Tài liệu Bài giảng dược lý đại cương an thần gây ngủ

TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ THANH HÓA BỘ MÔN DƯỢC - YHCT Bài giảng: Dược lý đại cương THUỐC AN THẦN – GÂY NGỦ (thời lượng: 4 tiết) Giảng viên: Cao Thùy Hân MỤC TIÊU • Trình bày khái niệm, cơ chế tác dụng chung và cách phân loại thuốc an thần – gây ngủ. • Trình bày được dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của dẫn xuất barbiturat. • Trình bày được dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của dẫn xuất benzodiazepin. Khái niệm Thuốc an thần – gây ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương. • Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng, bồn chồn. • Thuốc gây ngủ tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý. • Ở liều thấp, thuốc có tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc sẽ gây hôn mê và chết. CƠ CHẾ TÁC DỤNG Thuốc an thần – gây ngủ làm tăng hoạt tính của GABA và glycin – là các chất dẫn truyền loại ức chế, làm thuận lợi cho mở kênh Cl¯. Phân loại Dựa vào cấu trúc hóa học • Dẫn xuất của acid barbituric: phenobarbital, hexobarbital… • Dẫn xuất benzodiazepin: diazepam, nitrazepam… • Các dẫn xuất khác: buspiron, zolpidem, glutethimid… DẪN XUẤT CỦA ACID BARBITURIC Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng • Acid barbituric là acid mạnh, dễ phân ly, khó khuếch tán qua màng sinh học nên không có tác dụng. • Thay hydro ở C5 bằng các gốc R1 và R2, ta được dẫn chất của acid barbituric (barbiturat). • Barbiturat có tính acid yếu, ít phân ly, tan trong lipid và thấm qua màng sinh học, vào thần kinh trung ương, vì vậy có tác dụng an thần – gây ngủ. Dẫn chất acid barbituric - Acid Barbituric không có tác dụng gây ngủ - Thay thế 2 nguyên tử - H ở vị trí C5 bằng các gốc khác nhau R1, R2 sẽ được các - dẫn chất có tác dụng AT – GN khác nhau. - Các nguyên tử H ở vị trí 1 & 3: thay thế bằng Na, K  muối tan trong nước • Nếu chỉ thay 1 H ở C5 bằng gốc R thì có tác dụng gây ngủ yếu. • Nếu thay 2 H ở C5 bằng R1 và R2 thì tác dụng gây ngủ tăng. Tác dụng gây ngủ giảm khi mạch C trong gốc R dài hơn 5 C. • Nếu gốc R1, R2 mạch thẳng thì tác dụng bền hơn mạch nhánh, mạch vòng. • Nếu R1 và R2 là các gốc no thì tác dụng yếu hơn gốc chưa no. • Nếu 1 trong 2 gốc R1 hoặc R2 là gốc phenyl thì thuốc có thêm tác dụng chống co giật (phenobarbital) nhưng nếu cả R1, R2 đều là gốc phenyl thì tác dụng gây ngủ bị mất. • Thay O ở C2 bằng S, hoặc H ở N1 và N3 bằng CH3 sẽ tạo ra dẫn xuất có tác dụng gây mê nhanh, mạnh, ngắn (thiopental). Nhóm thuốc TG tác dụng Thuốc điển hình Tác dụng dài 8 – 12 giờ Phenobarbital, barbital… Tác dụng trung bình 4 – 8 giờ Amobarbital, pentobarbital… Tác dụng ngắn 1 - 3 giờ Hexobarbital, secobarbital… Tác dụng rất ngắn 30 – 60 phút Thiopental, thiobarbital… PHENOBARBITAL  Dược động học • Hấp thu: tốt qua đường tiêu hóa, có thể tiêm tĩnh mạch (khi thực sự cần thiết). Không tiêm dưới da, tiêm bắp: vì gây đau và dễ hoại tử nơi tiêm. • Phân bố: liên kết với protein huyết tương khoảng 50%. Phân bố rộng: não. Qua được nhau thai, sữa mẹ. • Chuyển hóa: qua gan, sản phẩm chuyển hóa không còn hoạt tính. • Thải trừ: chủ yếu qua thận. pH nước tiểu giảm làm chậm thải trừ tác dụng thuốc, kéo dài tác dụng.  Tác dụng và cơ chế • Trên TKTW: ức chế. Tùy liều lượng, thuốc an thần, gây ngủ, chống động kinh, chống co giật. + An thần: liều thấp. Giảm lo lắng, bồn chồn, tạo cảm giác thoải mái, dễ chịu, dễ dàng đi vào giấc ngủ. + Gây ngủ: liều trung bình. Tạo giấc ngủ như giấc ngủ sinh lý, mơ nhiều. + Chống động kinh: liều trung bình hoặc cao. Chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ.  Cơ chế • Tạo thuận lợi cho GABA gắn vào R của GABA. • Tăng cường chất dẫn truyền loại ức chế: glycin. • Ức chế chất dẫn truyền loại kích thích: acid glutamic. • Nồng độ cao: ức chế cả kênh Na+  Tác dụng trên các cơ quan • Liều điều trị: giảm nhẹ hoạt động các cơ quan. • Liều cao: gây ức chế hoạt động của tim, hạ huyết áp, ức chế hô hấp, dễ gây rối loạn hô hấp. Giảm hoạt động cơ trơn, giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm bài niệu, nặng gây vô niệu. • Tăng cường tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác: clopromazin, thuốc gây mê, rượu. • Đối kháng tác dụng với thuốc kích thích thần kinh trung ương: strychnin, nikethamid, pentetrazol…  Chỉ định • Co giật, động kinh cơn lớn, phòng co giật sốt cao ở trẻ nhỏ. • Các trạng thái thần kinh bị kích thích, lo âu, căng thẳng. • Các trạng thái mất ngủ nặng (ít dùng). • Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh. • Phối hợp với các thuốc khác để điều trị cơn đau thắt ngực, đau nửa đầu, nhồi máu não và một số rối loạn ở TKTW. Tác dụng không mong muốn và độc tính  Tác dụng không mong muốn • Ức chế thần kinh trung ương: buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất điều hòa động tác, rung giật nhãn cầu. • Tác dụng nghịch: mất ngủ, kích thích, có cơn ác mộng, sợ hãi. • Ngoài ra: rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng (mẩn ngứa, viêm da, viêm miệng, …) giảm hồng cầu, thiếu máu do thiếu acid folic.  Độc tính cấp • Thường gặp với liều cao gấp 5 – 10 lần bình thường. • Biểu hiện: hôn mê, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy mạch, trụy hô hấp, hôn mê có thể tử vong. • Xử trí: tăng thải thuốc bằng cách truyền NaHCO3 1,4%, thuốc lợi niệu, gây nôn, than hoạt, … kết hợp trợ hô hấp, tuần hoàn.  Độc tính mạn • Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài. • Hiện tượng: quen thuốc. Ngừng đột ngột sẽ gặp hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, mất ngủ, đau cơ khớp… • Xử trí: giảm liều từ từ trước khi dừng hẳn  Chống chỉ định • Suy hô hấp. • Suy gan nặng. • Rối loạn chuyển hóa porphyrin.  Tương tác thuốc • Phenobarbital là chất gây cảm ứng enzym gan mạnh (CYP450). Làm giảm hoặc mất tác dụng của một số thuốc. • Bản thân phenobarbital cũng tự gây cảm ứng nên dùng lâu dài tác dụng của chính nó cũng giảm. • Các thuốc làm tăng tác dụng của phenobarbital: thuốc an thần kinh, phenylbutazol, thuốc ức chế thần kinh khác.  Chế phẩm: Gardenal. Viên nén: 15, 50 & 100mg. Dạng tiêm, ống 1mL chứa 200mg.  Liều dùng: • An thần: 30 – 120 mg/24h. • Gây ngủ: 100 – 320 mg trước khi ngủ. • Chống co giật: 100 – 300 mg/24h. chia 2 – 3 lần. DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN • Các thuốc trong nhóm này đều có tác dụng an thần, gây ngủ tuy nhiên cường độ tác dụng của chúng khác nhau. • Các thuốc chủ yếu an thần: diazepam, lorazepam, clonazepam, oxazepam… • Các thuốc chủ yếu gây ngủ: flunazepam, triazolam, sutrazepam…  Dược động học • Hấp thu: đường tiêm và uống. • Phân bố: liên kết với protein huyết tương từ 70 – 99%. Thuốc phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, xâm nhập nhanh vào não, qua được nhau thai và sữa mẹ. • Chuyển hóa: gan, chất chuyển hóa còn hoạt tính và kéo dài tác dụng hơn chất mẹ. • Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu. • Tác dụng thuốc kéo dài trên bệnh nhân: suy gan, suy thận, trẻ sơ sinh.