NHCH3 CH3 C6H5 H H C C OH NHCH3 gốc ephedrin Ephedrin Ephedrin có tác dụng sinh lý mạnh, làm tăng áp suất máu ... (2) Các ankaloit dẫn xuất của pirol: Họ hợp chất này gồm tetrahidro pirol thay thế, pirolidin chứa trong thuốc lá và lá củ cải, N-metyl-pirolidin có trong hạt tiêu đen; hidrin, cuhidrin chứa trong lá eritrocylon coca. CH2COCH2 N CH3 CH2COCH3 N CH3 Hidrin N CH3 Cuhidrin Đnc: 33-340C Dạng dầu, Đnc: 1850C ở 32 mmHg (3) Các ankaloit dẫn xuất của 1-metyl pirolidin: Người ta đã tìm thấy platifilin C18H17O5N, là dẫn xuất của 1-metyl pirolidin hay heliotridan: * CH3 N Platifilin chính là dieste vòng platinexin và axit hai chức senesionic: CH3 OH HO CH2OH N HOOC C H2 C C H CH2 Platinexin axit senesionic Đnc: 148,50C Đnc: 1510C C COOH CH3 a) Ankaloit dẫn xuất piridin và piperidin: Các hợp chất đại diện cho nhóm này rất độc, có conchin (d- -propyl pirolidin), colnichein và conhidrin. 4 Ankaloit chứa trong rễ lựu là pelterin, ankaloit có trong hạt hướng dương là ricinin, ankaloit chứa trong quả cau là arecaidin và arecolin. OCH3 CN N N CH2CH2CHO O CH3 H Pelterin C8H15ON ricinin C8H8O2N2 Đnc: 1950C Đnc: 1950C COOH COOC2H5 N N CH3 CH3 Arecaidin C7H11O2N arecolin C8H13O2N Đnc: 2230C (phân huỷ) chất dầu không mùi, Đnc: 2090C b) Các ankaloit chứa vòng 5, 6 cạnh không ngưng tụ: Những ankaloit thuộc nhóm này bao gồm các ankaloit trong thuốc lá. Trong lá và hạt thuốc lá người ta tìm thấy một vài ankaloit, mà trong đó chính là nicotin C10H14N2 (2-12%). * N CH3 Nicotin ở trạng thái lỏng t0s: 2470C, d420: 1,0099, n420: 1,5239, hoà tan trong nước, quay cực trái. Nicotin là một ankaloit rất độc, liều lượng nhỏ nicotin kích thích hệ thần kinh trung ương, tăng áp suất máu. Với hàm lượng lớn làm truỵ tim mạch, ngừng hô hấp. c) Các ankaloit chứa vòng 5 cạnh, 6 cạnh có nitơ ngưng tụ: Các ankaloit của nhóm này là dẫn xuất của tropan, là hợp chất vòng có vòng pirolidin và piperidin ngưng tụ, ở dạng ghế và dạng thuyền: 5 NCH3 N CH3 N CH3 Dạng thuyền Dạng ghế Hai dẫn xuất quan trọng của tropan là atropin và cocain. N CH3 H O C CH CH2OH O Atropin (có trong cây Atropa bellodona) Atropin rất độc, kích thích tức thì hệ thống thần kinh. N CH3 COOCH3 O H C O Cocain Cocain C17H21O4N là ankaloit chính trong lá cây coca. Cây coca mọc nhiều ở Nam Mỹ (Peru, Chile, Colombia). Trước đây và hiện nay cocain là chất gây nghiện (thuộc nhóm ma tuý), cấm sử dụng trên toàn thế giới. d) Các ankaloit dẫn xuất của indol: 6 Nhiều ankaloit đơn giản giống triptophan về cấu tạo như gramin và triptamin. CH2N(CH3)2 CH2CH2NH2 N N H H Gramin (có trong đại mạch) triptamin (có trong cây alalia) Dẫn xuất của indol có tên là serotonin đó là 5-hidroxi triptamin, là chất đáng chú ý, có liên quan đến quá trình tư duy. Serotonoin có trong động và thực vật. Serotonin có trong não, nếu nồng độ bình thường bị rối loạn thì con người rơi vào trạng thái thần kinh phân lập. Điều này cho thấy serotonin có chức năng quan trọng trong việc duy trì quá trình hoạt động tư duy. CH2CH2NH2 HO N H Serotonin e) Các ankaloit chứa vòng indol, vòng piridin và vòng imidazol: CH3O N N H CH3 CH3O N N H CH3 Garmin garmalin Đnc: 257-2580C Đnc: 250-2510C Hai ankaloit này có tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương. Lượng lớn garmin được dùng để chữa trị một số bệnh về thần kinh (như bệnh pakinson). Hợp chất quan trọng của nhóm này là reserpin. Reserpin có ứng dụng rộng rãi để trị bệnh huyết áp cao (hypertension), còn dùng để làm thuốc an thần cho những người rối loạn xúc cảm. Tác dụng an thần của reserpin có lẻ là làm giảm hàm lượng serotonin trong não. 7 N CH3O N H H H OCH3 H H CH3OOC OCO H OCH3 H OCH 3 OCH3 Reserpin Đối với ankaloit dẫn xuất của imidazol, trong thiên nhiên người ta tìm được ít ankaloit thuộc loại này, thường chứa trong một số thực vật ở Châu Phi. Ankaloit chính của loại cây trên là policarpin. Nó có tác dụng giảm áp, dùng trong y học để chữa thiên đầu thống và các bệng khác của mắt. Policarpin C11H16O2N2 dễ hoà tan trong nước, Đnc: 340C, quay cực phải. * C2H5 * O C H2 N CH3 N f) Các ankaloit chứa nhân purin: Các ankaloit quan trọng thuộc dẫn xuất purin là cafein và theobromin. Cafein có trong chè và hạt cà phê, còn theobromin có trong hạt cacao. Do có cafein nên các đồ uống như chè, cà phê và nhiều loại giải khát có tác dụng kích thích sinh lí. O H3C O N N O CH3 N H N O CH3 Cafein N N N N CH3 theobromin Ngoài các ankaloit đã trình bày thuộc phân loại trên còn có các hợp chất thiên nhiên thuộc họ pteridin. Axit folic (vitamin B10) là một dẫn xuất pteridin quan trọng có trong thiên nhiên. 8 OH N CH2NHCO HOOC N NHCH2 N N NH2 Axit folic g) Ankaloit dẫn xuất của quinolin: Ankaloit quan trọng thuộc nhóm này là quinin và chinchonin, ngoài ra có một số chất với lượng không lớn (trong rễ cây quinin) là cuprein và hidroquinin. Cấu tạo chính các ankaloit trong vỏ cây quinin (canquina) như sau: CH2 CH=CH2 CH2 CH2 HO CH CH=CH2 CH2 N HO CH N MeO N N Quinin C20H24O2N2 Chinchonin C19H22ON2 CH2 CH=CH2 CH2 HO CH N HO N Cuprein C19H22O2N2 Quinin dạng tinh thể ngậm 3 phân tử nước (dạng khan nóng chảy ở 1770C), có vị đắng. Uống quinin lượng lớn dễ bị ngộ độc. Ứng dụng quan trọng của quinin là sử dụng trong y học làm thuốc chống sốt rét và tác dụng hạ nhiệt độ. Trong y học người ta sử dụng quinin ở dạng muối sunfat axit. Chinchonin có tác dụng như quinin nhưng ở mức độ chống sốt rét kém hơn. 9 h) Các ankaloit dẫn xuất của iso- quinolin: Ankaloit thuộc nhóm này là salsolin có công thức: HO NH CH3O CH3 D-salsolin nóng chảy ở 215-2160C, salsolin làm giảm áp suất máu. Các dẫn xuất phức tạp hơn như papaverin, mophin ... Mophin là loài ma tuý gây nghiện, một chất độc rất mãnh liệt nhưng rất êm dịu, khi đã sử dụng thì rất khó từ bỏ. HO O N H CH3 HO Codein là một ankaloit tổng hợp, được dùng thay thế mophin để chữa trị cho người cai nghiện. CH3O O N H HO CH3 Papaverin C20H21O4N không hoà tan trong nước, Đnc: 1470C. CH3O CH3O N CH2 OCH3 OCH3 10 i) Ankaloit chứa vòng piperidin ngưng tụ: Ankaloit thuộc loại này có hợp chất giả pelterin C9H15ON (còn được gọi tên N-metyl granat), Đnc: 490C, đó là ankaloit có trong rễ cây lựu. N CH3 C O 11 PHẦN 2: BÀI TẬP Bài 1: Atropin là dẫn xuất của tropan có trong cây Atropabelladona, có độc tính cao nhưng vẫn được sử dụng trong y học làm thuốc giảm đau (gây tê cục bộ) và đặc biệt dùng trong khoa mắt làm thuốc giãn đồng tử mắt. Atropin có cấu trúc như sau: N CH3 H O C CH O C6H5 CH2OH a) Hãy ghi dấu (*) vào các nguyên tử cacbon bất đối. b) Khi thuỷ phân atropin trong môi trường axit thu được hai sản phẩm chính là tropin (không có tính quang hoạt) và axit tropic (cũng không có tính quang hoạt nhưng có thể tách thành hai đối quang). Viết phương trình phản ứng và cơ chế. c) Khi oxi hoá tropin bằng K2Cr2O7 trong axit sinh ra lần lượt tripinon và axit tropinic (C8H13O4N). Viết sơ đồ phản ứng dưới dạng công thức cấu tạo. d) Người ta điều chế atropin bằng cách cho tropin tác dụng với axit tropic (xúc tác H2SO4) song hiệu suất thấp. Vì sao? Hãy nêu cách điều chế tốt hơn cũng từ hai chất trên. Gợi ý: a) Atropin: 12 CH3 N * * H O * C CH CH2OH O C6H5 b) CH3 N CH3 N * * H2O/H2SO4 * * H O * C CH O C6H5 H C HOH2C H COOH C6H5 OH CH2OH Tropin Axit tropic Do tính bù trừ nội phân tử nên tropin không có tính quang hoạt, còn do tính bù trừ giữa hai đối quang nên axit tropic cũng không có tính quang hoạt. Cơ chế phản ứng: CH3 N CH3 N * * * H+ * * H O * C CH O C6H5 C H* C CH2OH O C6H5 H2O * H CH2OH O C * CH CH2OH H OH OH C6H5 C H* C CH2OH O C6H5 O HO C HO CH3 N H* C CH2OH + -H C HO C6H5 H* C CH2OH C6H5 13 c) CH3 N * CH3 N Tropinon * * K2Cr2O7/ H+ * CH3 O N H * OH COOH Axit tropinic * COOH d) Phản ứng đạt hiệu suất thấp là do: C6H5 COO CH2 COO H2C * HO C CH CH2OH 2H2O H2SO4 C6H5 O C6H5 HO C CH CH2 H2O O C6H5 Cách điều chế tốt hơn: 14 HO C CH CH2OH CH3COCl HO C CH O C6H5 C CH Cl CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 PCl5 O C6H5 CH3 N Tropin O C6H5 H O C CH O C6H5 CH2OCOCH3 Bài 2: Coniin là một hợp chất độc có trong cây độc cần (hemlock, tên khoa học conium maculatum), chính với chất này người ta đã đầu độc Socrates, một nhà triết học Hy lạp cổ. Coniin là một hợp chất chứa nitơ thuộc họ ankaloit. Hãy tìm cấu trúc hoá học và hoá học lập thể của coniin bằng cách hoàn tất chuỗi phản ứng sau. Đồng thời, viết cấu trúc các chất trung gian A, B, C. Coniin A 1. CH3I (Metyl hoá Hofmann) A (C10H21N) quang hoạt 0 2. Ag2O, H2O, t 1. CH3I (Metyl hoá Hofmann) 1,4 - octadien + 1,5 - octadien 0 2. Ag2O, H2O, t Coniin C6H5CH2COCl 0 NaOH, 0 C B KMnO4 C H2/Pd/C axit (S) - 5 - aminooctanoic Gợi ý: 15 H 1. CH3I (có dư) 2. Ag2O, H2O H CH3CH2CH2 N H N CH3 H3C 1. CH3I 2. Ag2O, H2O H CH3CH2CH2 OH- H CH3CH2CH2 N(CH3)2 t0 H CH3CH2CH2 N(CH3)3 OH- (A) (A) H CH2CH2CH3 H CHCH2CH3 -H + H CHCH2CH3 H CH3CH2CH2 N KMnO4 C6H5CH2COCl NaOH, 0oC H CH3CH2CH2 N Cl H ClHN CH3CH2CH2 COOH H2/Pd/C H2N CH3CH2CH2 H COOH H axit (S) - 5 - aminooctanoic Bài 3: Cho hợp chất thiên nhiên A: H COOCH3 H N CH3 (Cocain) OCOC6H5 Đun nhẹ A với dung dịch Na18OH loãng trong H218O, sau một thời gian thu được sản phẩm cuối cùng là Ekgonin. a) Viết sơ đồ phản ứng. Cho biết công thức cấu trúc của Ekgonin. b) Người ta có thể điều chế A từ hợp chất sau: 16 H COOH N CH3 O Hãy thiết lập sơ đồ phản ứng. Gợi ý: a) H H COOCH3 H N CH3 18 + 2H OH 18 CO OH H Na18OH N CH3 OH OCOC6H5 18 + C6H5CO OH + CH3OH H COOCH3 b) H COOH N CH3 O H CH3Cl -HCl N CH3 COOCH3 O H2, Ni N CH3 OH C6H5COCl H COOCH3 H N CH3 OCOC6H5 Bài 4: a) Xác định cấu trúc của các chất A đến E trong dãy chuyển hoá tổng hợp nicotin (C10H14N2) như sau: 17 SOCl2 3-Py-COOH A (C2H5O(CH2)3)CuLi B NH3, H2/Pd C HBr D E CH3I/ bazơ G b) Có thể tìm thấy nicotin tự nhiên trong nicotin tổng hợp? Gợi ý: a) COOH COCl SOCl2 N CO(CH2)3OC2H5 (C2 H5O(CH2)3)CuLi N N (A) (B) CH(NH2)(CH2)3OC2H5 CH(NH2)(CH2)3OC2H5 CH3 I HBr N N (C) (D) NH3, H2/Pd N N (E) bazơ H N N CH3 b) Nicotin tổng hợp là raxemat mà có thể tách ra để có nicotin tự nhiên quang hoạt. Bài 5: a. Hãy đề nghị CT cấu trúc của các chất từ A đến G trong dãy tổng hợp papaverin (G: C20H21O4N)  HO PCl H / Ni KCN  B   D  A   C  3,4-(CH3O)2C6H3CH2Cl  t 2 3 0 5  E D + B  PO Pd , t  F  G E  0 2 5 b. Trong papaverin có dị vòng nào ? Gợi ý: CH2CN CH2Cl CH2CH2NH 2 KCN H2/Ni 2 mol OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 (A) OCH 3 OCH 3 (B) 18 CH2COOH CH2COCl OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 (D) (C) NH (D) + (B) OCH 3 O CH3 O OCH 3 (E) OCH3 OCH 3 OCH 3 N OCH 3 CH3 O N CH3 O OCH 3 OCH 3 OCH 3 (G) (F) b. Chứa dị vòng isoquinolin Bài 6: Hoàn thành dãy chuyển hóa tổng hợp Aristolactame O CH3 O N CH3 Br 2/AlCl 3 CH3 O (A) Diisopropylamid Li (B) (C) OCH 3 19 O O CH3 O O N CH3 CH3 O N Br CH3 O CH3 CH3 O N CH3 O CH3 O (B) (A) CH3 (C) CH3 O OCH 3 OCH 3 Bài 7: Hoàn thành dãy chuyển hóa tổng hợp Papaverine Gợi ý: 20