Tài liệu Bào chế hệ phan tán rắn Meloxicam

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. DS. Lê Xuân Kỳ 2. ThS. Lê Thị Thu Trang Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Vật lý - Hóa lý 2. Phòng phân tích, kiểm nghiệm và tương đương sinh học HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: DS. Lê Xuân Kỳ ThS. Lê Thị Thu Trang Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Vật lý- hóa lý, đặc biệt là DS. Đào Văn Nam và Phòng phân tích, kiểm nghiệm và tương đương sinh học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Vũ Thị Thu Hòa MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN.......................................................................... 2 1.1. Tổng quan về meloxicam............................................................................... 2 1.1.1. ........................................................................................................Cô ng thức hóa học ......................................................................................... 2 1.1.2. ........................................................................................................Tí nh chất lý hóa ............................................................................................ 2 1.1.2.1.Tính chất vật lý ............................................................................... 2 1.1.2.2.Tính chất hóa học ............................................................................. 2 1.1.3. ........................................................................................................D ược lý học..................................................................................................3 1.1.3.1. Dược động học ................................................................................. 3 1.1.3.2. Dược lực học .................................................................................... 3 1.1.4. ........................................................................................................M ột số phương pháp định lượng meloxicam ............................................... 3 1.2................................................................................................................. Tổng quan về hệ phân tán rắn ....................................................................... 4 1.2.1. ........................................................................................................Kh ái niệm .....................................................................................................5 1.2.2. Đặc điểm của hệ phân tán rắn.................................................................. 5 1.2.2.1. Thành phần, cấu trúc ........................................................................ 5 1.2.2.2. Phân loại ........................................................................................... 5 1.2.2.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................ 6 1.2.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất ....................... 7 1.2.3. ........................................................................................................M ột số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ............................................ 9 1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi ...................................................... 9 1.2.3.2. Phương pháp đun chảy .................................................................... 10 1.2.3.3. Một số phương pháp khác ............................................................... 10 1.2.4. Một số chất mang thường sử dụng trong hệ phân tán rắn ....................... 11 1.2.5........................................................................................................M ột số phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn ....................... 12 1.3.................................................................................................................M ột số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam ................................. 13 CHƯƠNG II. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................................................16 2.1.................................................................................................................Ng uyên liệu ...........................................................................................................16 2.2.................................................................................................................Th iết bị ..................................................................................................................16 2.3.................................................................................................................Nộ i dung nghiên cứu ............................................................................................ 17 2.4.................................................................................................................Ph ương pháp nghiên cứu .................................................................................... 17 2.4.1........................................................................................................Ph ương pháp định lượng meloxicam ......................................................... 17 2.4.2........................................................................................................Ph ương pháp tạo hỗn hợp vật lý................................................................. 18 2.4.3........................................................................................................Ph ương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam ............................ 18 2.4.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi ...................................................... 18 2.4.3.2. Phương pháp đun chảy ................................................................... 20 2.4.4. Phương pháp đánh giá độ tan của meloxicam ................................ 21 2.4.5. Phương pháp đánh giá độ hòa tan của meloxicam trong hệ phân tán rắn,hỗn hợp vật lý và meloxicam nguyên liệu ....................................... 21 2.4.6. Phương pháp xác định hiệu suất bào chế ................................................ 23 2.4.7. Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét DSC ......................................... 23 2.4.8. Phương pháp xử lý số liệu ....................................................................... 23 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ..................... 25 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ meloxicam và diện tích pic sắc ký.. .................................................................................. 25 3.2. Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam.............................................................. 26 3.3. Kết quả khảo sát độ tan của meloxicam ....................................................... 28 3.4. Kết quả thử độ hòa tan ................................................................................... 30 3.4.1. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn dùng PVP K30 .........................................................................................................30 3.4.2. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi dùng PEG 6000 .......................... 32 3.4.3. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp đun chảy dùng PEG 6000 ........................................ 34 3.5. Kết quả phân tích DSC ................................................................................... 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT........................................................................... 41 Tài liệu tham khảo DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BSC Hệ thống phân loại sinh dược học. DCM Dicloromethan DMF Dimethylformamid DSC Đo nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn Kl/kl Khối lượng/ khối lượng MeOH Methanol MX Meloxicam NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drug). PEG Polyethylen Glycol PVP Polyvinylpyrrolidon SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) XRD Nhiễu xạ tia X (X-ray Diffraction) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Sự tương quan giữa diện tích pic sắc ký và nồng độ dung dịch meloxicam 24 Bảng 3.2 Kết quả bào chế HPTR meloxicam với PVP K30 và PEG 6000 bằng phương pháp bay hơi dung môi và đun chảy 27 Bảng 3.3 Độ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL và HPTR 28 Bảng 3.4 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với 30 chất mang PVP K30 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR bào chế theo phương pháp bay hơi dung môi với chất mang PEG 6000. Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với chất mang PEG bằng phương pháp đun chảy. 33 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Công thức hóa học của meloxicam 2 Hình 2.1 Sơ đồ bào chế HPTR bằng phương pháp bay hơi dung môi 19 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế HPTR bằng phương pháp đun chảy 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ dung dịch 25 meloxicam và diện tích pic sắc ký. Hình 3.2 Độ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL và HPTR 29 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX 31 trong HHVL, HPTR ở tỷ lệ MX: PVP K30 tỉ lệ 1:1; 1:3 và 1:5. Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX 31 trong HHVL, HPTR ở tỷ lệ MX:PVP K30 1:7 và 1:9. Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5. 33 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX NL và MX trong 34 HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:7 và 1:9. Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX 36 trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun chảy ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5. Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX 36 trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun chảy ở các tỷ lệ 1:7, 1:9. Hình 3.9 Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PVP K30, HHVL 39 và HPTR với PVP K30 tỉ lệ 1:5. Hình 3.10 Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PEG 6000, HHVL và HPTR với PEG 6000 tỉ lệ 1:5. 39 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo quan điểm sinh dược học bào chế, độ hòa tan của dược chất có ảnh hưởng quyết định tới mức độ và tốc độ hấp thu của dược chất. Các dược chất thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại của sinh dược học bào chế (BSC), tức là các dược chất tan kém thấm tốt, thường có sinh khả dụng thấp do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ hòa tan của chúng. Để nâng cao sinh khả dụng của các dược chất này trong dạng thuốc rắn cần có các biện pháp để cải thiện độ hòa tan của chúng. Tạo hệ phân tán rắn là một trong các phương pháp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất ít tan. Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn gốc từ acid enolic, có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX), đây là các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H2 -bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây viêm). Các dạng bào chế thường dùng của meloxicam là dạng rắn dùng theo đường uống. Tuy nhiên độ tan của meloxicam trong nước và trong các dung môi phân cực nói chung lại rất thấp (độ tan trong nước ở 25oC là 0,012 mg/ml). Vì vậy nếu cải thiện được độ tan của meloxicam có thể sẽ nâng cao được sinh khả dụng của dược chất này. Để góp phần vào hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng của meloxicam, chúng tôi thực hiện đề tài “Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam” với hai mục tiêu: 1. Chế tạo hệ phân tán rắn chứa meloxicam với hai chất mang PVP K30 và PEG 6000 bằng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và đun chảy. 2. Đánh giá mức độ cải thiện độ tan và độ hòa tan của meloxicam trong hệ phân tán rắn bào chế được. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về meloxicam 1.1.1. Công thức hóa học Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam Tên khoa học: 4-hydroxyl-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-1,2benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid [1]. Khối lượng phân tử: 351,4 [27]. Công thức phân tử: C14H13N3O4S2[27]. 1.1.2. Tính chất lý hóa 1.1.2.1. Tính chất vật lý − Bột màu vàng nhạt [12]. − Độ tan: Meloxicam thực tế không tan trong nước (độ tan trong nước ở 25oC là 0,012 mg/ml), hơi tan trong aceton, tan trong dimethyl formamid, rất ít tan trong ethanol (96%) và methanol [12], [27]. − Trong hệ thống phân loại BSC, meloxicam được xếp vào nhóm II (tan kém, thấm tốt) [29]. − Nhiệt độ nóng chảy: 254oC [27]. 1.1.2.2. Tính chất hóa học 3 − Meloxicam có tính acid yếu, trong môi trường nước meloxicam có pKa =4,08 [27]. − Độ ổn định: Meloxicam không bền dưới tác dụng của nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Trong dung dịch, độ bền của meloxicam phụ thuộc vào pH của môi trường [12]. 1.1.3. Dược lý học 1.1.2.1. Dược động học Meloxicam có sinh khả dụng theo đường uống đạt 89% so với đường tiêm tĩnh mạch. Thuốc hấp thu kéo dài, nồng độ đỉnh Cmax đạt 4-5 giờ sau khi uống thuốc, duy trì nồng độ ổn định trong vòng 5 ngày. Nồng độ trong dịch khớp sau khi uống một liều duy nhất bằng 40%-50% so với nồng độ trong huyết tương. Meloxicam có thể tích phân bốVd = 10 lít, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 99,4% (chủ yếu liên kết với albumin huyết tương), qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Meloxicam chuyển hóa gần như hoàn toàn tạo bốn chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Thuốc bài tiết qua phân và nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa, bài tiết không đáng kể qua mật. Độ thanh thải huyết tương 7-9 ml/phút. Thời gian bán thải của meloxicam khoảng 20 giờ [12], [37]. 1.1.2.2. Dược lực học a. Tác dụng dược lý và cơ chế Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn gốc từ acid enolic,có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX), đây là các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H2 -bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây viêm) [40], [41], [42]. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng meloxicam có hoạt tính kháng viêm mạnh, ít độc tính với thận và đường tiêu hóa [7]. Trên in vivo, meloxicam có tác dụng chọn lọc trên COX II gấp 10 lần so với trên COX I, như vậy sự giảm tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa của meloxicam là không đáng kể, 4 meloxicam không được xếp vào nhóm NSAID ức chế chọn lọc trên COX II [30], [12]. b. Chỉ định và liều dùng − Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp: + Người lớn: 15 mg mỗi ngày một lần duy nhất. Những bệnh nhân có nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ: ban đầu 7,5 mg. + Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày, điều trị lâu dài. − Đợt cấp tính của viêm xương khớp: + Người lớn: 7,5 mg hàng ngày tối đa lên tới 15 mg một lần duy nhất. + Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày. − Viêm khớp dạng thấp vị thành niên: + Trẻ em: ≥ 2 năm: 125 µg/ kg, dùng 1 lần, hàng ngày. Liều tối đa 7,5 mg mỗi ngày [41], [9], [28]. c. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định − Tác dụng không mong muốn: Khó tiêu, buồn nôn, nôn, táo bón, đầy hơi; rối loạn công thức máu; ngứa, ban da; khởi phát cơn hen; choáng váng, nhức đầu; phù, tăng huyết áp [39]. − Chống chỉ định: Các trường hợp dị ứng với meloxicam, acid acetylsalicylic, NSAID, loét dạ dày tá tràng tiến triển, suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai, người đang cho con bú [40]. 1.1.4. Một số phương pháp định lượng meloxicam − Chuẩn độ đo acid trong môi trường khan: dùng chất chuẩn độ là acid percloric 1 N, chuẩn độ trong môi trường anhydrid acetic và anhydrid formic, phát hiện điểm tương đương bằng đo thế (theo Dược điển Việt Nam IV). − Sắc ký lỏng hiệu năng cao: pha động là hỗn hợp đệm amoni pH 9,1- MeOH, pha tĩnh cột Inertsil ODS-3 (4,6 x 250 mm; 5µm), tốc độ dòng 1 ml/phút ( theo dược điển Mỹ USP 32). 5 1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn Có khoảng hơn 40% các dược chất được sử dụng phổ biến hiện nay trong công nghiệp dược phẩm là các hợp chất ít tan trong nước hoặc thân dầu [14]. Theo nghiên cứu, các dược chất có độ tan dưới 1mg /ml và tốc độ hòa tan dưới 0,1mg cm2 phút -1trong môi trường pH từ 1-8, ở nhiệt độ 370C thường có vấn đề về sinh khả dụng do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [5]. Do đó nhiều phương pháp để tăng sinh khả dụng của các dược chất ít tan trong nước đã và đang được nghiên cứu, trong đó, tạo hệ phân tắn rắn là một trong các phương pháp được sử dụng nhiều. 1.2.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một hay nhiều chất mang (carries) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [5], [15]. 1.2.2. Đặc điểm của hệ phân tán rắn 1.2.2.1. Thành phần, cấu trúc Thành phần cơ bản của hệ phân tán rắn gồm chất mang (carries) hoặc cốt (matrix) và dược chất. − Chất mang (carries) là các polyme tan trong nước hoặc có thể trộn lẫn với nước như polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrrolidon (PVP)…, các chất có trọng lượng phân tử thấp như ure, acid citric, mannitol…. Một số chất cốt nền không tan trong nước cũng được sử dụng như Gelucires,… . − Dược chất được đưa vào hệ phân tán rắn thường gặp là các chất ít tan trong nước [5], [15], [34]. Về mặt cấu trúc hóa lý, hệ phân tán rắn có thể là: Hỗn hợp eutecti đơn giản, dung dịch rắn trong đó dược chất phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang (thường gặp ở các hệ phân tán rắn mà lượng dược chất chiếm tỉ lệ nhỏ trong thành 6 phần của hệ), cấu trúc kép của cả hỗn dịch và dung dịch, hoặc phức hợp giữa dược chất và chất mang [5]. 1.2.2.2. Phân loại Theo đặc điểm chất mang sử dụng, hệ phân tán rắn được chia thành 3 thế hệ. − Thế hệ 1: Các hệ phân tán rắn có chất mang ở dạng tinh thể. − Thế hệ 2: Các hệ phân tán rắn có chất mang là polyme. − Thế hệ 3: Các hệ phân tán rắn có chất mang là chất diện hoạt, hỗn hợp polyme hoặc hỗn hợp chất diện hoạt và polyme [7]. 1.2.2.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn a. Ưu điểm của hệ phân tắn rắn − Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của các dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của các dược chất này. − Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất ở dạng lỏng vào dạng bào chế rắn. − Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể. − Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất. − Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng các chất mang khác nhau [5], [15], [34]. b. Nhược điểm của hệ phân tán rắn − Không ổn định về mặt lý hóa: Trong quá trình bảo quản hệ phân tán có thể xảy ra hiện tượng tách pha, hoặc dưới tác dụng của độ ẩm và nhiệt độ, dược chất từ dạng vô định hình có thể bị kết tinh tạo lại dạng tinh thể ban đầu bền hơn nhưng ít tan hơn [5]. Nghiên cứu của Ford & Rubinstein (1981) cho thấy có sự giảm tốc độ hòa tan của dược chất trong các hệ phân tán clorpropamide-urea trong quá trình bảo quản [33]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ ổn định của hệ phân tán rắn phụ thuộc vào chất mang, tỉ lệ dược chất và chất mang có trong hệ và điều kiện bảo quản [5], [8]. Bên cạnh đó, độ ẩm và nhiệt độ có tác động xấu trên phân tán rắn nhiều hơn trên hỗn hợp vật lý [8]. Do đó khi đưa dược chất vào hệ phân tán rắn cần nghiên cứu độ ổn định của hệ theo thời gian và điều kiện bảo quản để chọn các hệ 7 phân tán rắn vừa có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất đồng thời có độ ổn định cao. − Khó lựa chọn phương pháp bào chế và điều kiện sản xuất: Khi sử dụng phương pháp đun chảy việc sử dụng nhiệt độ cao có thể làm phân hủy dược chất và/hoặc chất mang. Trong phương pháp dung môi, việc sử dụng các dung môi hữu cơ gây ra nhiều vấn đề đáng lưu ý đối với môi trường và sức khỏe con người [33]. Điều kiện sản xuất cũng ảnh hưởng tới các thông số lý hóa của hệ phân tán rắn. Nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ gia nhiệt, nhiệt độ lớn nhất sử dụng, thời gian duy trì nhiệt độ cao, phương pháp làm lạnh và tốc độ và phương pháp nghiền bột ảnh hưởng tới các đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp nấu chảy. Bản chất của dung môi sử dụng, tỉ lệ dung môi/dược chất hoặc chất mang/dung môi cũng như tốc độ và phương pháp sử dụng để làm bay hơi dung môi cũng gây những ảnh hưởng đáng kể tới các đặc tính lý hóa của hệ [33], [34], [24], [21]. − Khó phát triển các dạng bào chế và mở rộng quy mô sản xuất: trở ngại lớn trong việc phát triển các dạng bào chế rắn sử dụng các dược chất được phân tán trong hệ phân tán rắn là việc nghiền, rây, trộn và nén khá phức tạp do hệ phân tán rắn thường mịn và dính [33], [24], [21]. Bên cạnh đó, tốc độ gia nhiệt và làm lạnh hệ phân tán rắn ở qui mô lớn rất khác so với ở qui mô nhỏ. Đồng thời khi qui mô sản xuất tăng lên, chi phí sản xuất tăng lên rất nhiều,cùng với đó là những yêu cầu về xử lý dung môi, hóa chất với số lượng lớn cũng là thách thức đối với nhà sản xuất [33]. 1.2.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất Hệ phân tán rắn làm tăng cả độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, mức độ tăng thay đổi theo từng hệ, phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, tỉ lệ giữa dược chất và chất mang, phương pháp bào chế hệ phân tán rắn. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn là: a. Làm giảm kích thước hạt. 8 Theo công thức Noyes-Whitney, tốc độ hòa tan và diện tích bề mặt hòa tan có mối quan hệ tỷ lệ thuận: Trong đó: dC/dT là tốc độ hòa tan, A là diện tích bề mặt hòa tan, D là hệ số khuếch tán của dược chất, Cs là độ tan của dược chất trong môi trường hòa tan, C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan tại thời điểm t, h là chiều dày lớp khuếch tán. Hệ phân tán rắn làm giảm kích thước tiểu phân do đó làm tăng diện tích bề mặt hòa tan và làm tăng tốc độ hòa tan [24]. b. Cải thiện tính sơ nước của dược chất Nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn có đặc tính thấm ướt như PVP, PEG… có tác dụng làm giảm tính sơ nước của dược chất, giảm hiện tượng kết tụ [34]. c. Tạo ra các hạt với trạng thái xốp hơn Các phân tử dược chất trong hệ phân tán rắn có độ xốp cao hơn, phụ thuộc đặc tính chất mang [34]. Với các dược chất ít tan trong nước, nếu kích thước tiểu phân quá mịn có thể gây kết tụ và làm khối bột khó thấm ướt. Kỹ thuật bào chế hệ phân tán rắn được sử dụng để giảm kích thước tiểu phân và giảm sự kết tụ [24]. d. Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất Dược chất ít tan ở trạng thái vô định hình có tốc độ hòa tan cao hơn dạng kết tinh do không tốn năng lượng để bẻ gẫy các liên kết trong mạng lưới tinh thể [24], [25], [4], [6]. Hệ phân tán rắn làm tăng tỷ lệ dược chất ở trạng thái vô định hình do đó làm tăng tốc độ hòa tan [24], [34]. e. Tạo phức dễ tan 9 Ví dụ: Tạo phức với cyclodextrin [5], [17]. Phân tử cyclodextrin có cấu tạo gồm phần thân nước quay ra phía ngoài và các đầu kỵ nước quay vào phía trong. Do đó phân tử cyclodextrin có thể tương tác với các phân tử của các chất ít tan có kích thước thích hợp để tạo thành các phức lồng, giảm sự sơ nước của các phân tử dược chất ít tan[25]. Một số loại cyclodextrin còn có khả năng làm thay đổi trạng thái quá bão hòa của dung dịch dược chất và làm thay đổi lớp hấp thụ ở bề mặt tinh thể, ngăn cản quá trình tạo dạng kết tinh của dược chất ít tan (là dạng có độ tan kém hơn dạng vô định hình) [26]. 1.2.3. Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi − Nguyên tắc: Tạo một dung dịch chứa đồng thời cả dược chất và chất mang. Trường hợp dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có thể dung 2 dung môi khác nhau để hòa tan dược chất và chất mang rồi phối hợp, khuấy trộn. Loại dung môi để thu được hỗn hợp rắn [5], [15], [34], [14], [39]. − Các cách để loại dung môi: + Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí để dung môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi bằng cách đun cách thủy. + Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 500C. + Phun sấy ở nhiệt độ thích hợp. + Loại dung môi bằng phương pháp đông khô bằng các máy đông khô thích hợp [5]. Bản chất dung môi, tốc độ và nhiệt độ bay hơi dung môi là các yếu tố ảnh hưởng tới sự tạo thành sản phẩm [34], [14]. − Ưu điểm: Hạn chế được sự phân hủy dược chất, chất mang do quá trình bay hơi dung môi tiến hành ở nhiệt độ thấp. Một số polyme có nhiệt độ nóng chảy cao